Thromboseprophylaxe und Gerinnungsprobleme in der Kindertraumatologie

Im Kindesalter sind venöse Thromboembolien sehr selten. Die Zunahme der Thromboseinzidenz in den letzten Jahren ist einerseits auf eine Zunahme der intensivmedizinischen, neonatologischen und chirurgischen Behandlungen bei schwerkranken Kindern und anderseits auf eine bessere Diagnostik zurückzuführen. Der Zentralvenenkatheter ist der häufigste erkannte Risikofaktor im Kindesalter und gesamthaft betrachtet für circa ein Drittel aller Thrombosen im Spitalsetting verantwortlich (Van Ommen et al. 2001).

Die Pathogenese einer Thrombose ist multifaktoriell. Die Virchow-Trias beschreibt die ursächlichen Faktoren, die für die Entstehung einer Thrombose verantwortlich sind (Abb. 1). Die Gefäßintegrität, das Gerinnungssystem, die Inhibitoren der Gerinnung sowie die Viskosität des Blutes und die Fließeigenschaften sind alles Faktoren, die zur Pathogenese beitragen. Gründe für die tiefe Inzidenz von venösen Thromboembolien (VTE) im Kindesalter bzw. die hohe Inzidenz im Erwachsenenalter sind nicht ganz geklärt. Sicherlich spielen Faktoren wie die Gefäßalterung, erworbene Endothelschäden (Diabetes, Hypertonie, Dyslipidämie), Hormone, Noxen und Medikamente (Rauchen, orale Antikonzeptiva, Hormonbehandlung, Schwangerschaft) sowie auch die Ausreifung des Gerinnungssystems eine Rolle. Bemerkenswert ist sicherlich, dass Kinder (bis zur Pubertät) mit einer hereditären Thrombophilie kein eindeutig erhöhtes Risiko für spontane Thrombosen aufweisen (Tormene et al. 2002a).

Komplikationen der Thrombose können akut (Embolie, Schlaganfall) sowie auch verzögert auftreten und zur Langzeitbeeinträchtigung führen (postthrombotisches Syndrom). Auch kann die Diagnose einer Thrombose zu einer längerdauernden – sogar inadäquaten – Antikoagulation mit einem erheblichen Blutungsrisiko führen. Die Mortalität der VTE im Kindesalter wird mit 2,2 % angegeben (Monagle et al. 2000) und die Inzidenz des postthrombotischen Syndroms mit bis zu 25–50 % (Creary et al. 2012; Goldenberg et al. 2010). Diese Zahlen variieren stark je nach untersuchtem Kollektiv, machen aber verständlich, dass eine Primärprophylaxe rege diskutiert wird und in gewissen Situationen sicherlich sinnvoll ist. Die Indikation einer medikamentösen Antikoagulation zur Prophylaxe von VTE ist bei Traumapatienten individuell zu entscheiden, es existieren aktuell keine evidenzbasierten Richtlinien, wie dies in der Erwachsenenmedizin der Fall ist. Das Abwägen von Pro und Kontra muss situativ, patienten- und krankheits- bzw. unfallbezogen geschehen. In der allgemeinen Pädiatrie stützt man sich bei der Prophylaxe und Therapie von Thrombosen und Embolien auf die Richtlinien von Monagle et al. (2012).

Die Immobilisierung oder Bettlägerigkeit nach einem chirurgischen Eingriff ist allein betrachtet ungenügend, um eine Thrombose beim (präpubertären) Kind zu verursachen. In der Traumatologie treten die Risikofaktoren der Virchow-Trias (Abb. 1) sehr häufig kombiniert auf, dennoch ist auch hier das Risiko sehr klein. Die Inzidenz beträgt vermutlich weniger als 1 % aller pädiatrischen Traumapatienten (Petty 2017). In einer Analyse der US National Trauma Data Bank wurde eine Inzidenz von 0,4 % bei Traumapatienten <21 Jahren dokumentiert (Van Arendonk et al. 2013). Bei Verletzungen der unteren Extremitäten wurde in einer anderen großen retrospektiven Analyse eine Inzidenz von sogar nur 0,058 % publiziert. (Murphy et al. 2015). Im Erwachsenenalter ist die Inzidenz deutlich höher mit 3–5 %. Dennoch gehört die Thrombose zu den typisch iatrogenen und vermutlich vermeidbaren Komplikationen, weshalb in den USA eine tiefe Thromboseinzidenz als Qualitätsmerkmal für eine Institution verwendet wird.

Die Literatur, die die Evidenz von Risikofaktoren, Risikogruppierungen und Indikation zur Thromboseprophylaxe im Kindesalter darstellt, ist spärlich und aufgrund nicht standardisierter Kriterien teilweise widersprüchlich (Tab. 1 und 2). Randomisierte Studien hinsichtlich Nutzen und Risiken einer Thromboseprophylaxe existieren nicht, und viele Richtlinien stützen sich auf Daten der Erwachsenenmedizin. Die wissenschaftlichen Einschränkungen, die hier zum Vorschein kommen, sind wohl bekannt in der Pädiatrie: 1. Seltenheit des Ereignisses, 2. heterogenes Kollektiv, 3. uneinheitliche Definitionen und 4. initiale adulte Vorgehensweise.

Als Paradebeispiel ist die Altersdefinition in der VTE-Prophylaxe zu erwähnen. Die Altersgrenze zwischen Kindheit und Adoleszenz/Erwachsenenalter wird in der Literatur sehr unterschiedlich definiert und variiert – je nach Studiengruppe, Studienfrage oder Studiendesign – von 9–15 Jahren.

Das potenzielle Thromboserisiko ist in vielen Situationen schwer einzuschätzen und soll individuell betrachtet werden. Viele Faktoren müssen evaluiert werden, wie zum Beispiel

Es ist ebenfalls zu beachten, dass komplexe Traumafälle häufig zur paradoxen Situation mit erhöhtem Thrombose- und gleichzeitig auch erhöhtem Blutungsrisiko führen.

Die Schwierigkeit besteht in der Evaluation und Gewichtung dieser Faktoren und die Selektion der Patienten, die von einer Thromboseprophylaxe profitieren können. In der Literatur findet man verschiedene Risikoscoring-Systeme (Connelly et al. 2016; Yen et al. 2016) und Empfehlungen zur Risikokategorisierung (Tab. 2), jedoch ist deren Evidenz schwach, und es existieren keine prospektiven Studien (Jackson und Morgan 2008; Mahajerin et al. 2017). Die beiden jüngsten Scoringsysteme (2016) (Connelly et al. 2016; Yen et al. 2016) versuchen relevanten Risikofaktoren zu selektionieren und zu gewichten. Die Risikofaktoren im Scoringsystem von Connelly et al. sind Glascow Coma Scale, Alter, Geschlecht, Intubation, Aufenthalt auf der Intensivpflegestation (IPS), Transfusion von Blutprodukten, zentraler Venenkatheter (ZVK), Bruch des Beckens oder einer unteren Extremität und große chirurgische Eingriffe. Die einzelnen Risikofaktoren zeigen isoliert betrachtet nur eine schwache Risikoerhöhung, kumuliert besteht das theoretische Maximalrisiko lediglich 9–14 %. Beide Publikationen kommen zum Schluss, dass auf einer Intensivstation behandelte Adoleszente die größte Risikopopulation darstellt.

Im Kindesalter ist die Bedeutung der hereditären Thrombophilie (z. B. Faktor-V-Leiden-Mutation) unklar und wird kontrovers diskutiert (Tormene et al. 2002b). Die Testung der hereditären Thrombophilie wurde früher als wertvolle Untersuchung für die Einschätzung des Thrombophilierisikos betrachtet. Bis heute konnten die Wertigkeit, Vorteile und Nutzen der Untersuchung im Kindesalter nicht bestätigt werden. Dies spiegelt sich auch in der Vielzahl an Richtlinien wieder, die untereinander enorme Diskrepanzen zeigen. In der Pädiatrie gibt es keinen allgemeinen Konsens darüber, wer und wann getestet werden soll, auch gibt es keine Empfehlungen zur primären und sekundären Prophylaxe bei Kindern mit nachgewiesener hereditärer Thrombophilie. Traumapatienten mit einer Anamnese von Thrombose oder mit einer auffälligen Familienanamnese (Verwandten ersten Grades mit thromboembolischen Ereignissen vor dem 40. Lebensjahr) sollten mit einem Hämatologen evaluiert werden, auch hinsichtlich der Indikation zur weiteren Thrombophilieabklärung. Die Konsequenz eines negativen oder positiven Befunds soll vor der Testung klar sein. Es ist zu beachten, dass eine unauffällige Thrombophilieabklärung eine familiäre Thrombophilie nicht ausschließen kann (vor allem Familien mit rezidivierenden Thrombosen) und somit nur ein Puzzleelement darstellt.

Eine Thrombophilieabklärung kann nur eingeschränkt während dem Traumaereignis durchgeführt werden. In der Akutphase ist die Konzentration von plasmatischen Faktoren meistens nicht verwertbar. Gewisse Faktoren können aufgrund eines erhöhten Verbrauchs falsch tief oder als Akutphasenreaktion falsch hoch bzw. in der Norm liegen. Mutationsanalysen, wie für das Faktor-V-Leiden oder die Prothrombin-Mutation, können dagegen jederzeit gemacht werden (Tab. 3).

Die aktuell publizierten Richtlinien und Empfehlungen basieren auf Konsenserklärungen und vorwiegend retrospektiven Studien. Trotz dieser Limitation scheint es sinnvoll, die Indikation zur Thromboseprophylaxe hiernach zu richten. Eine prospektive Studie mit 546 intensivbehandelten Traumapatienten konnte zeigen, dass das Implementieren von Richtlinien die Thromboseinzidenz von 5,2 % auf 1,8 % in diesem Patientenkollektiv senken konnte – und dies ohne die Anzahl antikoagulierter Patienten zu erhöhen. Insbesondere konnte eine Antikoagulation bei Patienten mit einem Niedrigrisikoprofil verhindert werden. Es wurden keine Blutungskomplikationen registriert (Hanson et al. 2012).

Die Klinik einer Thrombose zeichnet sich durch die folgende Trias aus: Schwellung, Schmerz und Kollateralkreislauf/Verfärbung. In der Traumatologie kann die Symptomatik im Rahmen des Gewebeschadens und der lokalen Entzündung erschwert werden. Auch können sich lokale Infekte (Erysipel, Zellulitis), ein Kompartmentsyndrom und ein Paravasat ähnlich präsentieren. Eine Bildgebung kann dann je nach Lokalisation notwendig sein:

Rivaroxaban p. o. ist ein direkter FXa-Hemmer. Seit Januar 2009 ist Rivaroxaban in der Schweiz in der VTE-Prophylaxe nach elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz bei Erwachsenen zugelassen. Zulassungsstudien im Kindesalter für die Therapie von VTE wurden durchgeführt (EINSTEIN-Studien), und es ist zu erwarten, dass Rivaroxaban bald auf die Spezialitätenliste aufgenommen wird. Es sind noch keine Studien zur Anwendung in der perioperativen Prophylaxe publiziert worden. Der potenzielle Nutzen dieses oralen Antikoagulans besteht darin, dass bei Behandlung mit therapeutischen Dosen grundsätzlich kein Monitoring nötig ist.

Dabigatran ist ein per oraler Thrombinhemmer (FIIa-Hemmer), der seit April 2008 in Europa, aber noch nicht in der Schweiz, in der VTE-Prophylaxe bei Hüft- und Knieendoprothesen zugelassen ist. Dabigatran hat auch thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften. So wie bei Rivaroxaban ist bei Dabigratan ein Monitoring der Therapie aufgrund der genau vorhersehbaren Pharmakokinetik nicht notwendig.

Die Routinetests der Gerinnung mit aPTT, PT, INR und Fibrinogen sind weit verbreitet, und die Interpretation der Resultate wird meist gut beherrscht. Weniger bewusst ist jedoch die Tatsache, dass hier nur die plasmatische Gerinnung getestet wird und dass die Entstehung eines Thrombus als Ganzes viel komplexer ist. Es erfordert die Interaktion mit den Thrombozyten und dem Endothel sowie ein ungestörtes Gleichgewicht mit den gerinnungshemmenden Faktoren und der Fibrinolyse (Abb. 2). Die Messung der plasmatischen Gerinnung mit Quick und aPTT erfasst weder die zellulären Bestandteile noch die Quervernetzung des Fibrins (FXIII) und die fibrinolytische Aktivität.

Diese weiteren Komponenten der Hämostase brauchen spezielle Abklärungen. Messungen wie die Thrombelastographie (TEG) oder die rotationale Thromboelastometrie (ROTEM) werden zunehmend in der Klinik gebraucht und haben das Potenzial, mehr Informationen über die Thombusformation, -stabilisierung und -degradation zu geben. Die ROTEM ergibt ein Gesamtbild der Gerinnselbildung und seiner Festigkeit. Sie erlaubt die Überprüfung des Beitrags der plasmatischen Gerinnung, der Thrombozyten und der Fibrinolyse bei der Entstehung und Auflösung eines tragfähigen Gerinnsels. Insbesondere können ein Fibrinogenmangel und eine Hyperfibrinolyse erkannt und zeitgerecht mit Fibrinogenkonzentrat oder Tranexamsäure behandelt werden. Eine Hyperfibrinolyse von >3 %, gemessen 30 min nach Gerinnselformation (Ly30 im ROTEM), ist mit einer zweifach erhöhten Mortalität assoziiert. Auch eine Hemmung der Fibrinolyse durch Blockade von Plasminogen („shutdown“) kann mit einem Ly30 <0,8 % erkannt werden. Aktuell gehören ROTEM und TEG nicht zu den Standarduntersuchungen, sodass eine frühe TIK noch mit der klassischen Gerinnungsmessung und der Thrombozytenzahl definiert wird. In der Pädiatrie definiert ein INR >1,3 eine frühe TIK, die mit einem schlechteren Outcome assoziiert ist.

Die Trauma-assoziierte Hyperfibrinolyse ist ebenfalls mit hoher Letalität assoziiert.

Die aktuellen Transfusionsrichtlinien in der Pädiatrie empfehlen eine ausgewogene Transfusionsstrategie, die den Richtlinien bei Erwachsenen mit Plasma-Thrombozyten-Erythrozyten-Konzentraten (1:1:1) ähnlich ist. Im Kindesalter muss dies jedoch gewichtsadaptiert erfolgen (Drucker et al. 2019).

Die frühe Gabe von Tranexamsäure bei komplexen Traumapatienten ist mit einem besseren Überleben bei pädiatrischen Patienten ohne erhöhtes Thromboserisiko assoziiert. Bei Patienten mit einem Schädel-Hirn-Trauma und das Risiko einer Hemmung der Fibrinolyse (Shutdown-Fibrinolyse) ist der Nutzen bzw. das Risiko von Tranexamsäure unklar.