CUP-Syndrom – Tumorerkrankung mit unbekanntem Primärtumor
Verfasst von: Gerdt Hübner, Alwin Krämer und Stefan Janssen
Beim CUP-Syndrom – „cancer of unknown primary“ – handelt es sich um ein vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild mit besonderen Ansprüchen an Diagnostik und Therapie. Die Ätiologie ist letztlich unklar. Ein diagnostisches Basisprogramm sollte zügig durchgeführt werden, ergänzt durch zielgerichtete individuelle Diagnostik. Die Identifikation des Primärtumors gelingt aber nur bei ca. 25 % während der Primärdiagnostik. Das mediane Überleben liegt bei 6–12 Monaten, das 5-Jahres-Überleben bei 5–15 %. In der Mehrzahl der Fälle geht es um die Zuordnung der Patienten in prognostisch günstige Gruppen mit definierter Behandlung (15–25 %) oder in die sogenannte „ungünstige Manifestation“ eines disseminierten Adeno- oder undifferenzierten Karzinoms ohne Kriterien für einen günstigen Verlauf. Bei dieser Entität verändert sich die Behandlungslandschaft durch genomweite Sequenzierungsverfahren und die Möglichkeit gezielter Behandlung von Treibermutationen ebenso wie durch die neue Option der Immuncheckpointblockade erheblich. Aktuell ist für diese Gruppe die empirische Chemotherapie, ausgerichtet an der Studienlage und der individuellen Arbeitsdiagnose, jedoch weiter der Standard. In der Kommunikation mit den Betroffenen ist fundiertes Wissen um die Charakteristika des CUP-Syndroms erforderlich, um unnötige Verunsicherung von Patienten und ihren Angehörigen zu vermeiden.
Epidemiologie, Ätiologie, primäre Prävention und sekundäre Prävention (Vorsorge, Früherkennung/Screening)
Definition
Der Begriff CUP-Syndrom („cancer of unknown primary“, Tumorerkrankung mit unbekanntem Primärtumor) bezeichnet ein vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild. Es zeichnet sich durch eine Reihe gemeinsamer biologischer Charakteristika aus. Die Erkrankung erfordert spezifische diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen und ist als eigenständiges Syndrom aufzufassen.
Definiert wird das CUP-Syndrom durch folgende Kriterien:
Histologisch oder zytologisch gesicherter maligner Tumor
Primärtumor unbekannt nach Abschluss der Primärdiagnostik
Häufigkeit/Prävalenz In den gut dokumentierten nationalen Krebsregistern von USA und Großbritannien betrug der Anteil von Patienten mit neu diagnostiziertem CUP-Syndrom an allen Neuerkrankungen bösartiger Neoplasien in den Jahren 2018 (USA) und 2015 (Großbritannien) jeweils 2 % (ASoC Oncology 2018; Cancer Research UK 2018). In Großbritannien lag das CUP-Syndrom damit an 15. Stelle der häufigsten Tumorerkrankungen.
Inzidenz
In Großbritannien betrug die altersstandardisierte Inzidenz des CUP-Syndroms im Jahr 2015 14,5/100.000 Einwohner. Für Frauen betrug der Wert 13,3/100.000 und für Männer 15.9/100.000 (Cancer Research UK 2018). Die altersstandardisierte Inzidenzrate des CUP-Syndroms nahm in Großbritannien zwischen den Erhebungszeiträumen 1993–1995 und 2013–2015 um 52 % ab (Abb. 1). Dieser Rückgang war bei Frauen stärker ausgeprägt als bei Männern. Im Vergleich der Erhebungszeiträume 2003–2005 zu 2013–2013 war ein Rückgang um 38 % zu verzeichnen (Cancer Research UK 2018). Ähnliche Zahlen fanden sich für die schwedische Bevölkerung (Hemminki et al. 2016b). Auch hier sowie in Norwegen, Finnland und der Schweiz wurde ein Rückgang der CUP-Syndrom-Inzidenz für beide Geschlechter ab ca. 1990 beobachtet (Binder et al. 2018; Shu et al. 2012). Diese verminderte Inzidenz kann zumindest teilweise auf eine verbesserte Diagnostik mit einer gesteigerten Primärtumordetektionsrate zurückgeführt werden (Hemminki et al. 2012). Das Lebenszeitrisiko, an einem CUP-Syndrom zu erkranken, betrug 2012 in Großbritannien 1:66 für Männer und 1:62 für Frauen (Cancer Research UK 2018).
Abb. 1
Europäische alters-standardisierte CUP-Inzidenzraten, Großbritannien, 1993–2015 (aus: Cancer Research UK 2018)
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In Deutschland erkranken nach den Daten der epidemiologischen Krebsregister pro Jahr etwa 11.000 Menschen an einem CUP-Syndrom, darunter etwa gleich viele Frauen und Männer (Kraywinkel und Zeissig 2017). Dies sind insgesamt 2,3 % aller invasiven Krebserkrankungen (ohne nichtmelanotische Hauttumoren). Die altersstandardisierte Inzidenzrate lag für das Jahr 2013 bei 7,4/100.000 für Frauen und 10,2/100.000 für Männer (RKI 2016). Im Gegensatz zu den oben aufgeführten Ländern waren die Inzidenzraten für das CUP-Syndrom in Deutschland zwischen 2003 und 2014 stabil (Kraywinkel und Zeissig 2017), was möglicherweise auf die im Vergleich zu Großbritannien und Schweden bereits zur Jahrtausendwende niedrigere Inzidenzrate zurückzuführen ist.
Altersverteilung
Die Inzidenz des CUP-Syndroms nimmt wie bei den meisten anderen Malignomarten mit steigendem Lebensalter stark zu (Abb. 2). Die meisten Neuerkrankungen wurden in einer Erhebung in Großbritannien aus dem Jahr 2013 sowohl bei Männern als auch bei Frauen in der Altersgruppe der 80- bis 84-Jährigen diagnostiziert (Cancer Research UK 2018). Die altersadjustierte Inzidenzrate nimmt mit steigendem Alter kontinuierlich zu und ist für beide Geschlechter bei den über 90-Jährigen am höchsten.
Abb. 2
Durchschnittliche Anzahl neuer CUP-Fälle pro Jahr (linke Ordinate) sowie altersspezifische Inzidenzraten pro 100.000 Einwohner (rechte Ordinate), Großbritannien, 2013–2015. (Aus Cancer Research UK 2018)
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Geschlechtsverteilung
Das Geschlechterverhältnis war in der Erhebung in Großbritannien aus dem Jahr 2015 mit 48 % zu 52 % aller neu diagnostizierten Fälle für Männer zu Frauen nahezu ausgeglichen (Cancer Research UK 2018).
Ätiologie
Zur Ätiologie des CUP-Syndroms ist nur wenig bekannt. Gesichert ist, dass Rauchen mit einem stark erhöhten Risiko, an einem CUP-Syndrom zu erkranken (relatives Risiko 3,66), assoziiert ist (Hemminki et al. 2015; Kaaks et al. 2014). Darüber hinaus wurden schwächere Assoziationen zwischen CUP-Syndrom-Risiko und Körpergewicht sowie Diabetes mellitus beschrieben (Hemminki et al. 2015, 2016a; Kaaks et al. 2014).
Genetische Prädisposition
Eine Auswertung des schwedischen Krebsregisters zeigte, dass 2,8 % aller CUP-Syndrom-Fälle familiär gehäuft auftreten, bei Verwandten 1. Grades von Patienten mit CUP-Syndrom also ebenfalls ein CUP-Syndrom oder eine andere maligne Neoplasie aufgetreten war (Hemminki et al. 2011). Neben CUP-Syndromen selbst fand sich in der schwedischen Studie und darüber hinaus auch in einer amerikanischen Studie insbesondere eine Häufung von Verwandten mit Bronchial-, Pankreas-, Kolorektal-, Nieren-, Leber- und Ovarialkarzinomen (Samadder et al. 2016; Hemminki et al. 2011). Darüber hinaus traten CUP-Syndrome vermehrt in Familien mit hereditären Nieren-, Bronchial- und Kolorektalkarzinomen auf (Hemminki et al. 2011).
Primäre Prävention
Screening und Früherkennung: Screening und Früherkennungsmaßnahmen für das CUP-Syndrom existieren bisher nicht. Vorsorge: Abgesehen von allgemeinen Empfehlungen einschließlich Nikotinkarenz und Gewichtsreduktion bei Übergewicht existieren für das CUP-Syndrom bisher keine Vorsorgemaßnahmen.
Sekundäre Prävention
Nicht zutreffend.
Pathogenese, Histologie, Molekulare Marker
Pathogenese und (Molekular-)Biologie
Historisch existieren zur Pathogenese des CUP-Syndroms 2 grundsätzlich unterschiedliche Sichtweisen.
Eine Position besagt, dass das CUP-Syndromkeine eigene Entität darstellt, weil letztlich alle Fälle einer metastasierten Tumorerkrankung entsprechen, bei der zwar aufgrund technischer Limitationen kein Primärtumor nachweisbar ist, der klinische Verlauf sich aber nicht grundsätzlich von den metastasierten Stadien der jeweiligen Tumorerkrankung mit bekanntem Primarius unterscheidet.
Die Gegenposition hält das CUP-Syndrom für eine eigene Krankheitsentität, weil metastasierte Tumoren ohne nachweisbaren Primarius biologische Gemeinsamkeiten und einen gemeinsamen und vom Primarius unabhängigen klinischen Verlauf aufweisen. Für diese Sichtweise spricht, dass in 27 % der CUP-Fälle auch nach einer Obduktion kein Primarius nachgewiesen werden kann (Pentheroudakis et al. 2007). Für das Fehlen des Primärtumors existieren mehrere, nur schlecht belegte Hypothesen:
Der Primarius wurde unerkannt entfernt, hatte aber vorher schon metastasiert. Hierfür sprechen insbesondere auch neuere Befunde, die zeigen, dass Metastasen häufig sehr früh während der Tumorevolution entstehen, wenn der Primärtumor noch nicht klinisch manifest ist (Harper et al. 2016; Hosseini et al. 2016).
Der Primärtumor hat sich zurückgebildet. Ein Beispiel hierfür sind sogenannte ausgebrannte Primärtumoren, die nur eine bindegewebige Narbe hinterlassen und gemäß einer Hypothese den Entstehungsmechanismus extragonadaler Keimzelltumoren darstellen (Fabre et al. 2004).
Maligne Transformation ektopischen Gewebes. Dieser Mechanismus scheint eine der Hauptursachen für die Entstehung extragonadaler Keimzelltumoren darzustellen (Schmoll 2002) und kommt ebenfalls als Entstehungsmechanismus von CUP-Syndromen infrage.
Von der Primärläsion haben sich bereits vor vollständiger Malignisierung mit invasivem Wachstum Metastasen abgesiedelt. Ein Beispiel hierfür stellen Plattenepithelkarzinommetastasen in zervikalen Lymphknoten dar, die ihren Ursprung in mutmaßlich noch nicht invasiven mukosalen Läsionen mit genetisch identischem Aberrationsspektrum genommen haben (Califano et al. 1999).
Der Primärtumor ist oder war vorhanden, die klonale Beziehung zum CUP-Syndrom wird aber aufgrund unterschiedlicher Histologie und/oder Immunhistologie nicht erkannt. Mithilfe moderner Sequenzierungsmethoden kann die Verwandtschaft zwischen verschiedenen Tumormanifestationen bei identischen Mutationsspektren mittlerweile zweifelsfrei nachgewiesen werden. Derartige Untersuchungen haben gezeigt, dass selbst histologisch unterschiedliche Tumormanifestationen – Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom – derselben Primärtumorerkrankung entstammen können (Bochtler et al. 2019a).
CUP-Syndrom-Biopsate zeichnen sich im Vergleich zu Metastasen mit bekanntem Primarius durch vermehrte chromosomale Instabilität aus (Vikesa et al. 2015; Speel et al. 2008).
Bereits ältere Arbeiten haben gezeigt, dass die Mehrzahl der CUP-Tumoren aberrante Karyotypen aufweisen und das Überleben von CUP-Patienten negativ mit dem Ausmaß chromosomaler Aberrationen korreliert ist (Pantou et al. 2003; Motzer et al. 1995). In diesen Arbeiten konnten 2 Gruppen mit hoher versus niedriger Frequenz allelischer Verluste und/oder Imbalancen und damit unterschiedlichem Ausmaß an chromosomaler Instabilität unterschieden werden (Speel et al. 2008).
Darüber hinaus ist bekannt, dass Biopsate von verschiedenen Metastasierungsorten eines CUP-Syndroms typischerweise gemeinsame genetische Veränderungen mit breiter Überlappung aufweisen, woraus geschlussfolgert wurde, dass die metastatische Absiedlung ein sehr früher Prozess im Rahmen der CUP-Syndrom-Entstehung darstellt (Speel et al. 2008). Diese Befunde stützen die oben dargestellte Hypothese einer im Tumorentstehungsprozess sehr frühen Metastasierung und anschließenden im Vergleich zum Primärtumorwachstum schnelleren Metastasenprogression als Entstehungsmechanismus von CUP-Syndromen. Diesbezüglich hatten Mausexperimente zum Metastasierungsmechanismus von Mammakarzinomen kürzlich gezeigt, dass insbesondere stammzellnahe Tumorzellen, die bereits in einem sehr frühen Stadium der Tumorentstehung disseminieren, zur Metastasenbildung beitragen, während disseminierte Zellen von bereits vollständig entwickelten Tumoren kaum noch zur Ausbildung von Metastasen befähigt sind (Ghajar und Bissell 2016; Harper et al. 2016; Hosseini et al. 2016).
Die epithelial-mesenchymaleTransition (EMT), also der Übergang eines epithelialen in einen mesenchymalen Phänotyp von Karzinomzellen, wird mit der Fähigkeit maligner Tumoren zur Metastasierung in Verbindung gebracht und somit ein potenziell relevanter Prozess für die Entstehung von CUP-Syndromen. Eine immunhistochemische Untersuchung von EMT-Markern an Tumorbiopsaten von 100 CUP-Patienten zeigte jedoch, dass sich nur in 8 % ein EMT-Phänotyp fand, der allerdings mit geringem Differenzierungsgrad, viszeralen Metastasen und einer schlechten Prognose vergesellschaftet war (Stoyianni et al. 2012, 2014).
Auch der Prozess der Angiogenese ist eng mit der Fähigkeit zahlreicher solider Tumoren zur Metastasierung verbunden. Ein Vergleich der Mikrogefäßdichte zwischen Adeno-CUP-Lebermetastasen und Lebermetastasen von Patienten mit Kolon- oder Mammakarzinomen erbrachte keine Unterschiede (Hillen et al. 1997). Eine hohe Mikrogefäßdichte in Adeno-CUP-Biopsaten war allerdings mit einer schlechten Prognose assoziiert (Karavasilis et al. 2005; Hillen et al. 1997). Eine solche Assoziation konnte dagegen nicht für die Expressionshöhe der proangiogenetischen Faktoren VEGF und Thrombospondin-1 nachgewiesen werden (Karavasilis et al. 2005). Plattenepithelkarzinom-Metastasen unbekannten Ursprungs in zervikalen Lymphknoten (Kopf-Hals-CUP) wiesen im Vergleich zu zervikalen Lymphknotenmetastasen bekannten Ursprungs eine geringere VEGF-Expression sowohl auf RNA- als auch auf Proteinebene auf (Agarwal et al. 2011).
Nur wenige Studien haben sich bisher mit dem Nachweis und der Bedeutung zirkulierender Tumorzellen beim CUP-Syndrom beschäftigt. Die Nachweiswahrscheinlichkeit zirkulierender Tumorzellen im peripheren Blut lag dabei bei insgesamt kleinen Fallzahlen bei 50–62,5 % (Komine et al. 2014; Kamposioras et al. 2013). Weiterführende Aussagen zur diagnostischen oder prognostischen Bedeutung zirkulierender Tumorzellen lassen sich auf der Basis der vorliegenden Daten bisher nicht treffen.
Wie bei zahlreichen anderen Tumorentitäten konnte auch beim CUP-Syndrom mittels moderner genomweiter Sequenzierungsverfahren (Next Generation Sequencing, NGS) das Mutationsspektrum der Erkrankung aufgeklärt werden. Mehrere Studien zeigten dabei übereinstimmend, dass Mutationen in p53, KRAS und CDKN2A wie bei vielen anderen soliden Tumorarten auch bei weitem am häufigsten sind (Abb. 3) (Varghese et al. 2017; Löffler et al. 2016; Ross et al. 2015; Gatalica et al. 2014; Tothill et al. 2013). Typischerweise finden sich in CUP-Tumorgewebe zwischen 5 und 10 genomische Aberrationen. Mehr als 90 % aller Fälle weisen zumindest eine genetische Veränderung auf. CUP-spezifische Aberrationen, die sich bei anderen soliden Tumorentitäten nicht oder in wesentlich anderer Häufigkeit fänden, konnten in diesen Untersuchungen nicht nachgewiesen werden. Tabakrauch-, UV-oder APOBEC-assoziierte Mutationssignaturen fanden sich jeweils in ca. 5 % der Fälle (Varghese et al. 2017; Tothill et al. 2013). KRAS- und CDKN2A-Mutationen waren mit einer schlechteren Prognose assoziiert (Löffler et al. 2016). Hinweise für tumorprädisponierende Keimbahnmutationen fanden sich bei immerhin ca. 10 % der CUP-Syndrom-Fälle (Bochtler et al. 2019a, b; Varghese et al. 2017).
Abb. 3
Die häufigsten genomischen Aberrationen beim Adeno-CUP-Syndrom. (Aus Ross et al. 2015)
voneinander unterscheiden (Neben et al. 2008; Hess et al. 1999). Ohne Berücksichtigung zervikaler Lymphknotenmetastasen sinkt der Anteil von Plattenepithelkarzinomen auf unter 5 %. Neuroendokrin differenzierte Tumoren einschließlich kleinzelliger Karzinome sind mit 2–4 % relativ selten (Hainsworth et al. 2006). Die häufigsten Metastasenlokalisationen beim CUP-Syndrom finden sich in
In 75–85 % der Fälle besteht eine disseminierte Metastasierung, nur 15–25 % der Fälle weisen solitäre oder auf eine Lymphknotenregion beschränkte Metastasen auf.
Selbst durch den systematischen Einsatz moderner radiologischer und endoskopischer Verfahren gelingt es nur bei 10–20 % der CUP-Patienten, den Primarius im Krankheitsverlauf zu identifizieren (Yi et al. 2011; Varadhachary et al. 2004; Abbruzzese et al. 1995). Klinisch ist es oft schwer, zwischen Primärtumor und Metastase zu unterscheiden, insbesondere wenn multiple Tumormanifestationen in Lunge oder Leber nachweisbar sind und histologische sowie immunhistologische Befunde keine eindeutige Richtung vorgeben. Post mortem gelingt die Identifikation eines Primärtumors in 50–75 % der Fälle.
In Obduktionsstudien machen Lunge und Pankreas zusammen etwa die Hälfte aller Primärorgane aus (Abb. 4) (Pentheroudakis et al. 2007; Abbruzzese et al. 1995), seltener wird der Primärtumor in Leber und Gallenwegen, Kolon, Rektum und Nieren gefunden. Genexpressionsanalysen erbrachten von den Ergebnissen der Obduktionsstudien zu Teil erheblich abweichend und untereinander inkonsistente Primärorganverteilungsmuster, weshalb die Validität dieses Verfahrens zur Primariusidentifikation unklar bleibt (Hainsworth et al. 2013; Pentheroudakis et al. 2007).
Abb. 4
Ursprungsorganverteilung von CUP-Syndromen gemäß Obduktionsbefunden von 884 CUP-Patienten aus den Jahren 1944–2000. (Aus Pentheroudakis et al. 2007)
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(Immun-)Histologie, Zytogenetik, Molekulargenetik
Das Tumorgewebe verrät mehr über die Erkrankung als alle sonstigen Untersuchungen. Daher ist die Gewinnung einer Histologie (aussagekräftiger als Zytologie!) frühzeitig erforderlich und sollte keinesfalls hintangestellt werden. Die Histologie ist wegweisend für die weitere Diagnostik und Therapie. Die besten Ergebnisse sind zu erhalten durch Kontaktaufnahme mit dem Pathologen bereits vor der Materialgewinnung, bei Unklarheiten zu jedem Zeitpunkt(!). Bereits die klassische Histologie kann wesentliche Hinweise zur Identifikation des Primärtumors geben (Tab. 1).
In jedem Fall ist die weitere Charakterisierung mittels immunhistologischer Marker erforderlich. Eine genaue Zuordnung des Primärtumors ist wegen der überlappenden und aberranten Expression von Strukturproteinen im Tumorgewebe oft dennoch nicht möglich; in fast allen Fällen gelingt jedoch eine therapierelevante Eingrenzung des Spektrums von möglichen Primärtumoren (Losa et al. 2018; Kandalaft und Gown 2016; Schwartz und Harpaz 2013). Für den Kliniker ist es sehr hilfreich, wesentliche immunhistologische Marker zu kennen und einordnen zu können (Tab. 2).
Tests zur Erfassung von Genexpressions-, DNA-Methylierungs- oder Mikro-RNA-Mustern finden Anwendung zur Identifikation möglicher Primärtumoren (Moran et al. 2016; Greco et al. 2015; Handorf et al. 2013; Pentheroudakis et al. 2013; Monzon und Koen 2010; Morawietz et al. 2010; Monzon et al. 2009). Sie erlauben mit 85–90 %iger Genauigkeit die Zuordnung des möglichen Primärtumors. In einer Untersuchung führte die Zuordnung des möglichen Primärtumors zu besseren Behandlungsergebnissen (Moran et al. 2016). Eine publizierte einarmige prospektive Studie zeigt einen moderaten möglichen Zusatznutzen im Hinblick auf Behandlung und Prognose, weist aber methodische Schwächen auf (Hainsworth et al. 2013). Eine aktuelle kleine prospektive randomisierte Studie aus Japan ergibt keinen Nutzen einer „site-specific therapy“ gegenüber einer empirischen Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel (Hayashi et al. 2019). Eine prospektiv randomisierte Studie der französischen Arbeitsgruppe GEFCAPI zum Vergleich einer platinbasierten empirischen Chemotherapie mit der Behandlung gemäß Zuordnung des möglichen Primärtumors durch einen 92-Gen-Test (CancerTYPE IDTM) ergibt leider keinen Nutzen der Primarius-orientierten individuellen Therapie (Fizazi et al. 2019, Ann Oncol. 30 (Suppl 5, v851).
Die Anwendung von NGS-Panel-Tests zur Untersuchung von Tumorgewebe auf „actionable targets“, also auf Treibermutationen sowie zur Abschätzung der Tumormutationslast (TMB, „tumor mutation burden“), die zu therapeutischen Konsequenzen führen können, beginnt sich durchzusetzen. Genetische Alterationen finden sich in über 85 % der Fälle (vgl. Abb. 3), für aktuell zugelassene Tyrosinkinaseinhibitoren angehbare „targets“ bei ca. 15–20 % (Varghese et al. 2017; Löffler et al. 2016; Ross et al. 2015). Beispiele sind aktivierende EGFR-Mutationen, EML4-ALK-Rearrangement, aktivierende BRAF-Mutationen u. v. a. (Gatalica et al. 2018; Krämer et al. 2018b; Varghese et al. 2017; Löffler et al. 2016; Ross et al. 2015). Hinweise auf mögliche Sensitivität gegenüber Immuncheckpointblockade sind ebenfalls häufig (Samstein et al. 2019; Gatalica et al. 2018; Krämer et al. 2018b).
Stadieneinteilung
Das TNM-System hat bei CUP-Syndrom nur eine untergeordnete Bedeutung. Relevant ist das N-Stadium bei Befall nur einer Lymphknotenregion zervikal, axillär oder inguinal (Abschn. 7, Abschn. 10). In der ganz überwiegenden Mehrzahl ist durch die Erkrankung selbst bereits ein Stadium Tx/T0 Nx M1 definiert. Primär lokalisierte Stadien (solitäre Metastase oder Befall einer Lymphknotenregion) liegen in 10–20 % der Fälle vor, primär disseminierte Stadien in 80–90 % (Pavlidis und Pentheroudakis 2012).
Diagnostik
Bei Patienten, deren Tumorerkrankung durch eine Metastase erkannt wird, wird der Primärtumor im Zuge der primären Diagnostik nur in 20–25 % der Fälle identifiziert (Yi et al. 2011; Abbruzzese et al. 1995) – die übrigen drei Viertel bleiben ein CUP-Syndrom(!). Die Quote ist stark abhängig von der Presenting Site, also der Lokalisation der Metastase, die zur Diagnose der Tumorerkrankung führt (Details Abschn. 10). Langwierige „Schritt-für-Schritt-Diagnostik“ kostet unnötig viel Zeit und führt vergleichsweise selten zum gewünschten Ergebnis. Anforderungen an die Diagnostik:
Zügig, wenig belastend
Prognoseorientiert
Sinnvolles Staging
Erstellung einer Arbeitsdiagnose/Identifikation des Primärtumors
Die übrigen Tumormarker (z. B. CEA, CA19-9, CA15-3, CA125) sind bei CUP häufig unspezifisch erhöht und nur zur Verlaufsbeurteilung geeignet (Yonemori et al. 2006; Milovic et al. 2002). Die Charakterisierung des Tumorgewebes mittels Immunhistochemie und Molekularbiologie liefert wesentlich validere Hinweise (Abschn. 2).
Molekulargenetische Marker, relevant für die Therapiewahl
Bei allen Patienten soll der Tumor molekulargenetisch untersucht werden, optimal ist ein NGS-Paneltest inkl. Translokationen und Expression therapeutisch relevanter Marker (Abschn. 2). Sowohl bei der Erstdiagnose als auch im Verlauf kann die Wiederholung entsprechender Diagnostik bei nachgewiesener Treibermutation mit der Frage nach Resistenzmutation o. Ä. sinnvoll sein; ggf. auch mittels „liquid biopsy“ aus ctDNA. Dies gilt auch, wenn primär diese Diagnostik nicht erfolgt ist oder ein Progress unter der Primärtherapie auftritt.
Apparative Diagnostik
Diagnostisches Basisprogramm
Bereits bei dem Verdacht auf eine Metastase mit unklarem Primärtumor ist sofort ein diagnostisches Basisprogramm sinnvoll (Tab. 3) (Bochtler et al. 2018; Varadhachary et al. 2004; Losa et al. 2002; Abbruzzese et al. 1995). Dieses beinhaltet in erster Linie
Weitere Untersuchungen erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Verdachtsdiagnose; vor allem ist nach den prognostisch günstigen Gruppen zu fahnden (Abschn. 5.1, Tab. 5). Die Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist nicht sinnvoll. Bronchoskopie und Koloskopie sind nur bei klinischem Verdacht oder bei entsprechendem immunhistochemischem Profil gerechtfertigt. Im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt nicht zur Primärtumoridentifikation bei. Nur selten wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch.
PET-CT
Mit der PET-CT zu Anfang der Diagnostik gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen können in der Regel eingespart werden (CT, MRT), die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Die Identifikation des Primärtumors ist etwas häufiger möglich als mit der konventionellen CT (Jain et al. 2015; Johansen et al. 2011; Moller et al. 2011), das Staging genauer und schneller (Wolpert et al. 2018). Eine aktuelle Metaanalyse ergibt – bei erheblicher Heterogenität der häufig retrospektiven Studien – eine Primärtumordetektionsrate von 40,9 % (Burglin et al. 2017). International ist die frühe PET-CT bei CUP unumstritten; in Deutschland ist die Untersuchung nach Auffassung des GBA nur bei zervikalen Lymphknotenmetastasen regelhaft durch die Krankenkassen erstattungspflichtig. Wo immer verfügbar sollte die PET-CT zur frühen Primärdiagnostik gehören. Eine PET-CT Wochen nach der Erstdiagnose führt hingegen fast nie zu therapierelevanten zusätzlichen Erkenntnissen. Eine Therapieverzögerung ist für den Betroffenen sicher die schlechtere Wahl, die rasche Behandlung vorrangig.
PET-MRT
In wenigen Zentren ist auch eine PET-MRT verfügbar. Eine aktuelle Untersuchung zeigt Gleichwertigkeit im Hinblick auf die Diagnose von Lymphknoten- und Fernmetastasen bei einer Tendenz zur Überlegenheit bei der Identifikation des Primärtumors (Sampathirao und Basu 2017)
Weitere Diagnostik
Die weitere Diagnostik orientiert sich an
der Anamnese,
der Lokalisation der Tumormanifestationen sowie
der Histologie.
Bei möglicher radikaler lokoregionärer Therapie mit kurativer Chance müssen zudem Fernmetastasen sicher ausgeschlossen werden. Empfehlungen sind in Tab. 4 zusammengefasst.
Lokal begrenzt (solitäre Metastase oder Befall einer Lymphknotenregion)
- Intensive Diagnostik lokoregionär
- Staging, obligatorisch einschl. PET-CT
- Skelettszintigrafie, MRT Schädel
Befall zervikaler Lymphknoten
- PET-CT vor der Panendoskopie und diagnostischer Tonsillektomie (Mackenzie et al. 2016)
- Panendoskopie mit gründlicher Evaluation des Zungengrunds und diagnostischer bilateraler Tonsillektomie (Mackenzie et al. 2016; Galer und Kies 2008; Calabrese et al. 2005)
- Endoskopisch möglichst Narrow-Band-Imaging (Ni und Wang 2016; Ryu et al. 2013; Sakai et al. 2010)
- Bei Nachweis von HPV im Tumorgewebe: gründlichste Untersuchung des Oropharynx einschl. Zungengrund (Graboyes et al. 2015)
Befall axillärer Lymphknoten bei Frauen
- Skelettszintigrafie
- MRT der Mammae (Zhang et al. 2018; Pentheroudakis et al. 2010)
Neuroendokrine Tumoren (Grad I–II)
- 68-Gallium-Somatostatin-Rezeptor-PET-CT (Kazmierczak et al. 2017; Sampathirao und Basu 2017; Sadowski et al. 2016)
- Explorative Laparoskopie/Laparotomie, insbesondere wenn eine R0-Resektion der Metastase(n) möglich erscheint (Keck et al. 2017; Pavel et al. 2016; Begum et al. 2015)
- Gezielte Untersuchungen auf der Basis von Anamnese, Befund, Histologie und Staging, z. B. endoskopische Ultraschalluntersuchung bei V. a. Pankreas- oder Gallenwegskarzinom oder intramurales Magenkarzinom (Linitis plastica)
Die differenzialdiagnostische Abgrenzung des CUP-Syndroms zu verschiedenen metastasierten Primärtumorformen ist oft nicht einfach, aber von großer therapeutischer und prognostischer Bedeutung. Da es nicht leicht ist, bei Raumforderungen von Lunge und Leber zwischen Primarius und Metastasen zu unterscheiden, stellen diesbezüglich insbesondere
das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom und
das intrahepatische cholangiozelluläre Karzinom
große Herausforderungen dar. Aus den Erfahrungen einer großen klinischen Studie wissen wir, dass auch die Abgrenzung zu
nicht immer einfach ist (Pauli et al. 2021). Deshalb wurden als Hilfestellung in Ergänzung zu den diagnostischen Richtlinien der ESMO (Fizazi et al. 2015) für diese 6 Tumorentitäten verbesserte differenzialdiagnostische Algorithmen entwickelt, die in den Abb. 5, Abb. 6, Abb. 7, Abb. 8, Abb. 9, Abb. 10 und Abb. 11 dargestellt sind (Pauli et al. 2021).
Abb. 5
Differenzialdiagnostischer Algorithmus zur Abgrenzung des CUP-Syndroms vom TTF1-positiven nicht-kleinzelligen Adenokarzinom der Lunge. (Aus Pauli et al. 2021)
Abb. 6
Differenzialdiagnostischer Algorithmus zur Abgrenzung des CUP-Syndroms vom TTF1-negativen nicht-kleinzelligen Adenokarzinom der Lunge. NSCLC, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom. (Aus Pauli et al. 2021)
Abb. 7
Differenzialdiagnostischer Algorithmus zur Abgrenzung des CUP-Syndroms vom intrahepatischen cholangiozellulären Karzinom. CCC, cholangiozelluläres Karzinom. (Aus Pauli et al. 2021)
Abb. 8
Differenzialdiagnostischer Algorithmus zur Abgrenzung des CUP-Syndroms vom Mammakarzinom. MRI, Kernspintomografie. (Aus Pauli et al. 2021)
Abb. 9
Differenzialdiagnostischer Algorithmus zur Abgrenzung des CUP-Syndroms vom Speicheldrüsenkarzinom. CT, Computertomografie; ENT, HNO; IHC, Immunhistologie; MRI, Kernspintomografie; SGC, Speicheldrüsenkarzinom. (Aus Pauli et al. 2021)
Abb. 10
Differenzialdiagnostischer Algorithmus zur Abgrenzung des CUP-Syndroms vom Nierenzellkarzinom. CT, Computertomografie; IHC, Immunhistologie; MRI, Kernspintomografie; RCC, Nierenzellkarzinom. (Aus Pauli et al. 2021)
Abb. 11
Differenzialdiagnostischer Algorithmus zur Abgrenzung des CUP-Syndroms vom Ovarialkarzinom. (Aus Pauli et al. 2021)
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Spezifika
Spezielle Diagnostik, die sich aus Histologie und Befallsmuster ergibt, wird bei der jeweiligen Therapieempfehlung aufgeführt (Abschn. 10).
Prognose, prognostisch und prädiktive Faktoren
Verlauf und Prognose
Bei der Mehrzahl der Patienten ist die Prognose ungünstig: Das mediane Überleben liegt bei 6–10 Monaten, das 1-Jahres-Überleben bei 25–40 %. Allerdings gibt es trotz metastasierter Erkrankung mit fehlender Identifikation des Primärtumors ein 5-Jahres-Überleben von 5–15 % (Pavlidis und Pentheroudakis 2012; Fizazi et al. 2011; Hess et al. 1999). Langzeitüberleben bei CUP ist also durchaus möglich. Patienten mit günstiger Prognose lassen sich anhand typischer Konstellationen identifizieren. Die Kenntnis dieser definierten Gruppen mit günstiger Prognose ist von entscheidender Bedeutung für die Behandlung (Tab. 5).
AP, alkalische Phosphatase; AZ ECOG, Allgemeinzustand nach Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, Laktatdehydrogenase; ONW, = Obergrenze der Normalwerte
Daraus wurden zahlreiche Prognosescores entwickelt mit dem Ziel, Therapieentscheidungen sinnvoll zu lenken. Alle diese Scores stammen aus der Zeit vor der breiten Verfügbarkeit von zielgerichteter Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren, NGS-Panel-Tests und Immuncheckpointblockade und beziehen sich damit auf die Ära der Chemotherapie. Dabei ist leider kein Score prädiktiv: Die individuelle Lebenserwartung wurde anhand gängiger Scores bei 40–50 % der Patienten unterschätzt (Ferte et al. 2010). Sie eignen sich daher nur für eine grobe Prognoseabschätzung. In jedem Einzelfall ist zu prüfen, ob eine Tumorentität mit vielversprechender Behandlungsmöglichkeit vorliegen könnte.
Charakteristika der Erkrankung und Krankheitsverlauf
In der Entität „CUP-Syndrom“ sammeln sich sehr verschiedenartige Krankheitsbilder mit der Gemeinsamkeit, dass der Tumorursprung nicht sicher identifiziert werden kann.
Für den Behandelnden ist es ebenso wie für den Betroffenen wichtig zu verstehen, dass die Erkrankung ein eigenständiges Syndrom darstellt mit klaren Konzepten für Diagnostik und Therapie.
Gerade CUP-Patienten sind häufig – zu Unrecht – tief verunsichert, weil sie das Gefühl haben, man wisse nicht recht, was sie haben und wie sie zu behandeln seien (Wagland et al. 2017; Ishida et al. 2016; Richardson et al. 2015). Sie benötigen daher in besonderem Maße psychoonkologische Unterstützung. Gerade die Unsicherheit sollte ausdrücklich adressiert werden. Fundiertes Wissen um die Erkrankung in ihren vielfältigen Formen und die angemessene Therapie beim behandelnden Arzt führt zu Sicherheit in der Therapieführung und ist unerlässlich bei der Betreuung von Patienten mit CUP-Syndrom.
Die primäre Diagnostik sollte innerhalb von 2, maximal 3 Wochen abgeschlossen sein (Abschn. 4). Dann ist eine Therapieentscheidung zu treffen. Dem Patienten soll vermittelt werden, dass die vorhandenen Informationen für die Behandlung ausreichen, dass die Gewebeeigenschaften des Tumors und das Metastasierungsmuster dazu alle notwendigen Informationen liefern – und die Identifikation des Primärtumors für ihn nicht die Voraussetzung einer sinnvollen Behandlung ist. Fatalismus ist ebenso fehl am Platz wie überschwänglicher Optimismus.
Der Primarius kann im Verlauf der Erkrankung bei weniger als 10 % der Betroffenen festgestellt werden (Greco et al. 2010), und zwar meist dadurch, dass der verborgene Tumor symptomatisch wird – und nicht durch ungezielte Diagnostik.
Wiederholte Primärtumorsuche im Verlauf ist daher nicht sinnvoll und sollte unterlassen werden.
Die Obduktionsquote liegt in Deutschland bei unter 2 % (RKI 2000). Gerade beim CUP-Syndrom kann sie aber wertvolle Informationen liefern und sollte daher ausdrücklich angestrebt werden.
Therapiestrategie
Die Behandlungsstrategie richtet sich nach
dem Vorliegen einer definierten prognostisch günstigen Gruppe (Tab. 5),
der Histologie/Immunhistologie/Molekularbiologie,
dem Befallsmuster,
der Arbeitsdiagnose,
dem Allgemeinzustand und der Komorbidität des Patienten und
natürlich nach seinem Therapiewunsch.
Patienten mit CUP-Syndrom einer definierten Gruppe erhalten eine entsprechend maßgeschneiderte Therapie (Abschn. 10). Die Mehrzahl der Patienten (ca. 70–80 %) fallen jedoch nicht darunter und werden als „ungünstige Manifestationen“ zusammengefasst (Abschn. 11). Einen Überblick gibt Abb. 12.
Abb. 12
XXXX. ACUP, Adenokarzinom mit unbekanntem Primärtumor; K, Keratin; SqCUP, Plattenepithelkarzinom mit unbekanntem Primärtumor; UCUP, undifferenziertes Karzinom mit unbekanntem Primärtumor
×
Chirurgie
In seltenen Fällen sind operative Eingriffe zur histologischen Diagnosesicherung erforderlich, z. B. bei Pleura- oder Peritonealkarzinose oder schwer zugänglichen retroperitonealen Lymphknotenmetastasen. Dann sollte der Eingriff zügig durchgeführt werden; eine „blinde“ Behandlung ohne Sicherung der Histologie ist bei CUP-Syndrom nicht statthaft.
Frühe Stadien (M0)
Die Chirurgie hat beim CUP-Syndrom einen entscheidenden Stellenwert bei komplett respektablen Tumormanifestationen, also
bei solitärer Metastase,
bei Befall nur einer Lymphknotenregion und
bei bestimmten Konstellationen der Oligometastasierung (Abschn. 10).
Fortgeschrittene Stadien
Hier ist Chirurgie vor allem wichtig bei der Beherrschung von Komplikationen, z. B. bei pathologischen Frakturen bei Knochenmetastasen oder Ileus bei Peritonealkarzinose. Ein chirurgisches Debulking ist nur beim primär peritonealen papillären Adenokarzinom der Frau nachweislich sinnvoll, in anderen Situationen nicht.
Strahlentherapie/Strahlenchemotherapie
Frühe Stadien
Der wesentliche Stellenwert der Radiotherapie liegt in der Behandlung eines lokoregionären Tumorbefalls, allen voran bei zervikalen Lymphknotenmetastasen, aber zunehmend auch in vielen anderen Situationen. Bei inoperablen solitären Tumormanifestationen sollte eine SBRT („stereotactic body radiotherapy“) zum Einsatz kommen. Diese kann in einigen wenigen Fraktionen (Hypofraktionierung) oder als Einzeitbestrahlung erfolgen. Fraktionierung und Dosierung richten sich nach Größe des Zielvolumens und Nähe der Nachbarorgane.
bei Bedarf regionaler Tumorkontrolle zur Vermeidung von schweren Komplikationen,
bei ZNS-Metastasen und intraspinaler Tumorausbreitung,
bei pathologischen Frakturen und
in analgetischer Intention bei schmerzhaften Knochen- oder Weichteilmetastasen.
Systemische und lokoregionäre Therapie – Therapie prognostisch günstig definierter Gruppen
In diesem Abschnitt wird die Behandlung der prognostisch günstigen Manifestationsformen bei CUP ausführlich dargestellt (Tab. 5). Ergänzend finden Sie hier Hinweise auf Diagnostik und Therapie bei weiteren speziellen Präsentationsformen des CUP-Syndroms.
Solitäre Metastase oder Befall nur einer Lymphknotenregion
Grundsätzlich: lokale radikale Therapie in kurativer Intention (Hübner et al. 2020; Fizazi et al. 2015).
Zervikale Lymphknotenmetastasen
Level I, II, III, V, VI, nicht Level IV (supraklavikulär)
Charakteristika
Diese Manifestation stellt eine wichtige prognostisch günstige Gruppe dar. 3–9 % aller Tumoren im Kopf-Hals-Bereich präsentieren sich als CUP, dabei dominieren Männer mit 70–90 %. Histologisch handelt es sich in 50 % der Fälle um Plattenepithelkarzinome, in weiteren 35 % um undifferenzierte Karzinome, immunhistologisch fast immer dem Plattenepithelkarzinom zuzuordnen (K 5/6, K 14, p63). Der Primärtumor ist meist lokoregionär: 70–80 % Kopf-Hals-Bereich, gelegentlich Schilddrüse, daneben ca. 15–25 % Lungenkarzinome; in Einzelfällen andere Primärtumoren.
Das 5-Jahres-Überleben ist vergleichsweise günstig bei
Die Diagnostik muss eine PET-CT vor der ebenfalls obligaten Panendoskopie enthalten. In dieser Indikation wird die PET-CT in Deutschland von der gesetzlichen Krankenversicherung erstattet. Mit der PET-CT gelingt ein sicheres Staging sowie die Identifikation des Primärtumors in ca. 70–85 % der Fälle; das sind gut 25 % mehr als mit anatomischer Bildgebung (CT, MRT) allein (Mackenzie et al. 2016; Galloway und Ridge 2015; Koivunen et al. 2015; Dong et al. 2008; Kwee und Kwee 2008).
Bei HPV-positiven Metastasen ist der Primärtumor in aller Regel im Oropharynx zu suchen. Insbesondere dabei hilft bei der obligaten Panendoskopie sowohl die beidseitige Tonsillektomie (Galloway und Ridge 2015; Kothari et al. 2008; Nabili et al. 2007) als auch spezielle Endoskopieverfahren (besonders das Narrow Band Imaging) (Filauro et al. 2018; Ni und Wang 2016; Koivunen et al. 2015; Ryu et al. 2013) sowie Lasermikrochirurgie des Zungengrunds (Kuta et al. 2018). Hingegen wird der Wert von Stufenbiopsien makroskopisch unauffälliger Schleimhaut zunehmend infrage gestellt (Tanzler et al. 2016; Sharma et al. 2013).
Therapie
Die intensitätsmodulierte Bestrahlungstechnik (IMRT oder dynamische IMRT [VMAT]) bietet bessere Möglichkeiten, das Zielvolumen unter adäquater Schonung der umliegenden Risikoorgane (insbesondere der Speicheldrüsen) abzudecken als eine 3-D-Bestrahlungstechnik. Dies wird in zahlreichen retrospektiven Untersuchungen auch bei der Bestrahlung von zervikalen CUP-Patienten bestätigt (Villeneuve et al. 2012; Shoushtari et al. 2011; Frank et al. 2010; Klem et al. 2008) und ist als Standardverfahren anzusehen. So wurden in einer kürzlich publizierten „Pattern-of-care“-Analyse aus Deutschland in 95 % der Fälle moderne Bestrahlungstechniken eingesetzt (Müller von der Grün et al. 2018).
Bei N1-(N2a-)Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren sollte die Therapie aus einer funktionellen „neck dissection“ (FND) oder alternativ aus einer primärer definitiven Bestrahlung bestehen („single modality treatment“). Die adjuvante Bestrahlung nach erfolgter FND kann auf Fälle mit mehreren befallen Lymphknoten, ECE+ oder R1-Status beschränkt werden (Arosio et al. 2017; Müller von der Grün et al. 2017).
Bei fortgeschrittenen Stadien (N2/3) ist ein multimodaler Ansatz bestehend aus Operation und Bestrahlung (bzw. Radiochemotherapie) einer alleinigen Operation oder Bestrahlung überlegen (Arosio et al. 2017; Müller von der Grün et al. 2017; Mackenzie et al. 2016; Strojan et al. 2016; Balaker et al. 2012).
Vorgehen nach „neck dissection“ bei Kopf-Hals-CUP. (Adaptiert nach Cabrera Rodriguez et al. 2018; Müller von der Grün et al. 2018, NCCN-Guidelines)
Stadium
Vorgehen
pN1
Nachsorge o. unilaterale RT
pN2a
unilaterale RT (+/− platinbasierte Chemotherapie bei ECE+)
pN2b
unilaterale oder bilaterale RT (+/− platinbasierte Chemotherapie bei ECE+)
pN2c, pN3, R1
bilaterale RT + platinbasierte Chemotherapie
ECE, extrakapsuläre Extension; RT, Radiotherapie
Zum Einsatz einer kombinierten Radiochemotherapie gibt es bei CUP Patienten keine prospektiven Studien. Eine retrospektive Arbeit konnte keinen Nutzen einer zusätzlichen Chemotherapie bei Patienten mit einem zervikalen CUP nachweisen (Chen et al. 2011). Analog der Situation bei anderen Kopf-Hals-Tumoren empfehlen einige Autoren allerdings den simultanen Einsatz der Radiochemotherapie (Arosio et al. 2017; Müller von der Grün et al. 2017), die in einer großen Metaanalyse (Pignon et al. 2009) zu einem knapp 5 %igen Überlebensvorteil führt und in der postoperativen Situation bei Risikofaktoren (ECE+, R1, N3) Vorteile zeigte (Bernier et al. 2004; Cooper et al. 2004). Cisplatin stellt, wie bei anderen Kopf-Hals-Tumorentitäten auch, den Standard dar.
Eine HPV-Infektion ist bei Patienten mit einem Oropharynxkarzinom mit einem besseren Überleben assoziiert (Ang et al. 2010). Zurzeit gibt es zahlreiche Studien, die bei diesem Patientenkollektiv eine Therapiedeeskalation untersuchen. Denkbar wäre eine solche Therapiedeeskalation auch bei Patienten mit einem zervikalen CUP. Auch bei diesem Patientenkollektiv ist ein positiver HPV-Status ein prognostischer Faktor für ein verbessertes Überleben (Cheraghlou et al. 2018b; Schroeder et al. 2017). Allerdings sollte aufgrund fehlender Langzeitdaten eine Therapiedeeskalation derzeit ausschließlich innerhalb von Studien erfolgen. Ein Deeskalationsansatz ist der Einsatz von Cetuximab statt einer Chemotherapie, der allerdings in 2 aktuellen Studien bei Patienten mit HPV-positiven Kopf-Hals-Tumoren zu deutlich schlechteren Ergebnissen geführt hat als das Standardregime mit Cisplatin (Gillison et al. 2019; Mehanna et al. 2019) und daher nicht empfohlen werden kann.
Eine Kontroverse bei der Bestrahlung besteht bei der Definition des Bestrahlungsvolumens. Während in der Vergangenheit regelhaft der bilaterale Lymphabfluss inklusive der Mukosa (als möglichen Ort eines Primärtumors) vollständig bestrahlt wurde, gibt es auch Ansätze, durch ein verkleinertes Bestrahlungsvolumen Toxizität zu reduzieren. Eine prospektive Studie zur Evaluation eines bilateralen (inkl. Mukosa) vs. unilateralen Lymphabflussgebietes (EORTC 24001-22005) wurde aufgrund mangelnder Rekrutierung vorzeitig geschlossen. Dementsprechend gibt es keine Level-1-Evidenz bezüglich dieser Fragestellung.
Eine aktuelle Metaanalyse zeigte ein verbessertes krankheitsfreies Überleben zugunsten der bilateraler (und Mukosa-)Bestrahlung. Diese ging jedoch auch mit einer erhöhten Toxizität einher (Liu et al. 2016). Zwei kürzlich publizierte retrospektive Multicenterstudien, die eine unilaterale mit einer bilateralen Bestrahlung verglichen, bestätigen die höhere Toxizitätsraten der bilateralen Bestrahlung (Le et al. 2019; Pflumio et al. 2019). Entgegen der oben genannten Metaanalyse zeigten die beiden Arbeiten keinen signifikanten Unterschied in den onkologischen Endpunkten. Le et al. schlossen dabei nur adjuvant bestrahlte Patienten ein.
In der französischen, deutlich größeren Studie wurde eine leicht erhöhte (nicht signifikante) nodale und mukosale Rezidivrate bei der unilateralen Bestrahlung beschrieben. Dementsprechend weisen die Autoren darauf hin, dass die unilaterale Bestrahlung (noch) nicht als genereller Standard anzusehen ist. In diesem Sinne deuten neuere Empfehlungen in die Richtung eines risikoadaptierten Vorgehens wie es bereits in einigen kleineren retrospektiven Studien gehandhabt wurde (Müller von der Grün et al. 2017; Janssen et al. 2014; Mourad et al. 2014; Wallace et al. 2011; Barker et al. 2009).
In den aktuellen Übersichtsartikeln von Müller von der Grün et al. und Cabrera Rodriguez et al. werden Algorithmen bzw. Tabellen mit Empfehlungen zur Zielvolumendefinition aufgeführt (Tab. 7) (Cabrera Rodriguez et al. 2018; Müller von der Grün et al. 2017).
So reichen die Empfehlungen
von einer unilateralen Bestrahlung (analog Studien zur unilateralen Bestrahlung bei kleinen Oropharynxkarzinomen (Chronowski et al. 2012; Rusthoven et al. 2009)
über zusätzliche unilaterale Mukosabestrahlung im Bereich des Oropharynx bzw. Nasopharynx (im Falle einer HPV- bzw. EBV-Infektion als Zeichen eines möglichen Primärtumors in dieser Region)
bis zu einer bilateralen Lymphabflusswegbestrahlung unter Einschluss der Mukosa bei ausgeprägter Lymphknotenmetastasierung (oder anderen Risikofaktoren).
Bei der Auswahl der Therapiestrategie kann eine PET-CT-Untersuchung hilfreich sein (de Ridder et al. 2017).
Adenokarzinom
Diese Manifestation ist selten. Die Histologie liefert häufig wesentliche Hinweise auf den möglichen Primärtumor (z. B. bei papillären [Schilddrüsen-]Karzinomen oder undifferenzierten [Speicheldrüsen-]Karzinomen). Immer wieder finden sich auch Metastasen eines klarzelligen (Nieren-)Karzinoms im Halsbereich.
Die Therapie besteht in aller Regel in einer FND (Funktionelle Neck Dissection) mit postoperativer Radiatio. Kuration ist selten, aber das 2-Jahres-Überleben beträgt ca. 50 % (Krishnamurthy 2017; Nakamura et al. 2003; Zuur et al. 2002)
Level IV (supraklavikuläre = tiefe kaudojuguläre zervikale Lymphknoten)
Befall supraklavikulärer Lymphknoten ist differenziert zu betrachten. Als lokalisierte Form tritt er selten auf, meist parallel disseminierte Erkrankung. Der häufigste Primärtumor ist das Lungenkarzinom mit 50 %; als „Virchowsche Drüse“ sind andere Tumoren wie Magenkarzinom und andere GI-Tumoren, aber auch Ovarial- und Keimzelltumor u. a. möglich. Die Therapie bei Plattenepithel-, undifferenziertem und Adenokarzinom besteht in der Lymphknotenexstirpation, anschließend lokoregionäre Radiatio (Franzen et al. 2018; Argiris et al. 2003; Giridharan et al. 2003; Grau et al. 2000; Cervin et al. 1995). Zudem muss immer die Möglichkeit einer zielgerichteten Behandlung oder einer Immuncheckpointblockade bedacht und das Tumorgewebe entsprechend untersucht werden.
Axilläre Lymphknotenmetastasen
Charakteristika und Diagnostik
Sie stellen bei Frauen einen definierten Sonderfall des CUP-Syndroms dar. Zur Diagnostik gehört neben Mammografie und Mammasonografie auch eine MRT der Mammae. Zugrunde liegen kann ektopes, in der Axilla liegendes Mammagewebe. Die Prognose ist bei regionalem Befall (T0 N+ M0) günstig: 5-Jahres-Überleben von 50–88 % (Ouldamer et al. 2018; Terada et al. 2018; Zhang et al. 2018; McCartan et al. 2017; Yang et al. 2017a; Fayanju et al. 2013; Pentheroudakis et al. 2010).
Therapie
Die Behandlung erfolgt bei Frauen analog zu einem nodal positiven Mammakarzinom (Kap. „Mammakarzinom der Frau“). Auch bei Männern ist an ein Mammakarzinom zu denken, eine genetische Beratung und BRCA-Diagnostik ist bei Männern obligatorisch (Achtung: bei BRCA2-Mutation neben Mammakarzinom vor allem stark erhöhtes Risiko für ein Prostatakarzinom!)
Therapie bei Adeno- oder undifferenziertem Karzinom (Pentheroudakis et al. 2010):
Neoadjuvante oder adjuvante Therapie analog zum Mammakarzinom (bei her2neu-Überexpression inkl. Trastuzumab, Pertuzumab, ggf. Trastuzumab-Emtansin)
Axilladissektion (Level I + II)
Ablatio mammae oder Quadrantenresektion ist nicht erforderlich
Anschließend Bestrahlung (einschl. der ipsilateralen Mamma) wie nach brusterhaltender Therapie (Ouldamer et al. 2018)
Anschließend antihormonelle Therapie bei rezeptorpositivem Tumor
Solitäre inguinale Lymphknoten
Dabei handelt es sich um eine seltene Manifestation. Bereits in den 1970er-Jahren wurde der Primärtumor in 99 % der Fälle identifiziert, der fast immer lokoregionär zu suchen ist (Analkanal, äußere Genitalien, Zervix, Harnblase, Urethra), aber auch ein Tumor der Extremitäten wie Sarkom, Melanom etc. darstellen kann (Zaren und Copeland 1978). Bei HPV-assoziierten Plattenepithelkarzinomen handelt es sich fast immer um einen Tumor
der Zervix,
der äußeren Genitalien oder
des Analkanals.
Diagnostisch erforderlich sind dermatologische und gynäkologische sowie urologische Untersuchung, Proktoskopie, ggf. Zystoskopie. Die Therapie besteht in der Exstirpation gefolgt von Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabflusswege (Joseph et al. 2014; Hainsworth und Fizazi 2009).
Solitäre Hirnmetastase oder Oligometastasierung des ZNS
Charakteristika und Diagnostik
Dies ist eine ungewöhnliche Tumormanifestation: In der Regel metastasieren bekannte Primärtumoren häufig relativ spät im Krankheitsverlauf in das Gehirn – bei CUP mit primärer ZNS-Metastase ist es umgekehrt. Daher werden diese Patienten auch recht häufig primär vom Neurochirurgen gesehen, insbesondere wenn die Differenzierung zwischen Metastase und hirneigenem Tumor (Gliom, ZNS-Lymphom) schwierig ist oder wenn unmittelbare Entlastung erforderlich ist (z. B. bei Kleinhirnmetastase mit Kompression des IV. Ventrikels und drohender Einklemmung). Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 50–75 % der Fälle. Meist handelt es sich um ein Lungenkarzinom; immer wieder auch um ein Mammakarzinom; daneben ist ein großes Spektrum weiterer Primärtumoren möglich. Notwendige Diagnostik: CMRT, (PET-)CT Thorax und Abdomen, diagnostisches Basisprogramm (Tab. 3). Wenn kein Primarius gefunden werden kann, ist eine histologische Sicherung obligat.
Therapie
Bleibt es nach dieser Diagnostik bei einer einzelnen oder nur weniger Metastasen, ist die lokale Hochpräzisionsbestrahlung oder die Exstirpation anzustreben. Eine Ganzhirnbestrahlung ist nur bei ausgedehnter Metastasierung notwendig (Matsunaga et al. 2019; Dziggel et al. 2018; Rades et al. 2018; Wolpert et al. 2018; Niranjan et al. 2010; Fujimaki 2005; Polyzoidis et al. 2005).
Solitäre Knochenmetastase
Charakteristika und Diagnostik
Selten; meist finden sich multiple Knochenmetastasen. Die PET-CT hat sich bei Skelettmetastasen besonders bewährt, weil sie neben einem effektiven Skelettscreening in einer Untersuchung ein nahezu komplettes Staging bietet (Heusner et al. 2011). Eine histologische Sicherung ist obligat (DD: Plasmozytom, M. Paget, primäre Knochentumoren etc.). Durch die Entkalkung ist die immunhistologische Beurteilung manchmal erschwert. Der 92-Gen-Test (CancerTypeID) kann hier zusätzliche Informationen bieten (Raghav et al. 2018). Bei Osteolysen sollte insbesondere nach Lungen- und Nierenzellkarzinom, bei osteoplastischen Anteilen insbesondere nach Mamma- bzw. Prostata-, aber auch Magenkarzinom gesucht werden.
Therapie
Bleibt es bei einer solitären Metastase, besteht die Behandlung in der Resektion in kurativer Intention, in der Regel mit anschließender Radiatio bzw. in einer stereotaktischen Hochpräzisionsbestrahlung; Achtung: definitive (nicht palliative) Radiatio (Destombe et al. 2007; Sakaura et al. 2004; Rougraff 2003).
Solitäre Lebermetastase bzw. primär respektable Lebermetastasen
Selten, meist multipel/inoperabel bzw. kombiniert mit Metastasen in anderen Organen (Algin et al. 2016; Swaid et al. 2016; Erichsen et al. 2008; Lazaridis et al. 2008; Pouessel et al. 2005). Die Behandlung hängt zudem von der Histologie ab (neuroendokrine Tumoren s. Abschn. 10.1.9). Ansonsten gelten hier die Vorgehensweisen bei hepatischer Oligometastasierung in Abwägung des Einzelfalls (Kap. „Kolorektales Karzinom“): wenn möglich kurativ intendierte Therapie mit Resektion und/oder lokal ablativen Therapieverfahren (Mylona et al. 2009).
Solitäre Metastase eines malignen Melanoms
Solitäre Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms weisen bei CUP in mehreren Serien eine bessere Prognose auf als bei bekanntem Primärtumor (Song und Karakousis 2019; Scott et al. 2018; Bae et al. 2015; Prens et al. 2011; Rutkowski et al. 2010), in anderen nicht (Varey et al. 2018; Utter et al. 2017; Kuk et al. 2016; de Waal et al. 2013; Hughes et al. 2013). Die Therapie der Wahl ist die Resektion – analog zum malignen Melanom mit bekanntem Primärtumor (Kap. „Malignes Melanom“); bei Lymphknotenmetastasierung adjuvante Therapie (Kap. „Adjuvante und Neoadjuvante Therapie des Malignen Melanoms“).
Extragonadale Keimzelltumoren
Charakteristika und Diagnostik
Kriterien:
Männer
<50 Jahre
Wenig differenziertes Karzinom
Befall retroperitoneal/mediastinal/pulmonal
Rascher Progress
Isochromosom i12p
Hodenpalpation durchführen, den Patienten nach Veränderungen der Hoden fragen! Die Tumormarker β-hCG und AFP können wertvolle Hinweise liefern. Findet sich kein Primarius, muss bei einer solchen Konstellation bei undifferenziertem Karzinom mit dem Pathologen Kontakt aufgenommen und explizit geklärt werden, ob es sich um einen Keimzelltumor handeln könnte.
Therapie
Die Therapie besteht aus einer Cisplatin-Etoposid-basierte Polychemotherapie wie bei metastasiertem Hodentumor in kurativer Intention, in der Regel also PEB (Fizazi et al. 2015). Zwischenstaging bereits nach dem ersten Zyklus: wenn kein frühes deutliches Ansprechen: Therapie wie bei „ungünstiger Manifestation (Abschn. 11).
Gut differenzierte neuroendokrine Tumore – NET Grad I–II
Charakteristika und Diagnostik
Differenzierte neuroendokrine Karzinome (NET Grad I–II, Kap. „Neuroendokrine Tumoren (NET) “) haben eine günstige Prognose (Stoyianni et al. 2011). Anhand der Histologie gelingt in vielen Fällen die Zuordnung zu pankreatischen oder intestinalen NET (Yang et al. 2017b; Wang et al. 2010). Häufig treten multiple Leber-, seltener Lungen- oder Skelettmetastasen auf. Als ergänzende Diagnostik ist eine 68-Gallium-Dotanoc-Rezeptor-PET-CT die leitliniengerechte und notwendige Diagnostik (Kazmierczak et al. 2017; Menda et al. 2017; Sundin et al. 2017; Sadowski et al. 2016); zudem hormonelle Diagnostik auf endokrin aktive NET (Kap. „Neuroendokrine Tumoren (NET)“).
Therapie
Die Therapie erfolgt analog zum metastasierten differenzierten neuroendokrinen Tumor mit bekanntem Primärtumor (Pavel und de Herder 2017). Die Chirurgie hat einen besonderen Stellenwert und ist häufig auch in metastasierten Stadien indiziert (Pavel et al. 2016). Bei resektablen (Leber-)Metastasen eines NET-Tumors ist die Primärtumorsuche bei der Laparoskopie/Laparotomie häufig erfolgreich und die Resektion möglich (Keck et al. 2017; Wang et al. 2016). Dabei verbessert die Operation die Prognose (Begum et al. 2015).
Kleinzellige neuroendokrine Karzinome können in den verschiedensten Organen entstehen. Ein unbekannter Primärtumor ist ein seltener Sonderfall. Es besteht eine relativ hohe Chemotherapiesensibilität bei hohem Rückfallrisiko. Die Prognose ist vergleichbar zu der bei bekanntem Primarius (Stoyianni et al. 2011; Lobins und Floyd 2007).
Therapie
Das Rückgrat der Behandlung ist analog zum kleinzelligen Lungenkarzinom die Platin-Etoposid-basierte Chemotherapie (Spigel et al. 2009; Hainsworth et al. 2006; Sengoz et al. 2003). Analog zum metastasierten kleinzelligen Lungenkarzinom kann Atezolizumab ergänzt werden. Bei lokalisierter/regional begrenzter Erkrankung ist multimodale Therapie unter Einschluss der Bestrahlung und/oder der Chirurgie sinnvoll (Lobins und Floyd 2007); auch eine prophylaktische ZNS-Radiatio kann bei kurativer Intention in die Behandlung mit einbezogen werden – ggf. als Hippocampus-sparende Bestrahlung (Gondi et al. 2010).
Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein papilläres Adenokarzinom
Patientinnen mit typischer Histologie (serös-papilläres Adenokarzinom) sollten nicht mehr als CUP-Syndrom, sondern als „primär peritoneales Adenokarzinom“ klassifiziert werden. Die Prognose ist günstig (bis 50 Monate im Median), insgesamt aber etwas ungünstiger als beim primären Ovarialkarzinom (Kodaira et al. 2018; Dahm-Kahler et al. 2017; Pentheroudakis und Pavlidis 2010). Die Therapie ist durchzuführen wie bei Ovarialkarzinom mit ggf. Debulking-Operation und Carboplatin-Paclitaxel-basierter Chemotherapie ergänzt durch Bevacizumab bzw. bei BRCA-Mutation ergänzt durch einen PARP-Inhibitor (Kap. „Ovarialkarzinome“).
Hormonsensible Tumoren mit Kriterien für ein Mammakarzinom
Charakteristika und Diagnostik
Typisch sind
Mammakarzinom in der Anamnese (auch vor Jahrzehnten),
axillärer oder supraklavikulärer Lymphknotenbefall,
Hormonsensible Tumoren mit Kriterien für ein Prostatakarzinom
Charakteristika und Diagnostik
Diese Manifestation ist eine Rarität. Typisch sind
osteoplastische Skelettmetastasierung,
Positivität in der PSMA-PET/CT,
immunhistologischer Nachweis von PSA, PSMA oder NXK3.1.
Therapie
Kap. „Prostatakarzinom“.
Kolontypisches Karzinom
Charakteristika und Diagnostik
Die Entität definiert sich über die Immunhistologie: K7−, K20+, CDX2+ (K, Keratin; früher: Cytokeratin). Weitere Kriterien: Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinose. Natürlich ist dann auch die molekulare Charakterisierung sinnvoll: RAS, RAF, Mikrosatellitenstatus, her2neu-Expression.
Therapie
Die Therapie erfolgt analog zum metastasierten Kolonkarzinom (Kap. „Kolorektales Karzinom“), die Prognose ist vergleichbar (Varadhachary et al. 2014; Hainsworth et al. 2012).
CUP mit identifizierter Treibermutation
Bei Nachweis eines sogenannten „actionable targets“ an den Tumorzellen mittels molekularbiologischer Untersuchungsmethoden (Abschn. 4) (OncoKB 2016) erfolgt die Behandlung analog dem „üblichen Primärtumor“ mit entsprechender Treibermutation. Beispiele sind
aktivierende EGFR-Mutationen,
EML4-ALK-Rearrangement und
aktivierende BRAF-Mutation.
Erste Berichte über gutes Ansprechen liegen vor (Krämer et al. 2018b; Varghese et al. 2017; Groschel et al. 2016).
CUP mit immunogener Tumorbiologie
Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) oder Defekte in Mismatch-Repair-Enzymen (MMR) führen zu einer sehr hohen somatischen Mutationslast in verschiedensten Primärtumoren mit gutem Ansprechen auf eine Therapie mit einem PD1/PDL1-Checkpointinhibitor (Lemery et al. 2017). Auch eine hohe Tumormutationslast (TMB) und/oder eine hohe PDL1-Expression scheint bei CUP mit einem günstigen Ansprechen auf eine Immuncheckpointblockade assoziiert zu sein (Samstein et al. 2019; Gatalica et al. 2018; Shoushtari et al. 2018). Bei entsprechendem Nachweis empfiehlt sich die Therapie mit einem PD1/PDL1-Blocker (z. B. Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab).
Wahl der Therapie und Therapiedurchführung – Therapie bei ungünstiger Manifestation
Die oben charakterisierten spezifischen Patientengruppen (Abschn. 10) machen zusammen nur etwa 15–25 % der Erkrankungen aus. Ca. 75–85 % aller Patienten mit CUP-Syndrom leiden an einem prognostisch ungünstigen, disseminierten Adeno- oder undifferenzierten Karzinom (Abb. 13) (Greco und Hainsworth 2015). Diese große Patientengruppe wird in der Regel mit empirischer Chemotherapie behandelt.
Abb. 13
Gesamtüberleben von 396 CUP-Patienten, die im Rahmen von 5 konsekutiven Phase-II-Studien der amerikanischen Minnie-Pearl-Cancer-Research-Network-Studiengruppe mit platinbasierten Kombinationschemotherapien behandelt wurden. (Aus Greco et al. 2011)
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Neoadjuvante/perioperative Therapie
Daten zum Stellenwert einer neoadjuvanten bzw. perioperativen Therapie existieren für das CUP-Syndrom nicht. Eine Ausnahme stellen axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen dar (Abschn. 10.1.2).
Adjuvante Therapie
Für die große Gruppe der Patienten mit disseminiertem CUP-Syndrom existieren definitionsgemäß keine adjuvanten Therapieoptionen. Adjuvante chemo- und strahlentherapeutische Vorgehensweisen bei Frauen mit isolierten axillären Lymphknotenmetastasen, ausschließlichem Befall zervikaler oder inguinaler Lymphknoten sowie solitärer Metastase oder Oligometastasierung und kleinzelligen neuroendokrinen undifferenzierten Karzinomen werden in den jeweiligen Abschnitten besprochen (Abschn. 10).
Fortgeschrittene Stadien (1. Linie)
Empirische Chemotherapie
Die Grundlage für die Chemotherapie stellen nur wenige randomisierten Studien mit kleinen Fallzahlen, heterogenem Patientenkollektiv und uneinheitlichen Einschlusskriterien dar (Tab. 8) (Krämer und Bochtler 2017). Ein eindeutiger Beweis für die Überlegenheit einer Chemotherapie gegenüber rein supportiver Behandlung existiert aufgrund fehlender Studien im Vergleich zu Best Supportive Care formal nicht. 2 große Metaanalysen zeigten übereinstimmend einen leichten – allerdings nur für Taxane in einer der beiden Studien statistisch signifikanten – Überlebensvorteil für platin- bzw. taxanhaltige Therapieprotokolle (Lee et al. 2013; Golfinopoulos et al. 2009). Aufgrund dieser Daten gilt die Platin-Taxan-Zweierkombination derzeit als die wirksamste Erstlinientherapie des disseminierten Adeno- und undifferenzierten CUP-Syndroms. Mit der in Deutschland üblichsten Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel werden Ansprechraten von 16–38 % und ein medianes Gesamtüberleben von 6,5–13 Monaten erreicht (Amela et al. 2012; Hübner et al. 2009; Briasoulis et al. 2000).
Tab. 8
Übersicht der relevanten randomisierten klinischen Studien zur Systemtherapie prognostisch ungünstiger, disseminierter Adeno- und undifferenzierter CUP-Syndrome. (Nach Krämer und Bochtler 2017)
Neben Platin-Taxan-Kombinationen werden auch Platin-Gemcitabin-Kombinationstherapien häufig eingesetzt (Culine et al. 2003). Eine randomisierte Phase-II-Studie hat gezeigt, dass Cisplatin/Gemcitabin einer Gemcitabin-Monotherapie – aufgrund einer niedrigen Fallzahl allerdings nicht statistisch signifikant – überlegen zu sein scheint (Gross-Goupil et al. 2012a). Carboplatin/Gemcitabin zeichnet sich durch eine gute Verträglichkeit, eine Gesamtansprechrate von 30,5 % und ein medianes Gesamtüberleben von 7,8 Monaten aus (Pittman et al. 2006).
Dreifachkombinationen und Hochdosistherapien
Dreifachchemotherapiekombinationen (Hainsworth et al. 2010a; Moller et al. 2010b; Palmeri et al. 2006; Greco et al. 2002) oder Hochdosischemotherapien mit autologer Stammzelltransplantation (Culine et al. 2002a; Saad und Abbruzzese 2002) haben sich gegenüber den beschriebenen Zweifachkombinationen als nicht überlegen, aber als deutlich toxischer erwiesen (Tab. 8).
Da CUP-Syndrome unabhängig vom Lebensalter der Patienten eine vergleichbare Biologie mit ähnlicher Verteilung histologischer Subgruppen und gleichermaßen schlechter Prognose aufzuweisen scheinen (Raghav et al. 2016; Löffler et al. 2014), gelten die beschriebenen Empfehlungen prinzipiell unabhängig vom Lebensalter. Obwohl ältere, komorbide Patienten häufig mit einer Gemcitabin-Monotherapie behandelt werden, zeigte eine Studie an über 65-jährigen CUP-Patienten, dass Carboplatin/Gemcitabin auch von diesen Patienten gut vertragen wird und genauso effektiv ist wie bei jüngeren Patienten (Bishnoi et al. 2011).
Primärorganspezifische Therapie
Auch bei (immun)histologischen oder klinischen Hinweisen, die ein Primärtumororgan wahrscheinlich machen, ist weiter unklar, ob einer organspezifischen Therapie gegenüber den unten beschriebenen empirischen CUP-Chemotherapieschemata der Vorzug zu geben ist. Neuere Untersuchungen mit Ausrichtung der Chemotherapie anhand der Ergebnisse von Genexpressionsprofilen zeigen einen Trend zu besserem Überleben (Moran et al. 2016; Hainsworth et al. 2013). Eine randomisierte Studie konnte das aber nicht belegen (Hayashi et al. 2019); hier war die empirische Chemotherapie sogar überlegen. Ergebnisse einer weiteren Studie der französischen Arbeitsgruppe zum Vergleich empirische versus Genexpressionsprofil-orientierte Chemotherapie zeigen ebenfalls keine Vorteil (Fizazi et al. 2019).
Plattenepithelkarzinome
Disseminierte plattenepitheliale CUP-Syndrome, die keiner der prognostisch günstigen Subgruppen zugeordnet werden können, sind selten. Eine Behandlung dieser Patienten erfolgt mit Kombinationschemotherapien aus einem Platinpräparat mit einem Taxan oder Gemcitabin; alternativ kommt auch eine Kombination aus Cisplatin und 5-FU in Betracht (Hübner et al. 2020; Fizazi et al. 2015; Collado Martin et al. 2014). Bei Kriterien für ein Ansprechen auf einen Checkpointinhibitor (z. B. PDL1-Expression) sollte an eine entsprechende Behandlung gedacht werden, z. B. in der 2. Linie.
Spezifische Therapieoptionen
Zu spezifischen bzw. zielgerichteten Therapiemodalitäten ist beim CUP-Syndrom nur wenig bekannt.
Bevacizumab/Erlotinib
Eine erste Studie mit zielgerichteter Therapie ohne Nachweis von spezifischen Treibermutationen lieferte vielversprechende Ergebnisse, in der Patienten mit überwiegend vorbehandeltem CUP-Syndrom eine Kombinationstherapie aus Bevacizumab und Erlotinib erhielten (Hainsworth et al. 2007). Das mediane Überleben der Patienten betrug 7,4 Monate. In einer weiteren Studie wurden nicht vorbehandelte Patienten mit disseminiertem CUP-Syndrom mit Carboplatin/Paclitaxel plus Bevacizumab/Erlotinib behandelt, ohne dass sich hier ein richtungsweisender Vorteil ergab (Hainsworth et al. 2009). Es wurde eine Ansprechrate von 53 %, ein medianes progressionsfreies Überleben von 8 Monaten und ein Gesamtüberleben von 12,6 Monaten erreicht.
Cetuximab
Die Addition von Cetuximab zu einer Standardchemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel war in einer randomisierten Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit disseminiertem Adeno-/undifferenziertem CUP-Syndrom der alleinigen Chemotherapie nicht überlegen (Folprecht et al. 2021).
Belinostat
Auch die Hinzunahme des HDAC-Inhibitors Belinostat zu einer Carboplatin/Paclitaxel-Chemotherapie brachte im randomisierten Vergleich keine überzeugende Verbesserung der Ergebnisse in der Erstlinienbehandlung des disseminierten CUP-Syndroms (Hainsworth et al. 2015).
Zweitlinientherapie
Der Stellenwert einer Zweitlinienchemotherapie bei Patienten mit prognostisch ungünstigem CUP-Syndrom wurde bisher nicht systematisch untersucht. Es existieren nur wenige publizierte Studiendaten zu dieser Fragestellung (Tab. 9 zeigt sämtliche publizierten Serien).
Patienten mit Ansprechen auf die Erstlinientherapie scheinen auch auf eine Zweitlinientherapie besser anzusprechen (Ono et al. 2011). Chemotherapien mit 5-Fluorouracil/Leukovorin, Oxaliplatin/Capecitabin, Gemcitabin und Gemcitabin/Irinotecan wurden an jeweils kleinen Fallzahlen von Patienten mit chemotherapeutisch vorbehandeltem CUP-Syndrom evaluiert (Tab. 9). Mit diesen Schemata lag die Ansprechrate zwischen 0 % und 13 % und das mediane progressionsfreie und Gesamtüberleben bei ca. 2 bzw. 4 Monaten.
Auf eine Zweitlinienchemotherapie mit 5-Fluorouracil/Leukovorin sprach keiner von 25 untersuchten Patienten an (Culine et al. 2001). Aufgrund der geringen Toxizität und einer Ansprechrate von 8 % wird eine Monotherapie mit Gemcitabin häufig in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit CUP-Syndrom verwendet. In einer Studie mit 39 Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben mit dieser Therapie für alle Patienten 3 Monate und für Patienten, die eine partielle Remission oder eine Erkrankungsstabilisierung erreichten, 6 Monate (Hainsworth et al. 2001).
Aktuell erscheint nach einer empirischen Erstlinientherapie die molekulare Charakterisierung des Tumormaterials und eine zielgerichtete Therapie bei Nachweis einer signifikanten Treibermutation bzw. eine Immuncheckpointblockade bei immungenem Tumor die vielversprechendste Behandlungsoption.
Kontrolluntersuchungen und Nachsorge
Evidenzbasierte Richtlinien für das CUP-Syndrom liegen nicht vor. Aufgrund der Vielgestaltigkeit des Krankheitsbilds sind detaillierte Empfehlungen nicht sinnvoll. Grundsätzlich gilt
bei kurativer Therapieintention: intensive Nachsorge,
bei palliativer Therapieintention: symptomorientierte Nachsorge.
Maßnahmen zur Therapiekontrolle
Spezifische Maßnahmen existieren nicht. Die Therapiekontrollen richten sich nach der jeweiligen Behandlung.
Aktuelle Entwicklungen
Wie oben dargestellt, konnten beim CUP-Syndrom mittels genomweiter Sequenzierungsverfahren in mehr als 90 % aller Fälle zumindest eine genetische Aberration nachgewiesen werden (Abb. 3) (Gatalica et al. 2018; Krämer et al. 2018b; Varghese et al. 2017; Löffler et al. 2016; Ross et al. 2015; Tothill et al. 2013). In aktuellen Studien wiesen dabei ca. 30 % der CUP-Syndrom-Fälle eine Mutation auf, für die auf OncoKB-Evidenzniveau 2 oder 3 prinzipiell eine zugelassene zielgerichtete Therapie zur Verfügung steht (Krämer et al. 2018b; Varghese et al. 2017). Darüber hinaus findet sich bei ca. 10–20 % der CUP-Syndrome eine erhöhte Tumormutationslast („tumor mutational burden“, TMB), die als Surrogatmarker für ein Ansprechen auf eine Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren gilt (Gatalica et al. 2018; Hellmann et al. 2018; Krämer et al. 2018b; Chalmers et al. 2017).
Diesbezüglich wurde in den USA der Immuncheckpointinhibitor Pembrolizumab bereits tumorentitätsunabhängig zur Behandlung aller Malignome mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) als weiterem Immuntherapiesurrogatmarker zugelassen und kann dementsprechend auch zur Behandlung von MSI-positiven CUP-Syndromen eingesetzt werden (Lemery et al. 2017). Ein Ansprechen fand sich in 51 %, eine komplette Tumorrückbildung in 21 % der mit Pembrolizumab behandelten MSI-positiven Tumoren (Le et al. 2017). Mehrere Einzelfallberichte zeigen, dass auch Patienten mit CUP-Syndrom sowohl von zielgerichteten, mutationsspezifischen Therapien als auch von einer Behandlung mit Immuncheckpointinhibitoren profitieren können (Groschel et al. 2016; Ross et al. 2015; Palma et al. 2014).
Eine große internationale Studie, die den Stellenwert sowohl von zielgerichteten, mutationsspezifischen Substanzen als auch einer Immuncheckpointinhibitor-Therapie im randomisierten Vergleich zu einer platinbasierten Standardchemotherapie überprüft, ist gerade angelaufen (Krämer et al. 2018a).
Wie ebenfalls oben beschrieben, ist auch der Stellenwert einer organspezifischen Therapie nach Primariusidentifikation mittels Genexpressionsanalyse weiterhin unklar, scheint aber keine wegweisende Bedeutung zu haben (Fizazi et al. 2019; Hayashi et al. 2019).
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