Myelodysplastische Syndrome

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind hämatopoetische Stammzellerkrankungen. Der Name leitet sich aus dem griechischen myelos (= Mark) und dysplasia (= Missbildung) ab. Zugrunde liegt ein pathologischer Klon, der gegenüber der normalen Hämatopoese einen Wachstumsvorteil aufweist. Somit wird die normale Hämatopoese im Extremfall vollständig verdrängt. Die klonale Hämatopoese proliferiert zwar reichlich im Knochenmark, unterliegt aber einer Ausreifungsstörung, die typischerweise zu defekten Blutzellen und zu den klinischen Zeichen Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie führt.

Die genaue Ursache der Bildung abnormer Stammzellen ist nicht im Einzelnen geklärt. Unstrittig ist, dass die maligne Hämatopoese einen Wachstumsvorteil erlangt, der zum dysplastischen Knochenmarkbild führt. Dabei stehen zwei unterschiedliche Faktoren im Vordergrund. Die maligne Stammzelle proliferiert einerseits stärker als das physiologische Knochenmark. Diese proliferative Komponente einer Stammzelle alleine führt jedoch nicht zum myelodysplastischen Syndrom. Wenn Proliferation nämlich isoliert auftritt, ergibt sich das Krankheitsbild eines myeloproliferativen Syndroms (Kap. Myeloproliferative Neoplasien). Es kommt zu Leukozytose, Thrombozytose oder Polyglobulie. Bei MDS kommt dagegen ein weiterer Faktor hinzu: Die Stammzellen weisen einen Ausreifungsdefekt auf. Dadurch kommt es zwar grundsätzlich zu einer Übervölkerung des Knochenmarks mit dysplastischen Zellen, diese reifen jedoch nicht bis zur wirksamen Effektorzelle (Erythrozyt, Thrombozyt, Granulozyt) aus, sondern erliegen dem intramedullären Zelltod, ausgelöst durch den jeder Zelle eigenen Apoptosemechanismus (kontrollierter Zelltod). Frühformen der MDS können im Verlauf zusätzliche genetische Veränderungen auf Stammzellebene akkumulieren. Dadurch nimmt der proliferative Anteil bei bestehender Ausreifungsstörung zu. Es entwickeln sich vermehrt undifferenzierte Blasten. Ab einem Prozentsatz von 20 % Blasten im Knochenmark spricht man von akuten Leukämien. 30–40 % der MDS gehen im Verlauf der Erkrankung in akute Leukämien über. MDS sind also pathophysiologisch dynamische Erkrankungen, bei denen die Akkumulation genetischer, epigenetischer und immunologischer Störungen auf Stammzellenebene über die Krankheitsentwicklung entscheidet.

Unsicherheit besteht über die Bedeutung der einzelnen Faktoren, die zur Stammzellenanomalie führen. Gesichert ist, dass genetische Schäden der DNA einen entscheidenden Einfluss haben, ob hämatopoetische Progenitoren mit MDS-Folge auftreten. 50 % der Patienten mit MDS weisen klonale zytogenetische Aberrationen in der Hämatopoese auf (z. B. Deletionen an Chromosomen oder Verlust ganzer Chromosomen). Mit sensitiveren Techniken wie den plattformbasierten Untersuchungen auf „single nucleotide polymorphisms“ (SNP) oder komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) können Anomalien bei bis zu 80 % der Patienten nachgewiesen werden, auch bei Patienten mit normalem Karyotyp. Wiederkehrende Mutationen in zellulären Basisprozessen wie dem RNA-Splicing (bei 45–85 % aller MDS!), den DNA-Reparaturvorgängen und der Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen sind entdeckt worden und werden unten kurz beschrieben. Es ist jedoch bekannt, dass auch das Knochenmark-Microenvironment, in dem sich Stammzellen zur Proliferation einnisten, genetische Veränderungen aufweisen kann. Dies stützt die Hypothese, dass die MDS-Stammzelle evtl. auch durch Umgebungsfaktoren verändert wird. Weiter ist bekannt, dass in MDS-Stammzellen häufig zwar grundsätzlich eine intakte DNA vorliegen kann. Epigenetische Veränderungen, also DNA-regulierende Prozesse wie das An- und Abschalten gewisser Gene, können jedoch ebenfalls pathologisch verändert sein. Dadurch sind insbesondere Gene, die zellzyklusregulierend sind, fehlgesteuert und treiben den pathophysiologischen Prozess in nicht unerheblichem Maße an. Schließlich sind Immunanomalien bekannt, bei denen regulierende T-Zellen eine Autoimmunantwort auf normale hämatopoetische Stammzellen auslösen können, die zur Schwächung der physiologischen Hämatopoese führt. Die Summe dieser Störungen führt somit in Frühstadien der MDS zu einer klonalen Hämatopoese mit dem Leitbild eines zellreichen Knochenmarks bei peripherem Blutzellmangel. Im Verlauf kommt es dann zu einer proliferativen, ausreifungsgestörten Dominanz der abnormen Hämatopoese mit Blastenakkumulation und Übergang in eine akute Leukämie.

Myelodysplastische Syndrome sind seltene Erkrankungen, die einen Inzidenzgipfel um das 70. Lebensjahr aufweisen (Abb. 1). Über alle Altersklassen gerechnet beträgt die Inzidenz zwar nur etwa 4 auf 100.000 Fälle (etwa 4000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland), allerdings steigt die Erkrankungshäufigkeit in höherem Alter sprunghaft an: Unter 40 Jahren sind MDS eine ausgesprochene Rarität. Im Alter über 80 Jahren beträgt die Inzidenz dagegen bis zu 40/100.000 Personen dieses Alters. Bei steigender Lebenserwartung werden MDS in Zukunft somit auch häufiger eine Herausforderung im hausärztlichen Bereich darstellen. MDS kommen bei beiden Geschlechtern vor: Männer sind grundsätzlich etwa häufiger betroffen als Frauen, was auf eine höhere berufliche Noxenexposition zurückgeführt wird. Der spezielle MDS-Subtyp del(5q) (sprich: Deletion 5q) allerdings ist bei Frauen deutlich häufiger.

Die führende Symptomatik myelodysplastischer Syndrome besteht in Abgeschlagenheit, Kraftlosigkeit, gehäuften Infektionen und erhöhter Blutungsneigung. Sie beruht auf den sich im Krankheitsverlauf ausbildenden Zytopenien, die unterschiedliche Ausmaße annehmen können. Häufig, jedoch nicht immer, ist die Anämie führend und löst auch die Diagnostik bei der Erkrankung aus.

Die Zahl und Schwere von Komorbiditäten beim einzelnen Patienten bedingt jedoch den Schweregrad der Krankheitsausprägung wesentlich mit. Da es sich überwiegend um Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter handelt, leiden viele Patienten an kardialen Symptomen. Lässt man die Progression zu akuten Leukämien außen vor, so sind kardiale Komplikationen die führende Todesursache bei MDS (51 % der nicht leukämischen Todesursachen). Danach folgen Infektionen (31 %), Blutungsereignisse (8 %) und Leberversagen (8 %).

Patienten mit MDS leiden bei Diagnosestellung grundsätzlich nicht an Eisenüberladung. Häufige Transfusionen (250 mg Eisen befinden sich in einem Beutel eines Erythrozytenkonzentrats) führen jedoch im Verlauf zu einer Eisenakkumulation, die innerhalb kurzer Zeit zur Verdopplung des Körpereisens führen kann. Patienten mit schwerer Eisenüberladung können neben Herzinsuffizienz und erhöhten Lebertransaminasen auch seltenere Symptome wie neu aufgetretenen Diabetes mellitus oder generalisierte Knochenschmerzen aufweisen. Obwohl es sich bei MDS um eine Stammzellenerkrankung handelt, ist die lymphatische Zellreihe kaum beeinträchtigt, sodass opportunistische Infektionen wie bei Patienten mit AIDS die Ausnahme darstellen.

Der Verdacht auf ein myelodysplastisches Syndrom entsteht in den allermeisten Fällen aufgrund unerklärter Zytopenien des peripheren Blutes. Meist präsentieren sich MDS als normozytäre oder makrozytäre Anämien bei gleichzeitiger Retikulozytopenie. Die Makrozytose ist dabei fast nie so ausgeprägt wie bei megaloblastären Anämien, bei der sie typischerweise über 110 fl liegt. Selten sind MDS Ursache mikrozytärer Anämien. Variable Ausmaße an Leukozytopenien und Thrombozytopenien sind häufig mit einer Anämie assoziiert, nur ganz selten liegen sie bei normalen bis gering verminderten Hämoglobinwerten vor. Eine typische, wenn auch nicht sehr häufige Konstellation bei MDS ist die Kombination aus leichter Leuko- und Neutropenie bei makrozytärer Anämie und normalen oder erhöhten Thrombozytenwerten. In diesen Fällen liegt häufig eine Deletion im langen Arm von Chromosom 5 vor.

Der erste Schritt zur Diagnostik von MDS ist die Durchführung eines peripheren Blutausstriches. Hier lassen sich gelegentlich bereits Anomalien der Erythrozyten, der kernhaltigen Zellen oder der Thrombozyten erkennen: Bei den Erythrozyten liegt regelhaft eine Poikilozytose (Formanomalie der Erythrozyten) bei fehlender Polychromasie (keine Intensitätsunterschiede in der Färbung der Erythrozyten als Hinweis auf mangelnde Neubildung) vor. In den ausreifenden granulopoetischen Zellen sind Degranulationen oder Hypolobulierungen nachzuweisen. Bilden die segmentkernigen Granulozyten nur zwei Segmente, die durch einen schmalen Chromatinstreifen miteinander in Verbindung stehen, spricht man von Pseudo-Pelgerzellen in Anlehnung an die hereditäre Pelger-Huëtsche-Anomalie bei Kindern. Thrombozyten können eine Anisometrie oder auch Hypogranulationen aufweisen („grey platelets“).

Der nächste Schritt in der Diagnostik der MDS ist eine Knochenmarkpunktion mit Aspirationszytologie und knochenmarkhistologischer Untersuchung. Eine zytogenetische Untersuchung aus dem Knochenmark ist obligat. Die Aspirationszytologie aus dem Knochenmark ist die führende Untersuchung, da sie die Einzelzellmorphologie der Knochenmarkzellen begutachtet. Sie wird ohne oder mit EDTA- bzw. Citrat-Antikoagulans durchgeführt und schnell als Quetschpräparat oder Ausstrichpräparat auf einen Objektträger gebracht. Der Technik des Ausstreichens kommt höchste Bedeutung zu, da bei schlechter Durchführung die Auswertbarkeit der Ausstriche stark beeinträchtigt ist. Die wichtigsten morphologischen Anomalien, auf die im Knochenmark geachtet werden muss, sind in Tab. 1 aufgeführt. Die Knochenmarkhistologie ist nicht zwingend. Allerdings bringt die Auswertung durch erfahrene Hämatopathologen häufig zusätzliche Hinweise, wie auf den Grad der Fibrosierung, atypische Lokalisation von myeloischen Progenitoren oder das Vorhandensein von Lymphfollikeln. Die Zytogenetik wird in Heparin- bzw. EDTA-Röhrchen abgenommen und sofort prozessiert oder per Express an Speziallaboratorien verschickt. Die rasche Bearbeitung ist notwendig, da bei MDS die Zahl der ausgewerteten Metaphasen von Bedeutung ist. Grundsätzlich gelten 20 ausgewertete Metaphasen als lege artis.

Myelodysplastische Syndrome werden aktuell nach der seit 2008 gültigen WHO-Klassifikation unterteilt (Tab. 2). Dabei stehen Erkrankungen mit Dysplasien in nur einer Zellreihe (erythroide Reihe oder Granulopoese oder Megakaryozyten) Erkrankungen gegenüber, die Mehrliniendysplasien aufweisen. Patienten mit erhöhtem Blastenanteil im Knochenmark (≥5 %) werden in refraktäre Anämien mit Blastenexzess I (bis unter 10 %) und refraktäre Anämien mit Blastenexzess II (10 % bis unter 20 %) eingeteilt. Patienten mit isolierter del(5q)-Anomalie werden als eigenständige Erkrankung innerhalb der MDS klassifiziert, da sie ein klinisch gut abgrenzbares Kollektiv darstellen und therapeutisch auf Lenalidomid besonders gut ansprechen. Unklassifizierbare MDS sind sehr seltene Unterformen der MDS, die nicht in eine der anderen Gruppen passen, z. B. multilineäre oder unilineäre MDS mit 1 % Blasten im peripheren Blut, unilineäre MDS mit Panzytopenie oder Erkrankungen ohne sichere Dysplasien, aber mit typischen zytogenetischen Aberrationen der MDS.

Die Prognoseabschätzung ist komplex, da MDS sehr heterogen sind. Es ist daher nicht erstaunlich, dass die neuesten Prognosemodelle zytologische, zytogenetische und klinisch-laborchemische Faktoren aufwändig miteinander kombinieren, um eine zuverlässige Aussage zur Gesamtüberlebenszeit der Patienten zu ermöglichen. Aktuelle Prognoseberechnungen gelten für unbehandelte Patienten. Der Einfluss einer erfolgreichen Behandlung auf die Prognose ist nicht ablesbar.

Das neueste Prognosemodell, das International Prognostic Scoring System, revised (IPSS-R, Tab. 5), besteht aus drei Komponenten: der Anzahl der Blasten im Knochenmark, der Ausprägung der Zytopenien im peripheren Blut sowie der zytogenetischen Aberrationen in den malignen Knochenmarkzellen. Die Ausprägung jeder Einzelkomponente wird mit Punkten bewertet. Je mehr Punkte ein Patient erhält, desto höher ist sein Score und desto schlechter die Prognose für das Gesamtüberleben oder die Häufigkeit des AML-Übergangs (Abb. 2 und 3).

Blasten sind bei MDS als potenzielle Leukämievorstufen gefürchtet. Der IPSS-R wertet nur Blasten <2 % aller Knochenmarkzellen als prognostisch günstig. Bereits ab 3 % Blasten am gesamten kernhaltigen Knochenmarkzellgut verschlechtert sich die Prognose. Der Schwellenwert von 2 % ist deshalb von Bedeutung, weil in der Vergangenheit grundsätzlich Knochenmarkblasten bis 5 % in der Zytologie als noch „akzeptabel“ gewertet wurden.

Für die peripheren Blutzellwerte sind ebenfalls bestimmte Grenzwerte definiert, deren Unterschreitung zu Punktvergabe führen. Schließlich werden zytogenetische Einzelbefunde in die Wertung eingebracht, die auf dem von Schanz et al. erarbeiteten zytogenetischen Prognosemodell basieren (Tab. 7). Niedrigrisiko-MDS werden in diesem Prognosescore gewertet als Patienten, die in den Risikoklassen sehr niedrig, niedrig oder intermediär liegen. Das mediane Gesamtüberleben dieser Patienten beträgt mindestens 3,5 Jahre. Hochrisikopatienten weisen die Risikoklassen hoch oder sehr hoch auf.

Bei der Prognoseabschätzung sollte dem Lebensalter des betroffenen Patienten gebührend Rechnung getragen werden. Die altersbedingte Anpassung der Prognoseberechnung ist in Tab. 6 wiedergegeben. Eine Berechnung der mittleren Überlebensraten der Patienten mit MDS des Düsseldorfer MDS-Registers mittels IPSS-R ist in Abb. 4 dargestellt.

Die Sicherung myelodysplastischer Syndrome kann schwierig sein. Bei typischen zytogenetischen Aberrationen und eindeutigen Dysplasien der Knochenmarkzellen ist die Diagnose zwar stichhaltig, allerdings sind in weniger eindeutigen Fällen andere Erkrankungen in Betracht zu ziehen, die Zytopenien hervorrufen können (Abb. 5). Exemplarisch seien hier Viruserkrankungen wie durch HIV (Kap. HIV/AIDS) genannt, die durch ungeklärte Zytopenien auffallen und im Knochenmark mit geringen Dysplasien einhergehen können. Dies gilt auch für Autoimmunerkrankungen wie den systemischen Lupus erythematosus (Kap. Systemischer Lupus erythematodes) oder das Felty-Syndrom.

Andere Erkrankungen sind knochenmarkmorphologisch eindeutig abgrenzbar: Die megaloblastäre Anämie (Kap. Anämie) weist ein typisches Knochenmarkbild auf, das sicher von MDS unterschieden werden kann. In der typischen Präsentation zeigen megaloblastäre Anämien auch erheblich höhere LDH-Werte als MDS und ein höheres MCV. Eine schwierige Differenzialdiagnose der MDS kann die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) sein. Bei voll ausgeprägter PNH liegen zwar eine Retikulozytose und eine sehr hohe LDH vor. Aber bei milden Verlaufsformen können durchaus mehrere Zytopenien mit nur geringer LDH-Erhöhung bei knochenmarkmorphologisch prominenter Erythropoese vorliegen. Dieses Bild kann mit frühen MDS verwechselt werden. Daher ist hier der einfach durchzuführende durchflusszytometrische Ausschluss einer Defizienz Glykosyl-Phosphatidyl-Inositol-verankerter Antigene in der Zellwand der betroffenen Zelllinien (Erythrozyten, Granulozyten und Monozyten) von großer Bedeutung.

Eine Herausforderung sind Anämien bei chronischen Erkrankungen (so genannte Tumor-/Infektanämien). Diese sind nicht selten normochrom-normozytär oder normochrom-makrozytär und können mikroskopisch mit frühen MDS mit nur geringen Dysplasien verwechselt werden. Die Beurteilung der Eisenhomöostase inklusive Ferritin und Transferrin hilft nicht weiter, da auch MDS in Frühstadien erhöhte Ferritinwerte bei vermindertem oder grenzwertigem Transferrin aufweisen können. Hier kommt der Mikroskopie des Knochenmarks und eventuell der Verlaufsbeurteilung eine erhebliche Bedeutung zu.