Benigne vaskuläre Tumoren

Aufgrund der multidisziplinären Betreuung von Säuglingen mit infantilen Hämangiomen durch ambulant tätige Kinderärzte, spezialisierte pädiatrische Hämato-/Onkologen, Dermatologen, Kinderchirurgen, HNO-Ärzte, Augenärzte, Allgemeinmediziner und der teilweise noch nicht einheitlichen genutzten Nomenklatur infantiler Hämangiome liegen aktuell keine genauen Daten zur Prävalenz bzw. Inzidenz in Deutschland vor. Die Inzidenz infantiler Hämangiome wird in einzelnen Ländern mit 4,5 % angegeben. Bei Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht <1000 g liegt die Inzidenz mit bis zu 23 % deutlich höher. Neben den Risikofaktoren der extremen Frühgeburtlichkeit und dem niedrigen Geburtsgewicht erhöhen Perfusionsstörungen der Plazenta (Präeklampsie, Plazenta prävia u. a.) bzw. der Nabelschnurgefäße das Risiko für die Entwicklung infantiler Hämangiome (Munden et al. 2014; Goelz und Poets 2015).

Verschiedene Pathomechanismen werden in der Entstehung infantiler Hämangiome diskutiert. Neben genetischen Faktoren und verschiedenen Umwelteinflüssen ist eine Perfusions- und Vaskularisationsstörung mit einer lokalisierten Gewebshypoxie der entscheidende Triggerfaktor für die Entstehung infantiler Hämangiome (Léauté-Labrèze et al. 2017). Durch die hypoxiebedingte Stimulation des Hypoxie-induzierten Faktors 1-alpha (HIF1 α) kommt es zu einer vermehrten Expression des angiogenetischen Faktors VEGF-A (vascular endothelial growth factor A), der zur Migration, Proliferation und zur Differenzierung von endothelialen Progenitorzellen in unreife Endothelzellen, Perizyten, dendritische Zellen und mesenchymale Zellen mit einer nachfolgenden Gefäßproliferation führt. Eine vermehrte Expression der Matrix-Metalloproteinasen MMP-2 und MMP-9 führt zusätzlich zu einem Abbau und einem Remodeling der perivaskulären extrazellulären Matrix. Immunhistochemisch charakteristisch ist die endotheliale Expression des Glucose Transporter-1 (GLUT-1). Der Nachweis der GLUT-1-Expression in infantilen Hämangiomen, welches ebenfalls im Synzytiotrophoblasten der Plazenta exprimiert wird und die zusätzliche Expression der plazentaren Antigene Merosin, Lewis Y Antigen, FCγRIII, und der Typ 3-Iodothyronin Deiodinase in infantilen Hämangiomen, führte ebenso zur Hypothese, dass Progenitorzellen infantiler Hämangiome plazentaren Ursprungs sind (Itinteang et al. 2014). Die Involution infantiler Hämangiome ist durch die vermehrte Differenzierung mesenchymaler Zellen in Adipozyten und die vermehrte Expression proapoptotischer Faktoren wie Caspase-1 bestimmt (Yu et al. 2006).

Molekulargenetisch spielen vor allem somatische Mutation und vereinzelt auch Keimbahnmutationen in Genen von Proteinen einzelner Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und deren Regulation im Rahmen der Angiogenese und Vaskulogenese eine entscheidende Rolle. Einzelne Fallberichte beschreiben Familien mit Keimbahnmutationen auf Chromosom 5q31-q33 unter Beteiligung einzelner Gene für die Wachstumsfaktorrezeptoren FGFR4 (fibroblast growth factor receptor-4), PDGFRB (platelet-derived growth factor receptor-beta) und FLT4 (fms-related tyrosine kinase-4), welche auch in der Entstehung somatischer Mutationen beteiligt sein könnten (Walter et al. 1999). Stammbaumanalysen von Kindern mit familiärem Auftreten infantiler Hämangiome legen 2 Vererbungsmuster nahe: autosomal-dominante oder maternale Vererbung (Castrén et al. 2016). Die meisten infantilen Hämangiome treten jedoch sporadisch auf. Somatische Mutationen in einem wesentlichen Signalweg der Zellproliferation im MAPK-Signalweg (mitogen-activated protein kinase), und in deren regulatorischen Proteinen (duale specificity protein tyrosin phosphatasen DUSP5, sucrose nonfermenting-related kinase SNRK1) werden von Pramanik et al. beschrieben (Pramanik et al. 2009). BRAF-Mutationen als Driver-Mutation und vereinzelt RAS-Mutationen (NRAS, KRAS, HRAS) scheinen in der Entstehung des Granuloma pyogenicum wesentlich zu sein (Groesser et al. 2016). Jinnin et al. beschreiben in einem Teil der Kinder mit infantilen Hämangiomen Missense-Mutationen der Gene für VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2/KDR) und TEM8 (tumor endothelial marker 7/ANTXR1) (Jinnin et al. 2008). Essentielle Mutationen in anderen benignen Gefäßtumoren wie dem seltenen Anastomosierenden Hämangiom finden sich in den Genen der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren GNA11, GNAQ und GNA14 (Liau et al. 2020).

Infantile Hämangiome zeigen eine charakteristische Proliferations- bzw. Regressionsdynamik. Bereits zur Geburt können rötliche, abgeblasste oder livide Makulae oder Teleangiektasien als Vorläuferläsion imponieren und mit einer Latenzphase von 1–3 Wochen proliferieren (Wildgruber et al. 2019). Abhängig von der Lokalisation erfolgt eine Einteilung in oberflächliche (cutane), tiefe (subcutane) oder gemischte (cutane/subcutane) infantile Hämangiome. Tiefe infantile Hämangiome werden häufig erst im Laufe des frühen Säuglingsalters mit 2–3 Monaten oder später wahrgenommen und können als bläulich-livide Schwellung imponieren. Vor allem innerhalb der ersten 3 Lebensmonate kommt es zu einer deutlichen Größenzunahme mit teils exo- und/oder endophytischem Wachstum bis hin zum 9. Lebensmonat. Bereits 80 % des Größenwachstums ist am Ende des 3. Lebensmonats vollendet. Selten kommt es v. a. bei tiefen infantilen Hämangiomen zu einer Größenzunahme bis hin zum 24. Lebensmonat. Nach einer variablen Übergangsphase kommt es zu einer Involution bis hin zum 8. Lebensjahr, wobei 90 % der infantilen Hämangiome bis zum 4. Lebensjahr ihre Regression bereits abgeschlossen haben. In 70 % der infantilen Hämangiome verbleiben nach abgeschlossener Involution Restbefunde der Haut, wie abgeblasste Teleangiektasien, eine Cutis laxa oder eine fibroadipöse Bindegewebsvermehrung (Léauté-Labrèze et al. 2017). Dies betrifft v. a. sehr große, ulzerierte und subcuctan lokalisierte infantile Hämangiome. Mit rund 53 % sind die meisten infantilen Hämangiome am Stamm, 35 % an den Extremitäten und 12 % im Kopf-Halsbereich lokalisiert (Munden et al. 2014). In über 90 % kommen infantile Hämangiome lokalisiert und fokal vor. Definitionsgemäß spricht man von multifokalen infantilen Hämangiomen ab ≥5 cutan und/oder subcutanen infantilen Hämangiomen. Eine prospektive Studie aus den USA, Spanien und Kanada zeigte, dass Säuglinge mit ≥ 5 infantilen Hämangiomen in bis zu 16 % der Fälle ein signifikant höheres Risiko für hepatische Hämangiome haben (Horii et al. 2011). Eine Sonderform nehmen segmentale infantile Hämangiome ein. Die Lokalisation und segmentale Ausbreitung im Gesichtsbereich (Abb. 2) und dort v. a. frontotemporal und mandibulär, lumbosakral und seltener am Stamm oder den oberen Extremitäten sollte an das Vorliegen assoziierter Fehlbildungen denken lassen, welche mit den Akronymen PHACE(S)-Syndrom (Posterior fossa malformation, Hemangioma, Arterial anomalies, Cardiovascular anomalies, Eye anomalies, Sternal clefting und/oder supraumbilical raphe) und LUMBAR- (SACRAL-, PELVIS-) Syndrom (Lower body hemangioma, Urogenital anomalies/Ulceration, Myelopathy, Bony deformities, Anorectal malformations/Arterial anomalies, Renal anomalies) zusammengefasst werden. Metry et al. publizierten 2009 in Pediatrics aktuelle diagnostische Kriterien für die Diagnose eines PHACE(S)-Syndroms (Hämangiom >5 cm im Kopf-/Halsbereich + 1 Majorkriterium; Mögliches PHACE(S) Syndrom: Hämangiom >5 cm im Kopf-/Halsbereich + 1 Minorkriterium, Tab. 1).

Neben der Inspektion, Palpation und ggf. Auskultation des infantilen Hämangioms sollte ein allgemeiner pädiatrischer Untersuchungsstatus erfolgen. Schwierig kann manchmal die Beurteilung von Vorläuferläsionen in der Neonatalperiode sein, da häufig erst im Verlauf mit größenprogredientem Wachstum die Abgrenzung zum Nävus simplex, zu kongenitalen Hämangiomen oder auch kapillären Malformationen gelingt. In diesen Situationen sollten kurzfristige klinische Verlaufskontrollen im Abstand von einer Woche pro Lebensmonat des Kindes erfolgen. Eine Fotodokumentation und die Bestimmung der Größenausdehnung sollten immer durchgeführt werden. Die Indikation zu einer weiterführenden Diagnostik ist abhängig von der Lokalisation, der Anzahl, der Größenausdehnung der infantilen Hämangiome und ggf. weiterer klinischer Auffälligkeiten. So sollte ein infantiles Hämangiom im Kinn- und vorderen Halsbereich mit begleitendem inspiratorischem Stridor an das Vorliegen eines intratrachealen, supra-/subglottischen infantilen Hämangioms denken lassen. Einen besonderen Stellenwert in der Diagnostik nimmt die Sonografie ein, mit welcher sich nicht invasiv und in Abhängigkeit von der Erfahrung des Untersuchers v. a. subcutane infantile Hämangiome gut von anderen Raumforderungen abgrenzen lassen (Abb. 3, 4 und 5). Im B-Bild stellen sich infantile Hämangiome sonografisch als gut abgrenzbare Raumforderungen mit variabler Echogenität dar. In der Proliferationsphase lässt sich in der farbkodierten Duplexsonografie eine hohe Vaskularisierung und eine charakteristisch gesteigerte Perfusion darstellen. Auch die Darstellung subglottischer infantiler Hämangiome kann sonografisch gut gelingen und die Diagnose bei inspiratorischem Stridor sichern (Abb. 6 und 7). Bei multifokalen infantilen Hämangiomen sollte eine Sonografie des Schädels und des Abdomens zum Ausschluss einer extrakutanen Beteiligung erfolgen (AWMF-Leitlinie Infantile Hämangiome im Säuglings- und Kleinkindesalter 2020). Bei segmentalen infantilen Hämangiomen im Lumbosakralbereich ist eine Sonografie der Lumbosakralregion und der Nieren/ableitenden Harnwege angezeigt. Beim Verdacht eines PHACE(S)-Syndroms mit segmentalen infantilen Hämangiomen im Gesichtsbereich (Abb. 2) sollten eine Echokardiografie, eine augenärztliche Mitbeurteilung und eine Schädel MRT erfolgen. Auch augennahe infantile Hämangiome (Abb. 3) mit Gefahr der Amblyopieentstehung bedürfen einer augenärztlichen Vorstellung. Bei großen (>1 % der KOF) und multifokalen infantilen Hämangiomen sollte neben einer Echokardiografie die Bestimmung von TSH, fT3 und fT4 im Serum erfolgen. Durch eine gesteigerte Expression der Typ 3-Iodothyronin Deiodinase kommt es durch Deiodinierung und Inaktivierung von Thyroxin (T4) zu reverse Triiodthyronin (rT3) und von Triiodthyronin (T3) in 3,3'-Diiodthyronin (T2) zu einer sekundären Hypothyreose. Eine histologische Sicherung ist nur bei klinisch und bildmorphologisch nicht sicher zuzuordnender Raumforderung indiziert.

Hepatische Hämangiome sind benigne vaskuläre Neoplasien des Kindesalters. In Abhängigkeit ihrer klinischen, bildgebenden und biologischen Eigenschaften publizierten Ann M. Kulungowski et al. 2012 eine Klassifikation hepatischer Hämangiome in fokal, multifokal und diffus. Fokale hepatische Hämangiome gleichen in ihren Eigenschaften kongenitalen Hämangiomen mit schneller (RICH) oder ausbleibender Involution (NICH). Eine Proliferation erfolgt pränatal, so dass 30 % der fokalen hepatischen Hämangiome bereits pränatal detektiert werden. Postnatal erfolgt keine Größenzunahme. Begleitende cutane Hämangiome werden nur in 15 % gesehen. Eine GLUT-1-Expression lässt sich immunhistochemisch nicht nachweisen. In einigen Fällen wird eine leichte Thrombozytopenie und Anämie aufgrund einer intraläsionellen Thrombose beschrieben. Sonomorphologisch (Abb. 8, 9, 10, 11 und 12) stellt sich eine inhomogene Raumforderung mit farbdopplersonografisch deutlich gesteigerter Perfusion dar. In der kontrastmittelgestützten Sonografie (CEUS) zeigen hepatische Hämangiome eine charakteristische hyperkontrastierte zentripedale Anflutung des applizierten Kontrastmittels. Ein Abdomen MRT mit Kontrastmittel kann die Diagnostik zum Ausschluss anderer hepatischer Raumforderungen ergänzen. In einigen Fällen wird eine schnelle Involution (RICH) gesehen, so dass sich sonografisch im Verlauf oft eine residuelle Verkalkung darstellen lässt. Komplizierend kann es aufgrund arteriovenöser oder portovenöser Shunts zu einem Steal-Phänomen mit Zeichen der Herzinsuffizienz kommen. Für asymptomatische Verläufe ist ein watch and wait mit regelmäßigen sonografischen Verlaufskontrollen vertretbar. Der Nutzen einer medikamentösen Therapie ist nicht evaluiert und gesichert, wird aber oft bei guter Verträglichkeit (Propranolol) als Therapieversuch durchgeführt. Eine Embolisation symptomatischer Shunts mit Partikeln oder Ethylen-Vinyl-Alkohol-Kopolymer ist erfahrenen Zentren vorbehalten (www.compgefa.de).

Alle multifokalen und diffusen hepatischen Hämangiome exprimieren GLUT-1, was ihre biologische Diversität zu den fokalen hepatischen Hämangiomen belegt (Tab. 2). Ähnlich dem Verlauf cutaner infantiler Hämangiome sind multifokale und diffuse hepatische Hämangiome bei Geburt nicht vollständig ausgebildet und proliferieren postnatal innerhalb der ersten 12 Lebensmonate mit nachfolgender Involution zwischen dem 1.–5. Lebensjahr. Alle infantilen Hämangiome zeigen eine gesteigerte Expression der Typ 3-Iodothyronin Deiodinase, welche mit einer sekundären Hypothyreose einhergehen kann. Asymptomatische Verläufe können per watch and wait sonografisch verlaufskontrolliert werden. Symptomatische Verläufe mit Hypothyreose, großem Shuntvolumen mit Herzinsuffizienz, Kompression der V. cava inferior oder, der Vv. renales sollten medikamentös (Propranolol) behandelt werden. Ein abdominelles Kompartmentsyndrom mit respiratorischer Insuffizienz und/oder Multiorganversagen oder Inflammationsreaktionen sind als schwere Komplikation in einzelnen Fällen beschrieben.

Die Mehrzahl der infantilen Hämangiome bedürfen keiner Therapie. Eine Therapieindikation besteht bei 10–15 % der Säuglinge mit infantilem Hämangiom. In diesen Situationen ist ein frühzeitiger Therapiebeginn in der Proliferationsphase essenziell. Im klinischen Alltag ist die Fragestellung, ob und wann sich Säuglinge in einer spezialisierten Ambulanz vorstellen sollen, jedoch nicht immer bewusst. Als Hilfe für die Überweisung von Kindern mit infantilen Hämangiomen in eine Spezialambulanz ist 2020 in Pediatrics der Infantile Hämangiom Referral Score (IHReS) vorgeschlagen worden (Léauté-Labrèze et al. 2020). Dieser umfasst einen zweigeteilten Fragebogen (Tab. 3). Mit einer guten Sensitivität (97 %) und einer mäßigen Spezifität (55 %) stellt er ein gutes Screening-Tool für die frühzeitige Überweisung therapiebedürftiger Kinder in eine spezialisierte Ambulanz dar (Tab. 4).

Der Goldstandard ist eine medikamentöse Therapie mit dem nicht selektiven ß-Blocker Propranolol in einer Dosis von 2–3 mg/kgKG/d (Abb. 13 und 14). Die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) und die Food and Drug Association (FDA) haben 2014 Propranolol für die Therapie des proliferierenden infantilen Hämangioms für Säuglinge im Alter von 5 Lebenswochen bis 5 Lebensmonate zugelassen. Ausführliche Anwendungshinweise von Propranolol gibt die aktuell S2K-AWMF-Leitlinie Infantile Hämangiome im Säuglings- und Kleinkindesalter von 10/2020. Propranolol sollte über mindestens 6 Monate angewendet werden. Pharmakodynamisch scheinen ß-Blocker über eine Vaskonstriktion, die Hemmung der Angiogenese (Abnahme der Konzentration von VEGF- und des Fibroblasten-Wachtsumsfaktors-2 [FGF-2]), die Induktion der Apopotose proliferierender Endothelzellen und eine Modulation des Renin-Angiotensin-Signalweges (RAS) die Rückbildung infantiler Hämangiome zu induzieren. Auch Acebutolol, ein selektiver β1-Blocker in Dosis von 8–10 mg/kgKG/d zeigt ca. 1 Monat nach Therapiebeginn ein Ansprechen. Atenolol (1 mg/kgKG/d) ist ein kardio-selektiver ß-Blocker und könnte eine Alternative für Propranolol darstellen, da er das Risiko respiratorischer Komplikationen (Bronchokonstriktion) reduzieren könnte. Nadolol (0,5–4 mg/kgKG/d) als synthetischer nicht-selektiver ß-Blocker ist nicht liquorgängig und könnte das Auftreten von Schlafstörungen unter Propranolol reduzieren. Für kleine oberflächliche infantile Hämangiome ist die lokale Anwendung von Timololgel (Herstellung aus 0,5 % Timolol-Augentropfen) sicher und gut geeignet (Abb. 15 und 16). Ob andere ß-Blocker klinisch relevante Vorteile gegenüber Propranolol haben, kann aktuell nicht sicher beurteilt werden. Beachtet werden sollte auf jeden Fall die Aufklärung der Eltern zum off-label-use dieser Medikamente. Eine Kortikosteroid-Therapie (Prednisolon 2 mg/kgKG) ist für lebensbedrohliche infantile Hämangiome mit Trachealkompression oder  bei komplizierten hepatischen Hämangiomen zu erwägen, sollte aber darüberhinaus nicht mehr zum Einsatz kommen (Krowchuk et al. 2019). Eine Kryotherapie ist eine Alternative für kleine (bis 1 cm Durchmesser) infantile Hämangiome mit einer Tiefenausbreitung von max. 3–4 mm. In 10–15 % der Anwendung ist eine Hypopigmentierung in den behandelten Hautarealen zu sehen. Eine Farbstofflasertherapie (FPDL = flashlamp pulsed Dye Laser) ist für die Behandlung von residuellen Läsionen nach Abschluss der Involution nach dem 4. Lebensjahr möglich. Eine Nd:YAG-Laser-Therapie in Narkose ist aufgrund der größeren Eindringtiefe im Vergleich zur Farbstofflasertherapie für subcutane infantile Hämangiome bei fehlendem Ansprechen auf eine Propranololtherapie in Abwägung des allgemeinen Narkoserisikos möglich. Eine operative Therapie ist nur bei lebensbedrohlichen Komplikationen oder nach abgeschlossener Involution zur kosmetischen Behandlung residueller Hämangiomanteile zu erwägen.