Pädiatrie

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Publiziert am: 30.03.2019

Vaskulitiden mit renaler Beteiligung bei Kindern und Jugendlichen

Verfasst von: Dieter Haffner

Systemische Vaskulitiden sind entzündliche Erkrankungen der Blutgefäße, die den gesamten Körper befallen können. Unterteilt werden die systemischen Vaskulitiden nach dem Durchmesser der überwiegend von der Entzündung betroffenen Blutgefäße in Groß-, Mittel- und Kleingefäßvaskulitiden. Zu den im Kindes- und Jugendalter relevanten Vaskulitiden mit renaler Beteiligung zählen die Lupusnephritis, die Purpura-Schönlein-Henoch-Nephritis, die Granulomatose mit Polyangiitis, die mikroskopische Polyangiitis und die Panarteriitis nododsa. Die Erkrankungen bedürfen in der Regel einer intensiven immunsuppressiven Therapie um eine progrediente Niereninsuffizienz zu verhindern.

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Lupus erythematodes
Vaskulitiden der kleinen Gefäße
Panarteritis nodosa

Lupus erythematodes

Hierbei handelt es sich um eine Erkrankung aus dem Formenkreis der Kollagenosen, die gekennzeichnet ist durch Autoantikörper gegen DNS. Eine Nierenbeteiligung liegt bei ca. 50–70 % der Patienten bei Erstmanifestation des systemischem Lupus erythematodes (SLE) vor und kommt bezüglich der langfristigen Morbidität und Mortalität die entscheidende Rolle zu.

Ätiologie und Pathogenese

Die Lupusnephritis ist in der Regel eine Immunkomplexglomerulonephrits, seltener eine tubulointerstitielle Nephritis, die sich klinisch sehr unterschiedlich von einer isolierten Hämaturie bis zum Vollbild eines nephritischen oder auch nephrotischen Syndroms manifestieren kann. Nierenbioptisch finden sich entsprechend unterschiedliche Veränderungen von Minimalveränderungen bis zur diffusen proliferativen Glomerulonephritis (Tab. 1). Eine vaskuläre Beteiligung mit Ablagerungen von endothelialen Immunkomplexen oder thrombotischer Mikroangiopathie findet sich nicht selten bei der Lupusnephritis und stellt einen prognostisch ungünstigen Faktor dar.

Tab. 1

Pathohistologische Klassifikation der Lupusnephritis. (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003, nach Weening et al. 2004)

Klasse		Merkmale
Klasse I		Minimale mesangiale LN: lichtmikroskopisch unauffällige Glomerula; geringe Immunablagerungen (IF oder EM)
Klasse II		Mesangiale proliferative LN: LM mesangiale Immunablagerungen
Klasse III		Fokale LN: aktive oder inaktive fokale, segmentale oder global endo- oder extrakapilläre GN (<50 % der Glomerula), mit fokal-subendothelialen Immunablagerungen, mit oder ohne mesangiale Veränderungen
	A	Aktive Läsionen: fokal-proliferative LN
	A/C	Aktive und chronische Läsionen: fokal-proliferative und sklerosierende LN
	C	Chronisch inaktive Läsionen mit Restzuständen: fokal sklerosierende LN
Klasse IV		Diffuse LN: aktive oder inaktive fokale, S/G endo- oder extrakapilläre LN, mit fokal-subendothelialen Immunablagerungen, mit oder ohne mesangiale Veränderungen
	S/G (A)	Aktive Läsionen: diffuse proliferative LN (S/G)
	S/G (A/C)	Aktive und chronische Läsionen: proliferative und sklerosierende LN (S/G)
	S/G (C)	Chronisch inaktive Läsionen mit Narben: diffuse segmentale sklerosierende LN (S/G)
Klasse V		Membranöse LN: generalisierte segmentale oder generalisierte subepitheliale Immunablagerungen, mit oder ohne mesangiale Veränderungen, sichtbar durch LM, IF oder EM, mit oder ohne mesangiale Veränderungen
Klasse VI		Fortgeschrittene sklerosierende LN: ≥90 % sklerosierte Glomerula, ohne Restaktivität

LN Lupusnephritis, A akut, C chronisch, S segmental (<50 % der Glomerula), G generalisiert, EM Elektronenmikroskop, IF Immunfluoreszenz, LM Lichtmikroskop

Diagnose

Vor Therapiebeginn ist eine Nierenbiopsie obligat, um anhand der histologischen Befunde die notwendige immunsuppressive Therapie festzulegen. Typischerweise findet sich hierbei eine „Full-house-Immunfluoreszenz“ mit Nachweis von Immunglobulin G (IgG), IgA, IgM und der Komplementfaktoren C3 und C1q.

Therapie und Prognose

Insbesondere können Patienten mit diffus-proliferativer Lupusnephritis (Klasse IV) selbst bei relativ blander Klinik eine irreversible Nierenschädigung mit progredienter Niereninsuffzienz entwickeln. Daher sind eine frühzeitige Diagnosestellung und Einleitung einer entsprechenden immunsuppressiven Therapie unabdingbar. Patienten mit schwerer Lupusnephritis (Klasse III/IV) erhalten in der Regel eine Induktionstherapie mit Methylprednisolonpulsen (1 g/m² KOF/Tag an 3 Tagen) und Cyclophosphamid. Alternativ kommen Mycophenolat-Mofetil und Ciclosporin A zum Einsatz. Letztere werden in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison (≤10 mg/m² KOF/48 h) bevorzugt in der Erhaltungstherapie eingesetzt, um die Nebenwirkungen einer langdauernden Cyclophosphamidtherapie zu vermeiden. Bei Therapieversagen kommt die Gabe von CD20-Antikörpern und/oder wiederholte Plasmapheresen in Betracht. Durch eine adäquate immunsuppressive und antihypertensive/nephroprotektive Behandlung mit ACE-Hemmern lässt sich langfristig bei mehr als 80 % der Patienten ein Erhalt der Nierenfunktion gewährleisten.

Vaskulitiden der kleinen Gefäße

Unter dem Begriff Small-vessel-Vaskulitiden werden Vaskulitisformen zusammengefasst, die bevorzugt kleinere Gefäße wie Kapillaren, Arteriolen oder Venolen verschiedener Organe befallen, bevorzugt die Nieren. Hierbei sind vor allem die Purpura Schönlein-Henoch, die Granulomatose mit Polyangiitis (früher Wegener-Granulomatose) und die mikroskopische Polyangiitis zu erwähnen. Als Pathomechanismen der primären Vaskulitiden werden Ablagerungen von Immunkomplexen in den Gefäßwänden, Komplementaktivierung und Bildung von Autoantikörpern, insbesondere von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) diskutiert. Die Antikörper können entweder ein granulozytäres zytoplasmatisches Muster (cANCA) oder ein perinukleäres Muster (pANCA) aufweisen. ANCA führen zu einer Bindung von Neutrophilen an die Endothelzellen und deren Schädigung. Die Nierenbeteiligung bei Vaskulitiden kann sich klinisch als Vollbild eines akuten nephritischen Syndroms oder auch als persistierende Mikro- bzw. Makrohämaturie mit variabler Proteinurie manifestieren. Zur Diagnosestellung sind neben der Nierenbiospie die Beteiligung anderer Organe (z. B. Purpura der Haut bei Purpura Schönlein-Henoch) sowie die Antikörperdiagnostik (cANCA, pANCA) entscheidend (Tab. 2). Die Nierenbeteiligung erfordert in der Regel eine intensive immunsuppressive Therapie, um eine progrediente Niereninsuffizienz zu vermeiden.

Tab. 2

Differenzialdiagnose von Systemerkrankungen mit renaler Beteiligung

	Lupusnephritis	Purpura-Schönlein-Henoch-Nephritis	Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener)	Mikroskopische Polyangiitis	Panarteritis nodosa
Vorherige Infektion	Selten	35 %	Häufig	Häufig	Häufig
Makrohämaturie	<5 %	20 %	30 %	30 %	40 %
Nephrotisches Syndrom	50 %	10 %	<10 %	<10 %	<10 %
Serum-C3	↓	Normal	Normal	Normal	Normal
Serologie	ANA, Anti-DNA	Nein	cANCA	pANCA	ANCA 40 %
Extrarenale Symptome	Häufig	Regelmäßig	Häufig	Regelmäßig	Häufig
Nierenhistologie	Unterschiedlich; Full-house-IF	Mesangioproliferative GN IgA-Ablagerungen	Fokal-segmentale sklerosierende GN; pauci-immun*	Fokal-segmentale sklerosierende GN; pauci-immun*	Keine GN
Halbmonde	Häufig bei Klasse IV	Häufig	Häufig	Häufig

ANA antinukleäre Antikörper, ANCA antineurophile zytoplasmatische Antikörper, GN Glomerulonephritis, IF Immunfluoreszenz, *negative IF

Purpura Schönlein-Henoch

Die Purpura Schönlein-Henoch (PSH) stellt die häufigste Vaskulitis des Kindesalters dar. Sie befällt hauptsächlich Haut, Gelenke, den Gastrointestinaltrakt und die Nieren. Eine Nephropathie wird je nach Selektion des Patientenkollektivs in 20–60 % der Fälle beobachtet. Hierbei findet sich meist eine Mikrohämaturie mit geringgradiger Proteinurie mit guter Prognose. Je nach Patientenselektion kommt es jedoch in ca. 1–10 % der Fälle zur Entwicklung eines nephritischen oder auch nephrotischen Syndroms mit der Gefahr einer terminalen Niereninsuffizienz.

Ätiologie und Pathogenese

Die PSH ist pathogenetisch eng verwandt mit der IgA-Nephropathie. Die Nierenläsionen bei PSH werden wahrscheinlich nach Kontakt mit Fremdantigen (z. B. Bakterien) durch Ablagerungen von IgA-haltigen Immunkomplexen im Mesangium und auf der subendothelialen Basalmembranseite eingeleitet. Durch Komplementaktivierung kommt es zur Makrophageninfiltration und Proliferation von Mesangialzellen als mesangioproliferative Glomerulonephritis. In schweren Fällen zeigen sich zelluläre Halbmondbildungen an der Bowmann-Kapsel, die ohne adäquate Behandlung ausgedehnte Narben hinterlassen und über eine Einengung der Glomeruluskapillaren zur (terminalen) Niereninsuffizienz führen können.

Klinische Symptome

Die Nierenveränderungen bei der PSH treten in der Regel wenige Tage bis Wochen nach Auftreten der ersten Hautpurpura auf. Meist findet sich eine Mikrohämaturie mit geringgradiger Proteinurie ohne Einschränkung der glomerulären Nierenfunktion. In ausgeprägteren Fällen können Makrohämaturie, nephrotisches und/oder nephritisches Syndrom mit progredienter Niereninsuffizienz dazukommen. Eine arterielle Hypertonie ist nahezu obligat.

Diagnose

In der Urinmikroskopie findet sich ein nephritisches Sediment (dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder). Im Serum sind bei etwa der Hälfte der Fälle die IgA-Spiegel erhöht. Bei Patienten mit nephritischem oder nephrotischem Syndrom, erhöhtem Serumkreatinin oder auch prolongierter Proteinurie (>6 Wochen) ist eine Nierenbiopsie indiziert. Hierbei findet sich meist eine mesangioproliferative Glomerulonephritis mit Ablagerungen von IgA und C3-Komplement. In seltenen schweren Fällen findet sich eine extrakapilläre Glomerulonephritis mit Halbmondbildungen, die mit einer schlechten Prognose assoziiert ist.

Therapie

Die bei abdominalen Beschwerden sehr erfolgreich eingesetzte orale Prednisontherapie (1–2 mg/kg KG/Tag) kann leider die Entwicklung einer Nephropathie kaum verhindern. Bei nephritischem oder nephrotischem Syndrom erfolgt eine intravenöse Methylprednisonpulstherapie (1 g/m² KOF/Tag an 3 Tagen) gefolgt von oralem Prednison. Beim Vorliegen von frischen zellulären Halbmonden oder Schlingennekrosen werden zusätzlich Cyclophosphamidpulse verabreicht. Auch die Elimination der IgA-Immunkomplexe mittels Immunadsorption oder Plasmapherese kann in schweren Fällen den Verlauf günstig beeinflussen. Zusätzlich erfolgt eine antiproteinurische/nephroprotektive Therapie mit ACE-Hemmern.

Granulomatose mit Polyangiitis

Die Granulomatose mit Polyangiitis (früher Wegener-Granulomatose) ist definiert als eine nekrotisierende granulomatöse Entzündung kleiner und mittelgroßer Gefäße mit Beteiligung des Respirationstrakts.

Ätiologie und Pathogenese

Neben exogenen Faktoren wie der Besiedlung und Infektion mit Staphylococcus aureus werden genetische Faktoren (z. B. Heterozygotie für einen α1-Antitrypsin-Mangel) für die Erkrankung verantwortlich gemacht. Pathogenetisch kommt es über die Bildung von cANCA zu einer pathologischen Aktivierung von Phagozyten im Rahmen der Transmigration durch die Gefäßwand. Die charakteristische Läsion in den Nieren ist eine fokal-segmentale sklerosierende Glomerulonephritis, meist mit extrakapillärer Proliferation (Halbmondbildung). Zusätzlich können Granulome mit Riesenzellen in der Niere und häufiger in den Schleimhäuten des oberen Respirationstrakts sowie in der Lunge nachgewiesen werden. Im fortgeschrittenen Stadium kommt es zur Glomerulosklerose und interstitiellen Fibrose. Immunhistologisch lassen sich in der Niere im Gegensatz zur Immunkomplexnephritis keine oder nur geringe Ablagerungen von Immunglobulinen und Komplementfaktoren nachweisen. Man spricht daher von einer pauci-immunen Glomerulonephritis.

Klinische Symptome

Neben Allgemeinsymptomen wie Fieber, Unwohlsein und Anorexie sind Gelenk-, Muskel- und Bauchschmerzen, Hautveränderungen (Purpura, Ulzera, Exantheme) und Symptome des Respirationstrakts (Sinusitis, Otitis, ulzerierende Rhinitis, Husten, blutiges Bronchialsekret, subglottische Trachealstenose) häufig. Die respiratorischen Symptome gehen oft lange unerkannt der Nierensymptomatik voraus. An Nierenveränderungen beobachtet man häufig eine Mikro- oder Makrohämaturie (evtl. mit Erythrozytenzylindern), geringer oder starker Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom oder zur rasch progredienten Glomerulonephritis.

Diagnose

Die Diagnose basiert auf den typischen Organmanifestationen an den oberen Luftwegen, Lungen und Nieren sowie dem histopathologischen Befund einer Vaskulitis, Granulomen und Nekrosen. Wegweisend sind erhöhte Serumtiter der cANCA (Sensitivität 95 %, Spezifität 90 %). Die ANCA-Bestimmung kann jedoch die histologische Sicherung der Diagnose mittels Nierenbiopsie nicht ersetzen.

Therapie

Prinzipiell ist ein aggressives Vorgehen analog zur schweren Lupusnephritis notwendig, um eine progrediente Nierenschädigung mit (terminaler) Niereninsuffizienz zu verhindern. Neuere Studien konnten zeigen, dass die Gabe eines monoklonalen anti-CD20-Antikörpers (Rituximab) der bisher üblichen Gabe von intravenösem Cyclophosphamid ebenbürtig ist und aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils in Kombination mit Glukokortikoiden bevorzugt eingesetzt wird. Es besteht eine hohe Rezidivgefahr, wobei die Höhe der cANCA-Titer nur bedingt die Krankheitsaktivität widerspiegelt. Bei Therapieversagen kommen wiederholte Plasmapheresen und die Gabe von CD-Antikörpern (bei vorheriger Cyclophosphamid-Therapie) und/oder Immunglobulinen in Betracht. Unter einer Dialysetherapie bleibt die Rezidivrate etwa wie vorher. Nach Nierentransplantation nimmt die Rezidivhäufigkeit ab, und es ist nicht mit einem erhöhten Transplantatverlust zu rechnen.

Mikroskopische Polyangiitis

Die mikroskopische Polyangiitis ist definiert als eine nekrotisierende nichtgranulomatöse pauci-immune Entzündung kleiner Gefäße ohne Beteiligung des oberen Respirationstrakts, die bevorzugt die Nieren und Lungen befällt.

Ätiologie und Pathogenese

Wie bei der Wegener-Granulomatose werden als exogene Faktoren Infektionen angeschuldigt, wobei keine spezifischen Antigene identifiziert werden konnten. Pathogenetisch sind pANCA analog zu den cANCA bei der Wegener-Granulomatose relevant. Zusammen mit der lokalen Bildung von Zytokinen und Chemokinen führen die pANCA zu einer Adhärenz von Leukozyten an die Gefäßwand mit konsekutiver Schädigung der glomerulären Kapillaren und Arteriolen.

Klinische Symptome

Die Patienten zeigen eine progrediente Glomerulonephritis gegebenenfalls mit akuten pulmonalen Symptomen (Hämoptoe, Atemnot). Es findet sich ein nephritisches Sediment (dsysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder), eine geringe oder große Proteinurie und häufig bereits initial eine Einschränkung der glomerulären Nierenfunktion im Sinne einer rapid progredienten Glomerulonephritis.

Diagnose

Die Diagnose basiert auf dem charakteristischen histologischen Befund einer pauci-immunen nekrotisierenden Glomerulonephritis mit extrakapillären Halbmonden und dem Nachweis von pANCA.

Therapie

Die Behandlung erfolgt analog der bei der Granulomatose mit Polyangiitis. Die Prognose scheint insgesamt günstiger als bei der Granulomatose mit Polyangiitis zu sein, wobei langfristig auch unter aggressiver immunsuppressiver Therapie bei etwa 30 % der Patienten eine terminale Niereninsuffizienz nicht vermieden werden kann. Nach Nierentransplantation kommt es nur selten zu Rezidiven und keinem erhöhtem Transplantatverlust.

Panarteritis nodosa

Die Panarteritis nodosa (PAN) ist definiert als nekrotisierende systemische Entzündung der mittleren Arterien, die aneurysmatisch erweitert sind. Eine Beteiligung der kleineren Gefäße wie Kapillaren oder eine Glomerulonephritis finden sich definitionsgemäß nicht. Diese seltene Vaskulitis stellt eine besondere diagnostische und therapeutische Herausforderung dar.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der PAN ist unklar. Auffällig ist das vermehrte Auftreten der PAN bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber. Es wird wie bei anderen Vaskulitiden eine infektassoziierte Genese angenommen, wobei die bei Erwachsenen gut dokumentierte Assoziation zur Hepatitis B bei Kindern selten ist. Der Nachweis von ANCA gelingt bei ca. 40 % der Patienten. Histologisch beobachtet man entlang der Gefäße linsengroße Knötchen, die Mikroaneurysmen entsprechen. Die vaskulären Läsionen kann man zum Teil in tiefen Haut- oder Muskelbiopsien beobachten. In der Nierenbiopsie gelingt zum Teil der Nachweis fibrinoider Nekrosen der Aa. arcuatae und interlobares ohne glomerulonephritische Veränderungen.

Klinische Symptome

Neben Allgemeinsymptomen wie Fieber und Abgeschlagenheit zeigen sich aufgrund der transmuralen Entzündungsreaktion je nach Organbefall Symptome der Organischämie. Es finden sich Hautveränderungen (Purpura, Nekrosen, subkutane Knötchen), neurologische Ausfälle, gastrointestinale Störungen und kardiale Symptome. Renale Symptome wie Hämaturie und arterielle Hypertonie bestehen bei ca. der Hälfte der Patienten. Der Hypertonus kann therapeutisch kaum beeinflussbar sein. Selten kommt es aufgrund der nekrotisierenden Vaskulitis der Nierenarterien zu einer akuten Niereninsuffizienz.

Diagnose

Diagnostisch entscheidend ist die Angiografie der Nieren und Leber, bei der sich kleine Aneurysmen und segmentale Gefäßveränderungen darstellen lassen. Die MR-Angiografie dient der Verlaufskontrolle. Eine Nierenbiopsie ist nicht zielführend. Neben stark erhöhten Entzündungsparametern finden sich bei ca. 40 % der Patienten erhöhte ANCA.

Therapie

Notwendig ist ein aggressives Therapieregime analog zu der Behandlung der Granulomatose mit Polyangiitis. Neben der immunsuppressiven Behandlung sollte je nach Gefäßbefall eine Antikoagulation sowie eine konsequente antihypertensive Therpie präferenziell mit ACE-Hemmern durchgeführt werden. Die Rezidivrate scheint im Kindesalter deutlich unter der bei Erwachsenen PAN-Patienten zu liegen (10 % versus 40 %).

Weiterführende Literatur

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