Osteoonkologie: Knochenmetastasen und Tumortherapie-induzierte Osteoporose

Der Prozess der Knochenmetastasierung ist durch ein enges Zusammenspiel von Tumorzellen und Zellen des Knochenmilieus geprägt.

Die Wahrscheinlichkeit, Knochenmetastasen zu entwickeln, hängt maßgeblich von der Tumorentität ab. Die Prädisposition bestimmter Tumoren, in den Knochen zu metastasieren, wurde erstmalig 1889 von Stephan Paget im Rahmen der „seed and soil hypothesis“ beschrieben. Diese Hypothese beruht auf der Annahme, dass im Knochen gespeicherte Wachstumsfaktoren und Zytokine sowie die hohe Durchblutung des Knochens ein besonders wachstumsförderndes Milieu für Tumorzellen darstellen.

Während das Metastasierungsverhalten einzelner Tumorentitäten sehr unterschiedlich ist, kann auch in der radiografischen Präsentation von Knochenmetastasen zwischen überwiegend osteolytischen (häufig bei Mammakarzinom, multiples Myelom) und vorwiegend sklerotischen (häufig bei Prostatakarzinom) Knochenmetastasen unterschieden werden.

Während die molekulare Pathogenese von lytischen und sklerotischen Läsionen unterschiedlich ist, ist anzumerken, dass fast alle Knochenmetastasen histologisch sowohl lytische als auch sklerotische Anteile besitzen und die Wichtung der Anteile das radiografische Erscheinungsbild bestimmt.

Das Konzept des Circulus vitiosus der Knochenmetastasierung basiert auf der Annahme einer wechselseitigen Verstärkung von Tumorzellen und Osteoklasten im Knochenmilieu und bietet eine „vereinfachte“ Erklärung für die Entstehung osteolytischer Metastasen (Hofbauer et al. 2014).

Tumorzellen aktivieren im Knochen direkt und indirekt die Aktivität von Osteoklasten. Durch die gesteigerte Knochenresorption werden im Knochen gespeicherte Wachstumsfaktoren freigesetzt. Die freigesetzten Wachstumsfaktoren steigern wiederum die Proliferation und das lokale Wachstum der Tumorzellen was wiederum die Osteoklasten-Aktivität noch mehr verstärkt (Roodman 2004).

Das RANKL/RANK/OPG-System ist ein bedeutender Regulator der Osteoklastenfunktion und somit des Knochenstoffwechsels. Das Gleichgewicht dieses Systems ist im Rahmen der ossären Metastasierung gestört und trägt wesentlich zur Entstehung der Metastasen bei. In der Regel findet sich eine Verschiebung des RANKL/OPG-Quotienten zugunsten von RANKL, was in einer gesteigerten Osteoklastenaktivität mündet. Das Verhältnis zwischen RANKL und OPG ist hierbei wichtiger als die Höhe der jeweiligen RANKL- und OPG-Spiegel.

Insbesondere RANKL wurde eine vielfältige Bedeutung in der Osteoonkologie zugeschrieben (Rachner et al. 2015):

Neben RANKL sezernieren Tumorzellen auch andere Faktoren, die direkt oder indirekt Einfluss auf die Osteoklasten- und/oder Osteoblastenfunktion haben und somit den Prozess der Knochenmetastasierung verstärken.

Das Parathormon-related Protein (PTHrP) ist ein Mitglied der Parathormon-Familie, das an den gleichen Rezeptor wie Parathormon (PTH) bindet. Im Knochen stimuliert PTHrP die Produktion von RANKL im Osteoblasten und ist somit am Prozess der Knochenmetastasierung beteiligt (Liao und McCauley 2006). PTHrP wird vor allem eine Bedeutung im Mammakarzinom und bestimmten Lungenkrebsformen zugeteilt. Im ossär metastasierten Mammakarzinom weisen bis zu 90 % der Tumoren eine PTHrP-Expression auf, wohingegen dies nur in 17 % der Weichteilmetastasen der Fall ist (Powell et al. 1991). Auch im metastasierten Prostatakarzinom ist, im Gegensatz zur gesunden Prostata, eine sehr hohe PTHrP-Expression beschrieben. Im multiplen Myelom scheint PTHrP hingegen eine untergeordnete Rolle zu spielen.

Durch die gesteigerte lokale Knochenresorption im Mikromilieu der Knochenmetastase wird auch der „transforming growth factor beta“ (TGF-β) freigesetzt. Im fortgeschrittenen Tumor verstärkt TGF-β das Wachstum und die Invasion der Tumorzellen (Derynck et al. 2001) und fördert die Entstehung von Knochenmetastasen durch Steigerung der PTHrP-Produktion im Tumor.

Eine Reihe an Zytokinen sind direkt mit Prozessen der Knochenmetastasierung verknüpft. Hierzu zählen unter anderem Interleukin-1, -6, -8 und -11. Diese werden häufig in größeren Mengen von den Tumorzellen sezerniert und fördern die Migration und das lokale Fortschreiten der Metastasen.

Der Wnt-Inhibitor Dickkopf-1 (DKK-1) hemmt die Wnt-abhängige Osteoblastendifferenzierung. Hohe DKK-1-Expression wurde u. a. im multiplen Myelom und Mammakarzinom nachgewiesen. Auch eine Korrelation zwischen der DKK-1-Expression und dem Ausmaß an osteolytischen Knochenläsionen konnte nachgewiesen werden. DKK-1-Antikörper befinden sich aktuell in klinischer Erprobung (Pinzone et al. 2009).

Die Pathogenese osteosklerotischer Läsionen ist im Gegensatz zu lytischen Läsionen deutlich weniger gut erforscht.

Auch wenn sklerotische Knochenläsionen eine Zunahme des Knochens aufweisen, hat dieser doch eine minderwertige Qualität und ist mit einer erhöhten Frakturgefahr assoziiert. Pharmakotherapeutisch ergibt sich aus der Differenzierung von lytischen und sklerotischen Knochenmetastasen bislang keine Konsequenz, da beide Typen von Knochenmetastasen primär antiresorptiv behandelt werden. Hierfür sind in Europa Bisphosphonate sowie Denosumab zugelassen.

Proteine und Signalwege, die potenzielle Ziele zur Behandlung von sklerotischen Läsionen sind, sind unter anderem Endothelin-1 und der Wnt-Signalweg. Im Prostatakarzinom sind in frühen Tumorstadien noch erhöhte Spiegel des Wnt-Inhibitors DKK-1 nachweisbar. Mit fortschreitendem Tumorstadium verringert sich jedoch die DKK-1-Expression, was möglicherweise zu einer verstärkten Osteoblastenaktivierung durch Wnt-Liganden führt und somit den osteosklerotischen Phänotyp dieser Tumoren fördert (Hall et al. 2006).

Auch knochenmorphogenetischen Proteinen („bone morphogenic proteins“, BMPs) wird eine Bedeutung in der Pathogenese der sklerotischen Knochenmetastasen zugeschrieben. BMPs sind von Bedeutung in der Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen zu reifen Osteoblasten. Prostatatumoren exprimieren unterschiedliche BMPs, und der Einsatz von neutralisierenden Antikörpern gegenüber spezifischen BMPs konnte in präklinischen Arbeiten das osteoblastische Potenzial von Prostatakarzinomzellen erfolgreich hemmen (Dai et al. 2005). Auch der Einsatz von Noggin, einem natürlichen Hemmer des BMP-Signalwegs, konnte in Tierversuchen erfolgreich im Lungen- und Prostatakarzinom die sklerotischen Tumoranteile in Knochenmetastasen senken.

Knochen ist nach Lunge und Leber das am häufigsten von Metastasen befallene Organ im Verlauf einer Tumorerkrankung. Eine Metastasierung in den Knochen tritt bei den meisten Tumorarten auf, wobei das Mammakarzinom, das Bronchialkarzinom und das Prostatakarzinom für mindestens 80 % der Knochenmetastasen verantwortlich sind (Tab. 1). Dagegen zeigen die gastrointestinalen Tumoren in weniger als 20 % eine Knochenmetastasierung. Bei den hämatologischen Erkrankungen sind im Speziellen das multiple Myelom und andere Lymphome am häufigsten primär oder sekundär Ausgangspunkt für einen Befall des Knochens. Die Metastasen präsentieren sich im Knochen als osteolytische Läsionen, als osteoblastische Läsionen oder als gemischte Läsionen (Guise et al. 2006; Buckwalterr und Brandser 1997).

Die Knochenmetastasen des Mammakarzinoms werden als Prototyen der osteolytischen Läsionen beschrieben, während das Prostatakarzinom typischerweise mit osteoblastischen Knochenmetastasen assoziiert ist. In beiden Fällen resultiert eine fragile Knochenstruktur. Das Metastasierungsmuster im Knochen ist nicht gleichförmig verteilt.

Häufige Lokalisationen der Knochenmetastasen sind die Wirbelsäule, die Rippen, der proximale Femur, das Becken und der Schädel. Selten sind akrale Skelettanteile z. B. in den Händen oder Füßen betroffen, dann fast immer mit einem Bronchialkarzinom assoziiert (Libson et al. 1987).

Knochenmetastasen können asymptomatisch sein und im Rahmen einer initialen Staging- oder Verlaufsuntersuchung entdeckt werden. In 75 % der Fälle führen jedoch Schmerzen zu gezielten diagnostischen Untersuchungen und folglich zur Diagnose von Knochenmetastasen. Dies gilt insbesondere bei statisch beanspruchten Knochen wie Hüfte, Femur und Wirbelsäule (Coleman 2006). Mehr als die Hälfte der Patienten mit Knochenmetastasen erleiden skelettale Komplikationen („skeletal-related events“, SRE).

Zu den SRE werden 4 Komplikationen gezählt:Die häufigsten SRE sind pathologische Frakturen und Bestrahlungen des Knochens aufgrund von Schmerzereignissen. Sie sind auch maßgeblich für die skelettale Morbidität und Immobilität der Patienten verantwortlich und spiegeln das Ausmaß der Knochenzerstörung und die Schmerzintensität, die mit Knochenmetastasen assoziiert sind, wider (Ford et al. 2012). In 10 % der Fälle tritt bei einer Knochenmetastasierung eine Hyperkalzämie auf. Sie ist häufig paraneoplastischen Ursprungs und durch das Hormon PTHrP induziert, meist als Ausdruck einer weit fortgeschrittenen Tumorerkrankung. Eine Hyperkalziämie ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Eine Knochenmetastasierung muss dabei nicht vorliegen (Lumachi 2008).

Raumfordernde vertebrale Tumormassen oder frakturierte osteolytische Läsionen können zu einer Kompression des Spinalkanals und des Myelons führen. Neurologische Ausfallerscheinungen und starke Schmerzen sind häufige Folgen. Mehr als die Hälfte der Patienten erhält eine unzureichende Schmerztherapie. Diese Schmerzen können erheblichen psychologischen Stress verursachen, der sich nicht selten in Depression und Angsterkrankungen manifestiert (Weinfurt et al. 2005).

Neben der Einschränkung in der Lebensqualität können SRE auch die Mortalität beeinflussen.

Ohne osteoprotektive Therapie erleiden Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und Knochenmetastasen durchschnittlich 3 SRE pro Jahr (Domchek et al. 2000; Oster et al. 2013).

Eine Knochenmarkmetastasierung ist Ausdruck einer systemischen Erkrankung und sollte deshalb in einem interdisziplinären Setting beurteilt und therapiert werden. Disziplinen wie die chirurgische Orthopädie, die Strahlentherapie, die Onkologie, die Radiologie und die Anästhesie (Schmerztherapie) müssen in den Behandlungsplan integriert werden. Die Grundlage des Handelns sollten dabei evidenzbasierte diagnostische und therapeutische Maßnahmen sein. Bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen müssen aber auch immer individuelle Situationen der Patienten berücksichtigt werden.

Neben effektiven systemischen Tumortherapien konnten osteoprotektive Substanzen wie die Bisphosphonate und Denosumab eine erhebliche Reduktion der skelettalen Morbidität erreichen. Beide Substanzgruppen erhöhen die Stabilität des Knochens in Verbindung mit supplementärer Gabe von Kalzium und Vitamin D₃ (Tab. 2).

Die Effektivität der osteoprotektiven Behandlung wird oft in Form einer First-Event-Analyse beurteilt, wie die Zeit bis zum ersten SRE oder der Anteil an Patienten mit mindestens einem SRE. Nachfolgende SRE werden darin nicht abgebildet. Die Multiple-Event-Analyse dagegen beschreibt die kumulative Anzahl von SRE pro Patient und die Zeit dazwischen in Form eines relativen Risikos, ein SRE zu erleiden. Die Multiple-Event-Analyse spiegelt somit die skelettale Morbidität im kumulativen klinischen Kontext wider und wird oft zu Kosten-Nutzen-Analysen herangezogen.

Clodronat, Ibandronat, Pamidronat und Zoledronat sind in den USA und in Europa zur Behandlung von Knochenmetastasen und deren Komplikationen zugelassen (Hortobagyi et al. 1998). Bisphosphonate lagern sich im Hydroxylapatit des Knochens an und werden von den phagozytierenden Osteoklasten aufgenommen und führen zur Apoptose. Durch die Inhibition der Osteoklasten wird die Knochenresorption reduziert und die Mineralisierung gefördert (Coleman et al. 2011).

Pamidronat und Zoledronat werden am häufigsten im klinischen Alltag eingesetzt. Beide Bisphosphonate reduzieren die skelettale Morbidität um 30 %, halbieren die Inzidenz von SRE und verlängern signifikant die Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE. Zoledronat konnte in der Post-hoc-Multiple-Event-Analyse im Vergleich zu Pamidronat eine zusätzliche 20 %ige Risikoreduktion, ein SRE zu erleiden erreichen. Zusammen mit dem Komfort einer deutlich kürzeren Infusionszeit hat Zoledronat sich schnell als Behandlungsoption etabliert (Rosen et al. 2003).

Zoledronat wurde auch mit oralem Ibandronat in einer randomisierten Phase-III-Studie verglichen. Ibandronat zeigte sich in dem Endpunkt Zeit bis zum ersten SRE dem Zoledronat nicht unterlegen, war jedoch mit einer signifikant geringeren Risikoreduktion, SRE zu erleiden, assoziiert (Barrett-Lee et al. 2014).

Der RANKL-Antikörper Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der ähnlich wie der endogene Inhibitor Osteoprotegerin an RANKL bindet, um die Interaktion mit RANK zu verhindern. Dabei wird die Aktivität der Osteoklasten reduziert und die Mineralisation des Knochens gefördert. Denosumab wurde beim ossär metastasierten Mammakarzinom und beim kastrationsresistenten ossär metastasierten Prostatakarzinom direkt in randomisierten Phase-III-Studien mit Zoledronat verglichen: Sowohl im primären Endpunkt (Zeit bis zum ersten SRE) als auch in der Prävention nachfolgender SRE und einer generellen Reduktion des Risikos skelettaler Komplikationen zeigt der Denosumab signifikante Vorteile (Stopeck et al. 2010; Fizazi et al. 2011).

Patienten, die mit osteoprotektiven Substanzen behandelt werden, sollten zusätzlich Kalzium und Vitamin D3 supplementär einnehmen und Elektrolytkontrollen unterliegen.

Die Osteonekrosen des Kieferknochens (ONJ) sind eine schwerwiegende Nebenwirkung nach prolongierter Therapie mit sowohl Bisphosphonaten als auch Denosumab. Die Inzidenz von ONJ unterscheidet sich zwischen Denosumab und Zoledronat nicht signifikant (1,8 % vs. 1,3 %). Die Rate an ONJ kann durch Applikation von oralen Bisphosphonaten oder verlängerte Therapieintervalle (alle 6 Monate) der intravenösen Bisphosphonate und Denosumab verringert werden. Es wird vor Einleitung einer Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab eine Zahnsanierung empfohlen. Kieferchirurgische Eingriffe während der Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab können zu Osteonekrosen des Kieferknochens führen. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass Strecken der Therapieintervalle von 4 Wochen auf alle 12 Wochen zu keiner Erhöhung der SRE-Rate führen und mit einer geringeren Toxizität verbunden sind (Himelstein et al. 2017; Hortobagyi et al. 2017).

Es wird ein frühzeitiger Einsatz der osteoprotektiven Substanzen empfohlen, um die Zeit bis zum ersten SRE hinauszuzögern und die skelettale Morbidität zu reduzieren. Dies ist unabhängig davon, ob symptomatische Knochenmetastasen vorliegen oder nicht. Der inkrementelle Zeitgewinn bis zum ersten SRE spiegelt sich in Lebensqualität wider, da die Konsequenzen eines SRE den weiteren Erkrankungsverlauf entscheidend beeinflussen können. Die Kosten einer frühen SRE-Behandlung übersteigen die einer präventiven osteoprotektiven Therapie bei Knochenmetastasierung deutlich.

Bisphosphonate sind Analoga des Pyrophosphats und gehören damit zur Familie der Polyphosphate. Ursprünglich zur Entkalkung von Röhren entwickelt, zeigten die Bisphosphonate auch therapeutisches Potenzial in der Medizin. Seit den 1960er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts ist die klinische Entwicklung vorangeschritten, und Bisphosphonate werden zur Therapie von Knochenmetastasen, der Osteoporose, des Morbus Paget und anderer Erkrankungen eingesetzt, die mit einem gesteigerten Knochenstoffwechsel einhergehen.

Bisphosphonate werden am Kalziumapatit der mineralisierten Knochenmatrix angelagert. Osteoklasten nehmen mit Mikrosequestern aus der Knochenmatrix Bisphosphonate auf. Der Wirkmechanismus der Bisphosphonate auf molekularer Ebene beruht hauptsächlich auf der Induktion apoptotischer Prozesse in der Zielzelle (Rodan und Fleisch 1996; Rogers et al. 1999; Roelofs et al. 2006).

Man unterscheidet 2 antiproliferative Wirkweisen der Bisphosphonate in der Tumorbehandlung:Möglicherweise spielen beide Wirkweisen eine synergistische Rolle und können so die klinischen Effekte beim adjuvanten Einsatz von Bisphosphonaten erklären. Die Substanzen können durch Normalisierung des Knochenstoffwechsels Tumorzellen den Wachstumsreiz entziehen und möglicherweise das prämetastatische Stadium prolongieren (Zheng et al. 2007).

Interessant sind die direkten tumortoxischen Mechanismen der Bisphosphonate. Apoptotische Effekte, die an Osteoklasten und Makrophagen nachweisbar sind, können ebenso bei Tumorzellen eine Rolle spielen (Jagdev et al. 2001; Daubiné et al. 2007).

Im Verlauf der letzten 20 Jahre sind zahlreiche klinische Studien zur Prävention von Metastasen beim Mammakarzinom durchgeführt und publiziert worden. Der adjuvante Einsatz von Clodronat wurde in 2 kleineren und 2 großen Studien getestet.

Die erste Veröffentlichung der Ergebnisse der sog. Heidelberger Studie erfolgte 1998. In dieser Studie wurden 302 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom und disseminierten Tumoreinzelzellen im Knochenmark randomisiert und mit 1600 mg Clodronat oral behandelt oder nur nachkontrolliert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 3 Jahren war im behandelten Kollektiv die Inzidenz von ossären und viszeralen Metastasen gesenkt und das Gesamtüberleben verlängert (Diel et al. 1998). In einer Reanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 109 Monaten konnte gezeigt werden, dass der adjuvante Einsatz von oralem Clodronat (2 Jahre) zu einer langfristigen Senkung der Mortalität führte (Diel et al. 2008).

Die in den folgenden Jahren veröffentlichten Resultate der 3 anderen Studien mit Clodronat waren teilweise konträr, teilweise bestätigend (Saarto et al. 2001; Powles et al. 2002; Paterson et al. 2012). Das größte Manko aller adjuvanten Bisphosphonatstudien (auch derer mit Aminobisphosphonaten) ist die Unvergleichbarkeit. Unterschiedliche Patientenkollektive, Studiendesigns und Verlaufskontrollen erschweren eine Gesamtbeurteilung (Übersicht der wichtigsten adjuvanten Studien).

Im Februar 2009 wurden zum ersten Mal Ergebnisse einer adjuvanten Untersuchung mit Zoledronat i.v. publiziert. In der sog. ABCSG-12-Studie wurden 1803 prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren entweder mit Zometa 6 mg alle 6 Monate zusätzlich zur endokrinen Therapie behandelt oder mit Placebo. Nach einer medianen Nachbeobachtung von ca. 4 Jahren zeigte es sich, dass die zusätzliche Gabe von Zoledronat zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens um 36 % führte (HR 0,64; p = 0,011). Insbesondere Fernmetastasen und lokoregionäre Rezidive traten seltener auf. Außerdem wurde ein Trend zur Reduktion der Mortalität gefunden (16 vs. 26) (Gnant et al. 2009).

Auch in der Zo-Fast-Studie und im Azure-Trial wurde Zoledronat getestet (Eidtmann et al. 2010 und Coleman et al. 2011, 2013). Ähnlich different wie in den Clodronat-Studien waren auch hier die Ergebnisse und Aussagen.

Anders verhält es sich mit der im Folgenden aufgeführten Metaanalyse der EBCTCG (Coleman et al. 2015), in deren Analyse auch Bisphosphonat-Studien von Brustkrebspatientinnen eingeschlossen wurden, bei denen der Endpunkt die Veränderung der Knochendichte darstellte.

Die Metaanalyse wurde von der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) unter Einbeziehung wichtiger Studienleiter durchgeführt.

Analysiert wurden die individuellen Daten von Patientinnen mit Mammakarzinom, die in der adjuvanten Situation nach Randomisierung mit Bisphosphonaten behandelt wurden oder mit Placebo bzw. Nihil. Identifiziert wurden 36 Studien (n = 22.982), 7 mit Clodronat- und 29 mit Aminobisphosphonat-Behandlung. Daten zur Metaanalyse wurden übermittelt von 22 Studien (n = 17.791), für Frauen mit Clodronat-Therapie zu 98 % (n = 5053/5174), für Patientinnen unter Aminobisphosphonat-Therapie zu 72 % (n = 12.738/17.808); zumeist Zoledronat i.v. (65 %), Ibandronat oral (24 %) oder Pamidronat oral (8 %) (Abb. 1).

Denosumab ist ein humaner Antikörper mit hoher Affinität zum RANK-Ligand. RANKL wird von Osteoblasten gebildet und bindet an RANK auf der Oberfläche der Osteoklasten. Die Signalübertragung ist Voraussetzung für die Fusion von Osteoklasten aus Vorläuferzellen und für die Aktivierung reifer Klasten. Denosumab wirkt wie Osteoprotegerin, dem physiologischen Gegenspieler von RANKL, und unterbricht dadurch den Teufelskreis der Knochenzerstörung. Denosumab hat einen festen Platz bei der Behandlung von Knochenmetastasen und der Osteoporose.

Mit großer Spannung erwartete man die Ergebnisse der ersten Präventionsstudien bei Mammakarzinompatientinnen auf der Jahrestagung der ASCO im Juni 2018. Zunächst wurden die Daten der ABCSG-18-Studie präsentiert (Gnant et al. 2018). Die postmenopausalen Patientinnen erhielten die „osteologische“ Dosis von 2x 60 mg Denosumab oder Placebo. Es konnte ein Überlebensvorteil für die Denosumab-behandelten Frauen nachgewiesen werden (krankheitsfreies Überleben [DFS] p = 0,25, HR 0,82). Es wurde kein Fall mit einer Kieferosteonekrose diagnostiziert (Gnant et al. 2018).

Die zweite Studie (D-CARE) mit 4500 Mammakarzinompatientinnen wurde in Chicago von R. Coleman aus Sheffield vorgestellt (Coleman et al. 2018). Im Gegensatz zur österreichischen Studie wurden hier Patientinnen mit mittlerem und hohem Rückfallrisiko eingeschlossen und mit einer Dosis von zunächst 120 mg Denosumab monatlich für ein halbes Jahr, gefolgt von 120 mg alle 3 Monate (vs. Placebo) behandelt. Nach median 67 Monaten erfolgte das endgültige Follow-up mit dem Ergebnis, dass das primäre Studienziel, Verbesserung des knochenmetastasenfreien Überlebens, nicht erreicht werden konnte (p = 0,57, HR 0,91). Das gleiche galt auch für das krankheitsfreie und Gesamtüberleben. Hingegen gab es in der Verumgruppe immerhin 122 Fälle mit Kieferosteonekrosen (5,4 %), im Gegensatz zur Placebogruppe mit 4 Fällen (0,2 %).

Was kann man den Kolleginnen und Kollegen in Deutschland nach Vorstellung einer negativen und einer positiven, aber vorzeitig entblindeten Studie empfehlen? Es gibt gute Gründe, postmenopausale Frauen mit Mammakarzinom adjuvant mit osteoprotektiven Substanzen zu behandeln. Das Gleiche gilt für prämenopausale Patientinnen mit therapiebedingtem Hypogonadismus. Allein die Reduktion der Frakturhäufigkeit stellt eine Indikation dar, verbunden mit einem kleinen, aber signifikanten Überlebensvorteil. Sollte man sich dabei für Denosumab entscheiden, sollte die Dosierung entsprechend der ABCSG-18-Studie erfolgen (2x 60 mg s.c. im Jahr).

Skelettale Komplikationen als Folge einer ossären Metastasierung sind sehr häufig. Etwa die Hälfte aller betroffenen Patienten erleidet innerhalb von 2 Jahren eine behandlungsbedürftige Komplikation. Strahlentherapeutische Interventionen gehören zu den häufigsten Eingriffen bei ossären Komplikationen. Die Behandlung von Knochenmetastasen mit ionisierenden Strahlen ist seit Jahrzehnten die Methode der Wahl bei Knochenschmerzen, drohenden und bereits eingetretenen Frakturen und bei vertebralen Kompressionsfrakturen. Es gibt kein Verfahren, das so effektiv Tumorzellen zerstört, den Schmerz bekämpft und zu einer Rekalzifizierung und Restitution der befallenen Skelettabschnitte führt wie die Strahlentherapie (De Felice et al. 2017).

Perkutan applizierte Strahlen führen zu massiven Schädigungen der DNA der Zellen im Zielgewebe. Das wiederum leitet apoptotische, nekrotische und weitere Mechanismen des Zelluntergangs ein und führt zu einer Zerstörung der metastatischen Neoplasie (Lomax et al. 2013b; Good und Harrington 2013).

Parallel dazu kommt es zu einer raschen Linderung der Knochenschmerzen innerhalb von Tagen und wenigen Wochen. Der Zelluntergang führt zunächst zu einer Reduktion des Nozizeptorschmerzes (Reduktion von Tumorzellen und Osteoklasten), im weiteren Verlauf wird auch die neuropathische Komponente des Knochenschmerzes durch die beginnende Stabilisierung und Rekalzifizierung der ossären Matrix verringert. Das Maximum der Schmerzreduktion wird nach 4–6 Wochen erreicht, eine Rekalzifizierung nach ca. 3 Monaten (Tong et al. 1982). Bis zu diesem Zeitpunkt spielt die medikamentöse Schmerztherapie die wichtigste Rolle und kann im weiteren Verlauf der Bestrahlung reduziert werden (Abschn. 7).

Das Leitsymptom, das zum Einsatz der Radiotherapie bei Knochenmetastasen führt, ist der Knochenschmerz, wobei der Schmerz häufig unabhängig von der Zahl und Ausbreitung der Metastasen ist. Das heißt, dass manche Patienten von einer polytopen Verteilung mit geringem Schmerz betroffen sind; bei anderen lassen sich nur wenige Metastasen nachweisen, die aber zu unerträglichen Schmerzen führen. Sollte zusätzlich eine Fraktur drohen oder nachweisbar sein, gilt dies als absolute Indikation zur Radiotherapie. In der nachfolgenden Übersicht sind die evidenzbasierten Empfehlungen zur Indikation einer strahlentherapeutischen Intervention zusammengefasst (Leitlinie Supportive Therapie 2017).

Trotz der hohen Wirksamkeit der Radiotherapie bei ossären Metastasen gibt es bisher kein einheitliches Standardfraktionierungsschema. Man nutzt Einzeit- oder Multifraktionierungsbestrahlungen zwischen 1x 8 Gy und 20x 2 Gy (Chow et al. 2007; Souchon et al. 2009). Klinische Endpunkte in diesen Analysen waren:Bezüglich der analgetischen Effizienz zeigte sich bei den untersuchten Schemata keine signifikanten Unterschiede. Nach fraktionierter Radiotherapie wird jedoch seltener eine Re-Bestrahlung im weiteren Verlauf erforderlich (Hartsell et al. 2005; Chow et al. 2014). Das bedeutet, dass die Dringlichkeit und die zu erwartende Überlebenszeit bei der Wahl der Fraktionierung berücksichtigt werden sollten (Tab. 3).

Eine erneute Bestrahlung von Skelettmetastasen ist nach Vorbestrahlung und rezidivierter Schmerzsymptomatik möglich und effektiv (Chow et al. 2014; Wong et al. 2014). Dieses Ergebnis ist von größter Wichtigkeit, da auch heute noch notwendige Strahlenbehandlungen mit dem Argument verzögert werden, dass nach erfolgter Radiatio eine spätere zweite Therapie nicht mehr möglich sei.

Eine Kombination aus Strahlentherapie und antiresorptiver Behandlung mit Bisphosphonaten und Denosumab ist sinnvoll und geht nicht mit negativen Effekten oder Nebenwirkungen einher (Hoskin et al. 2015; Lutz et al. 2015).

Spinale Kompressionssyndrome im Rahmen von ossären Metastasen treten in einer Häufigkeit von 5–15 % (je nach Tumorentität) auf. Ursachen sind zumeist pathologisch frakturierte Wirbelkörpermetastasen, seltener extraspinales Tumorwachstum. Kompressionssyndrome führen zu typischen sensiblen und motorischen Ausfallerscheinungen (Paresen, Blasen-Mastdarm-Störungen), die zuweilen langsam, meistens aber akut oder subakut auftreten.

Abhängig von Allgemeinzustand und Überlebensprognose müssen die Indikationen zur Strahlentherapie und/oder operativen Dekompression gestellt werden. Bei schleichendem Beginn und frühzeitiger Diagnose kann eine Radiotherapie ausreichend sein. Typischerweise sollte eine chirurgische Intervention mit anschließender Radiotherapie, insbesondere bei längerer Überlebensprognose, durchgeführt werden. In einer Arbeit von Patchell et al. 2005 wurden Patienten randomisiert und entweder nur bestrahlt (10x 3 Gy/24 h) oder einer operativen Dekompression und Bestrahlung mit 10x 3 Gy über 2 Wochen zugeführt. Für die Patientinnen mit ausschließlicher Bestrahlung konnte eine Gehfähigkeit von 57 % erzielt werden, für die Patienten mit kombinierter Behandlung von 84 %.

Bei ausschließlicher Bestrahlung werden durch längere Bestrahlungsschemata (10x 3 Gy bis 20x 2 Gy) höhere Raten der langfristigen Lokalkontrolle (81 % vs. 61 %) erreicht als bei kürzeren, bei vergleichbarer Verbesserung der motorischen Funktion (29 % vs. 28 %) (Rades et al. 2011). Für Patienten mit besonders schlechter Prognose ist eine Radiotherapie mit einem verkürzten Schema (5x 4 Gy oder 1x 8 Gy) sinnvoll.

Eine Radionuklidtherapie mit Alpha- oder Betastrahlen kommt bei Patienten mit schmerzhaften disseminierten Knochenmetastasen zum Einsatz. Therapieprinzip ist die Anlagerung der Kalziumanaloga Strontium, Rhenium, Samarium und Radium, gebunden an Bisphosphonate, an den Hydroxylapatit des metastatisch befallenen Knochens. Die besten Erfahrungen hat man bei osteoblastischen und gemischtförmigen Metastasen gemacht. Mit den einzelnen Substanzen wurden Verbesserungen der Schmerzsymptomatik bis 80 % erreicht (komplett 20–30 %). Ein Wirkungseintritt ist nach 1–2 Wochen zu erwarten, die Wirkdauer liegt bei 4–6 Monaten. Die Applikation kann wiederholt werden (Roqué et al. 2003).

Beim metastasierten Prostatakarzinom gehört Radium-223 (Alpharadin) zu den am besten untersuchten Radionukliden. In einer großen randomisierten Studie mit 921 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Parker et al. 2013; Sartor et al. 2014) erhielten die Patienten entweder 6 Injektionen des Alpha-Emitters Radium-223 (alle 4 Wochen) oder Placebo. Nach median 3 Jahren Nachbeobachtung konnte die Zeit bis zum Auftreten einer ersten skelettalen Komplikation um 6 Monate verlängert werden. Besonders effektiv war dabei die Kombination aus Alpharadin und einem Bisphosphonat. Erwartungsgemäß konnten durch das Radionuklid der Schmerz verringert und die Lebensqualität verbessert werden. Überraschend war allerdings das Ergebnis einer Verbesserung des Gesamtüberlebens um 3 Monate (Abb. 2). Die Toxizität betraf insbesondere das Knochenmark (Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenschmerzen).

Sollte unbedingt eine histologische Sicherung einer Knochenmetastase erfolgen? Eine radiologische Diagnostik ist in der Mehrzahl der Fälle ausreichend. Eine Computertomografie, ein MRT oder PET/CT können in der Mehrzahl der Fälle zu einer sicheren Bewertung ossärer Läsionen führen (Abb. 3).

Jedoch bietet die offene Biopsie die Möglichkeit zur Reevaluierung der Histologie des Tumors bezüglich Prognosefaktoren, Rezeptoren und Biomarkern. Insofern kann eine zu erwartende Änderung der zukünftigen Systemtherapie den Entschluss zur Biopsie erleichtern. Ist aber die Indikation zur Operation getroffen, bietet die intraoperative Gewinnung von Tumormaterial die Möglichkeit zur weiteren Analyse und es kann auf eine präoperative Biopsie verzichtet werden.

Eine offene Biopsie sollte bei solitären Läsionen (50 % benigne), lange zurückliegender Tumorerkrankung und bei unklarem Primärtumor (CUP) erfolgen (Leithner et al. 2009).

Die Indikationen zur chirurgischen Behandlung ähneln denen zur Radiotherapie (Abschn. 5.2), werden aber im Gegensatz zu dieser früher gestellt. Das bedeutet, dass die operative Behandlung auch präventiven Charakter besitzt, beispielsweise in der Verhinderung von Frakturen oder spinalen Kompressionssyndromen.

Bei der Operationsindikation spielen Faktoren wie Prognose, geschätzte Überlebensdauer und Beeinträchtigung des Organismus durch die Folgen der Tumorerkrankung und Vortherapie eine entscheidende Rolle. Es ist einleuchtend, dass ein Patient in einer präfinalen Situation, der bereits dauerhaft bettlägerig ist und eine Schenkelhalsfraktur erlitten hat, sehr wahrscheinlich nicht von einer Endoprothese profitiert. Ganz anders ein Patient mit einer Lebenserwartung von vielen Monaten und einem stabilen Allgemeinbefinden und der gleichen Fraktur. Die Wiederherstellung der Funktionalität und die damit verbundene Verbesserung der Lebensqualität ist ein Primärziel im osteoonkologischen Gesamtkonzept.

Weitere Indikationen sind in der folgenden Übersicht aus den Leitlinien zur supportiven Therapie entnommen.

Da alle operativen Maßnahmen bei der Behandlung von Knochenmetastasen mit Risiken behaftet sind und die Patienten operations- und narkosefähig sein müssen, kommt der Prognoseabschätzung eine bedeutende Rolle zu.

Bei der Einschätzung vor Indikationsstellung können Scores genutzt werden, wie beispielsweise der Tokuhashi-Score, der Lebensqualität, Ausbreitungsmuster und Zahl der Metastasen ossär und extraossär berücksichtigt (Tokuhashi et al. 1990, 2014). Allerdings berücksichtigt der Tokuhashi-Score nicht den Zerstörungsgrad und die Schmerzstärke.

Weitaus bedeutsamer ist die gemeinsame fachübergreifende Zusammenarbeit von Onkologen, Radiotherapeuten und Operateuren. In solchen „Knochenmetastasen-Boards“ müssen die geschätzten Überlebenszeiten und die Möglichkeiten einer dauerhaften Verbesserung der Lebensqualität und die Therapieziele diskutiert werden. Diese sind ähnlich wie bei der Radiotherapie (Leithner et al. 2012):In aller Regel erfolgt der Eingriff in einer palliativen Situation, manchmal bei mono- oder oligometastasierten Patienten auch in kurativer Absicht. Auch das muss bei der Festlegung der Therapieziele berücksichtigt werden.

Während die Indikation zur operativen Therapie bei stattgehabter Fraktur, insbesondere im Bereich der Extremitäten, bei nicht präfinalen Patienten mit ausreichender Überlebenszeit unproblematisch sein kann, ist das bei drohender Fraktur weitaus schwieriger. Das Risiko anhand bildgebender Verfahren kann mit Scores abgeschätzt werden. Aber es muss auch bedacht werden, dass eine Radiotherapie mit Unterstützung von Schmerzmedikamenten zu einem ähnlich guten Ergebnis (insbesondere in der Wirbelsäule) führen kann. Bei hohem Risiko (hohem Score) sollte eine Operation erfolgen, bei niedrigem oder mittlerem Score ist die Strahlentherapie eine gute Alternative.

Zur Fraktureinschätzung der Extremitäten wird der Mirels-Score genutzt, der die Lokalisation, die Größe und den Schmerz berücksichtigt (Mirels 1989, 2003; Tab. 4). So zeigt ein Score von 9 und mehr eine Frakturgefahr von >30 % an. Der Nutzen des Mirels-Scores konnte in zahlreichen Folgearbeiten belegt werden (Damron et al. 2003; Evans et al. 2008).

Eine Alternative stellt der Harrington-Score dar, der den Schwerpunkt auf den Zerstörungsgrad des Knochens (in Prozent) und die Lokalisation der Metastase legt (Harrington 1986).

Auch für die Risikoberechnung in der Wirbelsäule gibt es tabellarische Hilfen. Am bekanntesten sind der Tomita-Score (Tomita et al. 2001) und die daraus hervorgegangene SINS-Klassifikation (Fisher et al. 2010). Die etwas aufwendige Spinal Instability Neoplastic Scale (SINS) berücksichtigt die Lage der Metastase, deren „Qualität“ (osteolytisch vs. -plastisch), den Zerstörungsgrad und einige Aspekte mehr. Je nach Punktzahl (Tab. 5) gilt eine Wirbelsäule als sicher stabil unter 6 Punkten und sicher instabil bei 13–18 Punkten.

Die Einbeziehung von Scores ist in vielen Fällen sinnvoll, ersetzt aber nicht die Erfahrung des Operateurs. Deren Einschätzung in Kooperation mit Onkologen und Radiodiagnostikern ist das Fundament für die Operationsindikation bei drohender pathologischer Fraktur.

Typischerweise werden Verbundosteosynthesen und winkelstabile Plattenosteosynthesen verwendet. Bei Schaftfrakturen der langen Röhrenknochen wird die Marknagelung bevorzugt genutzt. Sie besitzt eine große Primärstabilität, kann aber zu Tumorzellverschleppung führen. Ob diese Gefahr tatsächlich den bereits fortgeschrittenen Krankheitsverlauf negativ beeinflusst, darf bezweifelt werden. Belegbare Daten gibt es dazu nicht.

Bei gelenksnahen oder intraartikulären Läsionen können Endoprothesen genutzt werden. Das führt zu einer raschen Schmerzreduktion und schnelleren Mobilisierung des Patienten. Der Einzementierung der Prothesenschäfte sollte der Vorzug gegeben werden, da das Einwachsen des Fremdmaterials nicht abgewartet werden muss und es zu weniger Lockerungen kommt.

Wenn der metastatische Defekt nicht in sano reseziert werden kann, ist es sinnvoll, die Läsion zu kürettieren und den Defekt mit Knochenzement aufzufüllen. Auch eine sekundäre Radiatio kann in dieser Situation hilfreich sein (Wedin et al. 2001).

In Abb. 4 wird auf die verschiedenen Therapieoptionen bei vertebralen Frakturen und auf den Stellenwert der operativen Therapie hingewiesen.

Knochenmetastasen treten im Achsenskelett besonders häufig auf und führen zu erheblichem Ruhe- und Bewegungsschmerz. Bei ausgedehntem Befall insbesondere unter Einbeziehung der Hinterkante der Wirbelkörper besteht die Gefahr der Instabilität, von pathologischen Frakturen und spinalen Kompressionssyndromen. Schmerzhafte Läsionen ohne Frakturgefahr sollten rechtzeitig bestrahlt und mit Osteoprotektiva behandelt werden.

Hilfreich bei der Planung sind die oben bereits erwähnten SINS- und Tomita-Scores. Operative Standardverfahren sind die ventrale, dorsale oder kombinierte Dekompression und Stabilisation (Dunning et al. 2012). Welche Vorgehensweise zur besseren Stabilisierung beiträgt, ist unklar, allerdings erhöht die ventrale Dekompression das Operationsrisiko. Für die dorsale Stabilisierung werden zahlreiche Instrumentarien und Verfahren eingesetzt. Typisch ist die transpedikuläre Verschraubung, manchmal kombinierbar mit Entfernung von Tumormaterial und Ersatz durch Knochenzement. In der Abb. 5 ist der zentrale Stellenwert der operativen Therapie bei Wirbelkörpermetastasen klar ersichtlich.

Es sollte darauf hingewiesen werden, dass in den letzten Jahren zahlreiche Verfahren entwickelt wurden, die minimalinvasiv zur Therapie von Wirbelkörpermetastasen eingesetzt werden können. Dazu zählen Vertebro- und Kyphoplastie, Radiofrequenzkyphoplastie, Kyphoplastie in Kombination mit intraoperativer Strahlentherapie (Kypho-IORT) (Heini et al. 2000; Goetz et al. 2004; Wenz et al. 2010). Alle aufgeführten Methoden haben in klinischen Studien ihre Wirksamkeit, insbesondere bei der Schmerzreduktion, bewiesen und müssen im Einzelfall der operativen Dekompression und Stabilisierung gegenübergestellt werden.

Bei Patienten mit akut aufgetretenem Kompressionssyndrom mit funktioneller Rückenmarkschädigung (Paresen, Blasen-Mastdarmstörungen) sollte bei gutem Allgemeinzustand und guter Überlebensprognose eine chirurgische Notfalldekompression erfolgen. Zusätzlich sollten die betroffenen Patienten nach Abheilung der Wunden eine Strahlentherapie erhalten (Abschn. 5)

Der Knochenschmerz ist das Leitsymptom, dass in der Mehrzahl der Fälle zur Diagnose von Knochenmetastasen und Knochenbrüchen führt. Es ist auch das Symptom, dass zur stärksten Beeinträchtigung der Lebensqualität der betroffenen Patienten beiträgt. Bei Patienten mit einem Alter über 45 Jahren und lokalisiertem Schmerz im Bewegungsapparat muss immer die Frage nach einer Karzinomerkrankung in der Krankengeschichte erfolgen. Die Unkenntnis dieses Sachverhalts kann zu erheblichen Missverständnissen und damit zur Verzögerung der Diagnose führen. Knochenschmerzen beginnen zumeist unspezifisch und können leicht mit degenerativen Gelenkbeschwerden verwechselt werden. Typischerweise ist die Schmerzstärke progredient und tritt unabhängig von Lageveränderungen und Tageszeit auf. Obwohl der Schmerztyp überwiegend nozizeptiver Natur ist und neuropathische Komponenten nicht immer nachweisbar sind, sprechen Schmerztherapeuten bei Knochenschmerzen von einem gemischten Schmerz (Mixed-Pain-Syndrom). Der Schmerztyp kann wichtig bei der Auswahl der Medikamente sein, für die grundlegende Diagnostik ist er weniger bedeutsam.

Spätestens nach der Diagnose der Metastase, besser noch davor, muss eine suffiziente Schmerztherapie eingeleitet werden.

Früher ging man davon aus, dass nur das Periost ausreichend mit sensiblen Nervenfasern versorgt ist und daher die Dislokation von Knochenteilen zu Schmerzen führte. Allerdings wusste man, dass auch bei kleinen Knochenmetastasen heftigste Schmerzen entstehen konnten. Inzwischen hat man entdeckt, dass auch Endost, Knochenmark und die mineralisierte Matrix des Knochens mit Nervenfasern versorgt sind (Mantyh 2013; Currie et al. 2013).

Im Gegensatz zur Haut und anderen Organen ist die Innervierung des Knochens einzigartig und von Nervenfasern geprägt, die zu 80 % Tyrosin-Rezeptor-Kinase-A-(TrkA-)Rezeptoren exprimieren. Das ist von großer Bedeutung, da NGF („nerve growth factor“) an TrkA-Rezeptoren bindet und zur Sensibilisierung der Nozizeptoren beiträgt (Mantyh 2013; Currie et al. 2013; Goblirsch et al. 2006; Lozano-Ondoua et al. 2013). Therapeutisch bedeutet diese hohe Dichte an Rezeptoren, dass bei Knochenschmerzen Medikamente eingesetzt werden sollten, die insbesondere gegen die nozizeptive Aktivierung gerichtet sind. Auch andere Rezeptoren, Kanäle o. a. spielen am Nozizeptor bei Knochenmetastasen eine hervorragende Rolle z. B. ASIC3 („acid-sensing ion channel-3“) für Säuren und saure Metaboliten, TRPV1 („transient receptor potential vanilloid 1“) für thermische Reize, Dehnungsreize bei ossärer Instabilität/Fraktur. Des Weiteren sind Rezeptoren für Entzündungsmediatoren und viele andere bei der komplexen Entstehung des Knochenschmerzes von Bedeutung (Mantyh 2013; Mantyh et al. 2002; Luger et al. 2005).

Schädigende und schmerzinduzierende Noxen im Rahmen einer Knochenmetastasierung (Mantyh 2013; Mantyh et al. 2002):

Nicht immer treten Knochenschmerzen akut auf, manchmal setzen die Schmerzen langsam ein und viele Patienten therapieren sich selbst mit Medikamenten, deren Wirksamkeit und Dosierung sie kennen (z. B. Ibuprofen, Metamizol oder Diclofenac). Auch wenn die Diagnostik eine Knochenmetastasierung nachgewiesen hat, muss in solchen Fällen die Schmerztherapie nicht sofort geändert werden, allenfalls ergänzt durch die Hinzunahme einer osteoprotektiven/antiresorptiven Substanz (s. unten). Bei moderater und mittlerer Symptomatik sollte zusätzlich eine Radiotherapie eingeleitet und die Schmerztherapie bei Bedarf umgesetzt werden. Bei intolerablen Schmerzen, die noch nicht ausreichend behandelt wurden, sollte gleich zu Beginn eine kombinierte Schmerztherapie eingesetzt werden, um die Zeit zu überbrücken, bis der Effekt der Radiotherapie einsetzt.

Erfahrene Schmerztherapeuten verfügen über eine breite Palette unterschiedlicher Analgetika und Koanalgetika, die dem onkologisch tätigen Arzt weniger geläufig sind. Es ist für jeden Mediziner aber extrem wichtig eine Standardmedikation zur Erstbehandlung von Tumorschmerzen und damit auch des Knochenschmerzes zu kennen und diese bei der Erstversorgung konsequent einzusetzen. Das schließt die spätere Hinzuziehung eines Schmerztherapeuten/Palliativmediziner keineswegs aus.

Die Aufzählung der Medikamente in der folgenden Übersicht entspricht in weiten Abschnitten den Empfehlungen der Standardliteratur zum Tumorschmerz und der DGS-PraxisLeitlinie Tumorschmerz (Horlemann o. J.).

Wie oben bereits erwähnt, spielen die Osteoprotektiva aus der Familie der Bisphosphonate und der RANK-Ligand Denosumab eine hervorragende Rolle als Dauertherapie bei Knochenschmerzen. Die Substanzen werden im Abschnitt zur Reduktion skelettaler Komplikationen (Abschn. 3) ausführlich beschrieben.

Beim Einsatz zur Schmerztherapie sind einige Aspekte von großer Bedeutung:

In allen Zulassungsstudien, die mit den in der Onkologie eingesetzten Bisphosphonaten Clodronat, Pamidonat, Ibandronat und Zoledronat durchgeführt wurden, wurden auch die Auswirkungen auf den Knochenschmerz bewertet (Costa und Major 2009). Die Daten aus frühen Arbeiten sind allerdings oft an kleinen Patientenzahlen erhoben und mit unterschiedlichen Methoden gemessen. Gute Daten aus placebokontrollierten Studien gibt es zum Ibandronat und zum Zoledronat.

Ibandronat 6 mg intravenös oder 50 mg oral (vs. Placebo) reduzierten den Knochenschmerz signifikant über den gesamten Zeitraum der Untersuchung (Abb. 6). Interessanterweise waren die Unterschiede zwischen oraler und intravenöser Applikation nur marginal (Body et al. 2003, 2004). Im gleichen Zeitraum verbesserte sich die Lebensqualität für alle ermittelten Parameter (Messung mit dem EORTC-QLQ-30; Diel et al. 2004). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Studien, in denen Zoledronat 4 mg intravenös vs. Placebo getestet wurden (Kohno et al. 2005; Wardley et al. 2005).

Der humane RANK-Ligand-Antikörper Denosumab steht seit 2011 zur Vorbeugung skelettaler Komplikationen zur Verfügung. Denosumab reduziert – wenn auch durch einen anderen Mechanismus im Vergleich zu den Bisphosphonaten – ebenfalls die Zahl der Osteoklasten. Zu Denosumab gibt es keine placebokontrollierten Studien, sondern nur den Vergleich mit Zoledronsäure, allerdings getestet an einer großen Zahl von Patienten mit Knochenmetastasen von unterschiedlichen Tumorentitäten (n = 5723; Lipton et al. 2012). Obwohl die Schmerzreduktion durch Zoledronsäure nicht unerheblich war, konnte durch den Einsatz des Antikörpers die Schmerzprogression nochmals verzögert und der Einsatz von anderen Analgetika verringert werden (Cleeland et al. 2013). Besonders ausgeprägt war dieser Effekt bei Frauen mit Mammakarzinom. Vergleichbar mit den Untersuchungen mit Bisphosphonaten ging auch hier die Schmerzreduktion mit einer Verbesserung der Lebensqualität einher (Vadhan-Raj et al. 2012; Martin et al. 2012; Stopeck et al. 2016).

Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung der Frau. Abhängig vom Menopausenstatus und der Hormonrezeptorexpression des Tumors finden unterschiedliche endokrine Therapieansätze Anwendung. Ziel dieser Therapien ist es, die tumorfördernde Wirkung des Östrogensignalweges zu unterbinden.

In prämenopausalen Frauen werden hierfür regelhaft Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Analoga eingesetzt. Diese führen über einen Feedbackmechanismus zur Hemmung der Gonadotropin-Sekretion und somit zu einer Hemmung der Östrogenproduktion in den Ovarien. Der Einfluss des GnRH-Agonisten Goserlin auf die Knochendichte in prämenopausalen Patienten mit Mammakarzinom wurde in einer Knochensubgruppe der ABCG-12-Studie untersucht. Sowohl in Kombination mit einem Aromatase-Hemmer als auf Tamoxifen führte Goserlin nach 3 Jahren zu einem drastischen Verlust an Knochendichte (Gnant et al. 2009).

Abhängig von der Risikostratifizierung kann die Therapie mit GnRH-Analoga in prämenopausalen Frauen um Tamoxifen oder einen Aromatase-Hemmer ergänzt werden. Tamoxifen ist der am häufigsten verwendete selektive Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Im Unterschied zu postmenopausalen Frauen, bei denen Tamoxifen knochenprotektive Effekte hat, führt der Einsatz von Tamoxifen in prämenopausalen Frauen zu einem Verlust an Knochenmasse. In Kombination mit dem GnRH-Analogon Goserlin konnte Tamoxifen jedoch signifikant den durch die alleinige Therapie mit Goserlin beobachteten Knochenverlust reduzieren (Sverrisdóttir et al. 2004). Nach 36 Monaten Therapie führt die Kombination von Goserlin mit dem Aromatase-Hemmer Anastrozol(−13,6 %) zu einem größeren Knochendichteverlust an der Lendenwirbelsäule als die Kombination von Goserlin mit Tamoxifen(−9,0 %) (Gnant et al. 2008).

Brustkrebs betrifft deutlich häufiger postmenopausale Frauen. Aufgrund der fehlenden ovariellen Östrogenproduktion ergibt sich hier ein anderes Therapiekonzept. Residuale zirkulierende Östrogenspiegel entstehen hauptsächlich durch die Aromatase-vermittelte Konversion von Androgenen in Östrogene.

Die Bedeutung dieser niedrigen Östrogenspiegel für den Erhalt der postmenopausalen Knochendichte zeigt sich eindrücklich in den unterschiedlichen Effekten, die Tamoxifen und Aromatase-Hemmer auf den Knochen haben. Alle 3 zugelassenen Aromatase-Hemmer (Anastrozol, Exemestan und Letrozol) haben einen negativen Effekt auf den Knochenstoffwechsel (Tab. 6). Soweit anhand der begrenzten zur Verfügung stehenden Daten beurteilbar, erscheinen die Effekte der Aromatase-Hemmer in etwa vergleichbar (Goss et al. 2014), (Smith et al. 2017). Im Gegensatz zu Aromatase-Hemmern hat Tamoxifen durch seine Bindung und Aktivierung des Östrogenrezeptors im Knochen einen positiven Effekt auf den Knochenstoffwechsel. In einer großen Studie (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast Cancer Prevention Trial [P-1]) mit über 13.000 Frauen mit hohem Risiko, Brustkrebs zu entwickeln, konnte die 5-jährige Applikation von Tamoxifen das Brustkrebsrisiko um 49 % senken. Ergänzend konnte nach 7 Jahren gezeigt werden, dass eine 5-jährige Therapie mit Tamoxifen das Risiko für osteoporotische Frakturen um 32 % senkt (Fisher et al. 2005).

Ergänzend zu den direkten endokrinen Therapien haben auch Chemotherapien Einfluss auf den Knochen. Der negative Einfluss der Chemotherapie kann durch unterschiedliche Mechanismen vermittelt sein:Je nach Studie wird in 60–95 % der mit Chemotherapie behandelten Patienten mit Mammakarzinom im ersten Jahr der Therapie eine sekundäre Amenorrhö beschrieben. In Abhängigkeit von der Dauer der Amenorrhö kommt es zu einen progredienten Knochendichteverlust (Hadji et al. 2012).

Das Prostatakarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung des Mannes. Auffällig ist, dass bereits unbehandelte Patienten eine hohe Prävalenz an Osteoporose aufweisen, die je nach Studie zwischen 4–38 % variiert (Lassemillante et al. 2015). Eine antiandrogene Therapie führt zu einer weiteren Steigerung des Knochenstoffwechsels und einem Verlust an Knochendichte der Wirbelsäule von ca. 4 % im ersten Jahr der Therapie (Maillefert et al. 1999). Dieser Verlust an Knochendichte spiegelt sich direkt in einem gesteigerten Frakturrisiko wider. So konnte in einer Metaanalyse aus 14 Studien ein um 23 % gesteigertes Frakturrisiko in Patienten mit antiandrogener Therapie gegenüber Patienten mit Prostatakarzinom ohne Hormontherapie nachgewiesen werden (Taylor et al. 2009). Das Frakturrisiko korreliert mit der Dauer und Intensität der Therapie (Shahinian et al. 2005).

Das Auftreten einer Fraktur bei Patienten mit Prostatakarzinom wirkt sich nachweislich negativ auf das Überleben aus. So hatten Männer mit Prostatakarzinom nach Frakturen eine um 39 Monate kürze Überlebenszeit als solche ohne Frakturen (Oefelein et al. 2002).

Unabhängig von der Tumorentität stehen grundsätzlich die gleichen pharmakologischen Therapieansätze zur antiresorptiven Behandlung von Knochenmetastasen und Tumortherapie-induzierter Osteoporose zur Verfügung. Unterschiedliche Leitlinien und Empfehlungen befassen sich mit der Thematik der Knochengesundheit bei Krebspatienten.

Bei Krebspatienten können 3 grundsätzliche Therapieansätze der Osteoprotektion unterschieden werden:Während die ersten beiden Therapiekonzepte häufig bei kurativ behandelten Patienten Anwendung finden, ist bei etablierten Knochenmetastasen auch weiterhin in der Regel von einer palliativen Gesamtsituation auszugehen. Der folgende Abschnitt befasst sich ausschließlich mit der Datenlage zur Therapie der Tumortherapie-induzierten Osteoporose. Hier stehen 2 antiresorptive Substanzklassen (Bisphosphonate und Denosumab) zur Behandlung betroffener Patienten zur Verfügung.

Aufgrund des grundsätzlich erhöhten Frakturrisikos in Männern und Frauen mit endokriner Therapie bei Prostata- bzw. Mammakarzinom ist eine Evaluation des Frakturrisikos indiziert. Hierzu gehört weiterhin die Durchführung einer Knochendichtemessung und Evaluation des Risikoprofils. Basismaßnahmen zum Erhalt der Knochengesundheit (sportliche Betätigung, Sicherstellung einer ausreichenden Kalziumzufuhr und Vitamin-D-Supplementation) sollten allen Patienten nahegelegt werden.

In den letzten Jahren haben mehrere Gesellschaften Algorithmen zur Therapiefestlegung bei betroffenen Patienten veröffentlicht (zusammengefasst in Rachner et al. 2018). Ein 2017 veröffentlichtes Positionspapier befasst sich spezifisch mit der Therapiestrategie des Aromatase-Hemmer-induzierten Knochenverlustes in postmenopausalen Frauen (Hadji et al. 2017). Das Risiko für Frakturen bei prämenopausalen Frauen wird durch die klassischen Risikoanalysen, die auf Daten von postmenopausalen Frauen basieren, nicht ausreichend abgedeckt. Es ist wichtig, die betroffenen Patienten auf das Risiko des Knochenverlustes hinzuweisen. Therapieentscheidungen sollten individuell anhand des Risikoprofils (Ausgangsknochendichte, jährlicher Verlust an Knochendichte, weitere Risikofaktoren) getroffen werden (Hadji et al. 2012).

Das Frakturrisiko für Männer mit Androgen-Ablation wird in vielen Richtlinien unterschätzt. In Empfehlungen der ESMO von 2014 wird dieser Punkt spezifisch behandelt.