Verfasst von: Alexandra Petra Bielfeld, Jan-Steffen Krüssel und Dunja-Maria Baston-Büst
Das ovarielle Überstimulationssyndrom bleibt bis heute ein Risiko in der Kinderwunschtherapie, kann aber in seltenen Fällen auch spontan auftreten. Es gilt für die Praxis, Patientinnen mit erhöhtem Risiko vor Beginn einer Stimulationsbehandlung zu identifizieren (z. B. Patientinnen mit PCOS, hohem AMH-Wert, großer Anzahl antraler Follikel). Innerhalb der Stimulationstherapie können weitere Risikofaktoren identifiziert werden, z. B. hohe Östradiolwerte, >10 Follikel >13 mm. Bei Einsatz des mittlerweile in Deutschland hauptsächlich angewandten Antagonistenprotokolls besteht die Möglichkeit, die finale Oozytenmaturation mittels GnRH-Agonist zu triggern und einen Embryotransfer auf einen unstimulierten Zyklus zu verschieben, denn hCG gilt als ultimativer Trigger eines OHSS insbesondere auch beim Eintritt einer Schwangerschaft in einem hoch stimulierten Zyklus. Die für die Stimulation gewählte Dosis sollte daher abhängig von den Charakteristika der Patientin individuell angepasst werden.
Komplikationen in der Sterilitätstherapie sind grundsätzlich eher selten, können aber, wie auch im Falle des ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome), im Einzelfall ein potenziell lebensbedrohliches Ausmaß annehmen (Budev et al. 2005; Zivi et al. 2010).
Das Krankheitsbild wurde erstmals 1962 nach einer Sterilitätsbehandlung mit Gonadotropinen beschrieben (Muller 1962). Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt eine Inzidenz für ein OHSS von 0,2–1 % aller Zyklen assistierter Reproduktion mit einer Mortalitätsrate von 1 : 45.000–1 : 50.000 an (Binder et al. 2007). Obwohl die Zahl der Zyklen assistierter Reproduktion zunimmt, scheint die Anzahl der Zyklen mit schwerem OHSS über die Jahre stabil bzw. sogar eher rückläufig zu sein (http://www.deutsches-ivf-register.de [DIR]) (Abb. 1). Besonders schwerwiegend ist der Umstand, dass das Krankheitsbild OHSS bei sonst gesunden Patienten im Rahmen einer elektiven Sterilitätstherapie zur Behandlung des unerfüllten Kinderwunsches auftritt und daher, wenn auch selten vorkommend, schwerwiegende Komplikationen nicht akzeptabel sind.
Abb. 1
Im deutschen IVF-Register verzeichneter Anteil der Zyklen mit schwerem OHSS [%] unter Angabe der Zahl an Gesamtzyklen und mittlerer Anzahl gewonnener Eizellen in den Jahren 2000 bis 2016 (http://www.deutsches-ivf-register.de)
Das OHSS ist ein Krankheitsbild, welches in seltenen Fällen bei der Ovulationsinduktion mittels humanem Choriongonadotropin (hCG) nach hormoneller Vorbehandlung mit Gonadotropinen, welche die Eierstöcke im Rahmen einer Sterilitätstherapie stimulieren, auftreten kann. Es resultiert aus einer multiplen Luteinisierung der durch die Behandlung entstandenen zahlreichen Follikel als Folgereaktion auf die medikamentös induzierte Ovulation.
Allerdings kann es auch nach nur niedrig dosierter Gonadotropintherapie und auch schon nach dem Einsatz von ausschließlich Clomifencitrat in Einzelfällen zum Auftreten eines OHSS kommen. Ebenso ist bereits in Einzelfällen ein vergleichbares klinisches Bild, das dem OHSS entspricht, ohne iatrogenen Einfluss im Rahmen der Lutealphase oder Frühschwangerschaft beschrieben worden (Zalel et al. 1992). Bei diesen meist familiär, spontan aufgetretenen OHSS-Fällen kann als Ursache ein molekulargenetischer Defekt des FSH-Rezeptors oder auch eine Assoziation mit einer hypothyreoten Schilddrüsensituation gefunden werden (De Leener et al. 2006; Rizk 2009). Aktivierende Punktmutationen im FSH-Rezeptorgen bei Patientinnen mit spontanem OHSS-Eintritt konnten bereits nachgewiesen werden (Chauhan et al. 2015; Uchida et al. 2013). Ob allerdings diese Punktmutationen, die letztendlich die Transmembrandomäne und nicht die Hormonbindungsstelle des FSH-Rezeptors betreffen, auch ursächlich oder mitverantwortlich für das iatrogen induzierte OHSS sind, ist fraglich und konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Ebenfalls konnten bisher keine OHSS relevanten Mutationen des LH-Rezeptors gefunden werden (Kerkelä et al. 2007).
Zu der akuten Gefährdung der einzelnen Patientin mit dem Krankheitsbild OHSS kommt möglicherweise eine potenzielle Gefährdung für den Schwangerschaftsverlauf hinzu. Ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte bei Patientinnen mit „early onset OHSS“ (Beginn der Symptome 5–7 Tage nach Ovulationsinduktion mit hCG) ist von mehreren Arbeitsgruppen beschrieben worden (Papanikolaou et al. 2005; Raziel et al. 2002). Bei Fällen mit schweren Verlaufsformen des OHSS mit Hospitalisierung zeigten sich im weiteren Schwangerschaftsverlauf öfter eine frühere Entbindungswoche, leichtere Neugeborene und eine höhere Tendenz zur Frühgeburtlichkeit insgesamt (Haas et al. 2018; Luke et al. 2018). Zur Prophylaxe eines OHSS bei Patientinnen mit höherem Risiko (z. B. polyzystisches Ovarsyndrom [PCO]) wurde auch schon eine dreitägige GnRH-Antagonistengabe ab Tag 5 post punctionem beginnend mit dem Embryotransfer eingesetzt. In diesem Studienkollektiv musste keine Patientin stationär therapiert werden und darüber hinaus gab es keine statistisch signifikant unterschiedlichen Schwangerschaftsraten oder neonatale Auffälligkeiten (Lainas et al. 2013).
Häufigkeit und Risikofaktoren
Das klinische Bild des OHSS ist je nach Schweregrad der Ausprägung sehr unterschiedlich. Bei unter 0,7 % (zusammengefasst in Abb. 1, DIR-Jahrbücher 2001–2016) aller Patientinnen, die im Sinne einer In-vitro-Fertilisationsbehandlung therapiert werden, wird im DIR eine schwere Form des OHSS dokumentiert. Leichte bis mittelschwere Ausprägungen dieses Krankheitsbildes werden in der Literatur mit einer deutlich höheren Häufigkeit (bis zu 30 %) angegeben.
Zu den Risikofaktoren, die bereits ohne den Einfluss der Therapie vorhanden sind, zählen das Vorliegen eines PCOS, Anovulation, Hyperinsulinämie, hohes Anti-Müller-Hormon (AMH), hohes Inhibin B, hohe antrale Follikelanzahl am Anfang des Zyklus, Alter (v. a. junge Patientinnen <30 Jahre) und Gewicht (schlanke Patientin).
Hinzu kommen Faktoren, die das Risiko des Auftretens eines OHSS unter der Stimulationstherapie voraussagen: erhöhte Serumöstradiol-Konzentrationen, mehr als 10 Follikel >13 mm am Ovulationsinduktionstag, die Verwendung von hCG als Ovulationsinduktor, die Punktion von mehr als 15 Eizellen, die Nutzung von hCG für die Lutealphasensubstitution und der Eintritt einer Schwangerschaft sowie erhöhte Werte für Interleukin-6 in der Follikelflüssigkeit und erhöhte Serumwerte für „soluble vascular cadherin“ am Tag der Follikelpunktion (Enskog et al. 2000; Geva et al. 1997; Steward et al. 2014) (Tab. 1).
Tab. 1
Übersicht über die allgemeinen Risikofaktoren für ein OHSS
Risikofaktoren für ein OHSS ohne hormonelle Stimulationstherapie
Das der Eintritt einer Schwangerschaft sowohl die Entwicklung als auch den Schweregrad eines OHSS beeinflusst, macht deutlich, dass sowohl endogenes als auch exogenes hCG, insbesondere als Lutealphasenunterstützung, diese Vorgänge initiiert (McClure et al. 2000). Hinzu kommt, dass nur in seltenen Fällen bereits zum Zeitpunkt der Punktion ein ausgeprägtes OHSS vorhanden ist, sondern meist erst 2–7 Tage nach Punktion das durch exogenes hCG ausgelöste „early-onset OHSS“ auftritt, während das später beginnende „late-onset OHSS“ 12–17 Tage nach hCG-Gabe fast ausschließlich durch die endogene hCG-Produktion der Frühschwangerschaft provoziert wird. Die dramatischeren Probleme bedingt in der Regel allerdings das „late-onset OHSS“. Der exklusive Schwangerschaftsbezug wird besonders deutlich, da es zu einem abrupten Rückgang des Krankheitsbildes bei Beendigung der Schwangerschaft kommt (Papanikolaou et al. 2005).
Ein weiterer Risikofaktor für das Auftreten des „early-onset OHSS“ im Gegensatz zum „late-onset OHSS“ scheint das Vorliegen der Blutgruppe A zu sein (Binder et al. 2008).
Pathophysiologie
Die genauen pathophysiologischen Vorgänge, die zur Entwicklung eines OHSS führen, sind nach wie vor nur unvollständig geklärt. Eindeutig ist allerdings, dass es sich bei der Entstehung des OHSS um eine multifaktorielle Ätiologie handelt, bei der die Kardinalereignisse die in der Übersicht genannten zu sein scheinen (Morris und Paulson 1994; Navot et al. 1992).
Klinisches Bild des OHSS
Eierstockvergrößerung
Veränderung der vaskulären Permeabilität im Bereich der Ovarien und deren umgebender Gefäße
Das zur Ovulationsinduktion applizierte exogene hCG spielt hierbei eine herausragende Rolle, da es zwar aufgrund seiner molekularen Ähnlichkeit mit dem luteinisierenden Hormon (LH) den zur Ovulation benötigten LH-Peak imitieren kann, aber dabei, im Vergleich zum endogenen LH, ein unterschiedliches Spektrum an Folgereaktionen auslöst, die das Entstehen eines OHSS begünstigen können. So übt hCG zum Beispiel auch eine dem follikelstimulierenden Hormon (FSH) ähnliche Wirkung aus. Überdies hat hCG eine deutlich längere Halbwertzeit (24–36 h) als LH (ca. 30 min). Wichtig bei der Entstehung eines OHSS ist ebenfalls die hCG-induzierte Aktivierung des ovariellen Renin-Angiotensin-Systems (Delbaere et al. 1994). Dabei führen die erhöhten Proreninspiegel, die sich in der Follikelflüssigkeit nachweisen lassen, zu einer erhöhten Angiotensinaktivität, welche wiederum zur Kontraktion endothelialer Zellen führt und die ovarielle Angiogenese fördert. Über die Kontraktion der Endothelzellen kommt es dann zu einer Erhöhung der Kapillarpermeabilität, die letztendlich zum Flüssigkeitsverlust aus dem Intravasal- in den dritten Raum führt (Golan et al. 1989).
Neben hCG werden Östrogen, Östradiol, Progesteron, Prostaglandine, Serotonin und Histamin ebenso wie die vasoaktiven Zytokine Endothelin-1, Interleukine, Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) als auch der „endocrine-gland derived“ (EG)-VEGF, die vom Ovar selber sezerniert werden, als Verursacher der pathologisch erhöhten Gefäßpermeabilität diskutiert (Elchalal und Schenker 1997) (Abb. 2).
Abb. 2
Übersicht der bei der Entstehung eines OHSS relevanten Faktoren
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In der Literatur gibt es Hinweise auf eine Korrelation erhöhter mütterlicher hCG-Konzentrationen – insbesondere auch ohne vorhergehende exogene hormonelle Stimulation – und dem Auftreten eines OHSS. Der Fallbericht über das Auftreten eines OHSS bei einer Spontanschwangerschaft mit Polyploidie, bei der die hCG-Werte in der Regel deutlich erhöht sind, zeigt, dass die Höhe des hCG-Wertes ein Risikofaktor bei der Entstehung des OHSS ist (Mensah et al. 2010).
Da das OHSS von einer erhöhten Gefäßpermeabilität gekennzeichnet ist, besteht eine Möglichkeit zu dessen Vorhersage in der Bestimmung von Entzündungsmarkern, wie z. B. Interleukin-6 (IL-6). Leider ist hierbei die Datenlage für statistisch signifikante Aussagen nicht ausreichend, weswegen nur ein Trend der gesteigerten IL-6-Konzentration im Serum sowohl am Tag der Ovulationsinduktion als auch am Tag der Punktion als möglicher prädiktiver Faktor gewertet werden kann (Artini et al. 2002). Der Wachstumsfaktor VEGF steigert die Kapillarpermeabilität und die Angiogenese sowohl des sekretorischen Endometriums als auch des graviden Corpus luteum und gilt daher als Induktor der Flüssigkeitsverschiebung und Elektrolytstörung (McElhinney et al. 2002; Wang et al. 2002). Sowohl VEGF als auch IL-8 sind in vitro in der Lage, die Permeabilität von Endothelzellen von OHSS-Patientinnen über eine VEGF-Rezeptor-2-vermittelte Aktivierung des Rho/Rock-Signalwegs, der Polymerisierung von Aktin sowie der Phosphorylierung von Cadherin und Occludin auszulösen, welche durch die Öffnung von Zell-Zell-Verknüpfungen entsteht. Antagonistisch wirkt hierbei die Gabe von Dopamin zur Hemmung der VEGF-Rezeptor-2-Aktivierung (Chen et al. 2010).
Auch Zellen der Peripherie scheinen an der Entstehung eines OHSS beteiligt zu sein. Für periphere mononukleäre Zellen wurde in vitro der Nachweis erbracht, dass diese Zellen bei OHSS-Patientinnen eine gesteigerte VEGF-Produktion zeigen (Kosaka et al. 2007).
In einer Studie von Gao konnte nachgewiesen werden, dass Patientinnen, die ein OHSS entwickelten, 2 Tage nach der Follikelpunktion statistisch signifikant verringerte Serum EG-VEGF-Konzentrationen gegenüber dem Kontrollkollektiv aufwiesen (Gao et al. 2011). EG-VEGF übt ähnliche biologische Funktionen wie VEGF aus, allerdings ist die Aktivität auf Endothelzellen der Kapillargefäße der endokrinen Drüsen beschränkt, sodass EG-VEGF gegenüber VEGF einen für das Ovar spezifischeren Faktor der Angiogeneseaktivität darstellt und als ein möglicher prädiktiver Faktor für OHSS in der Praxis bestimmt werden kann. Da der Embryotransfer bereits ab Tag 2 nach Follikelpunktion erfolgen kann, erscheint die Bestimmung von EG-VEGF am Tag des Transfers allerdings hinsichtlich seines prädiktiven Werts fragwürdig, da das schwangerschaftsassoziierte hCG eine mögliche OHSS-Problematik weiter steigert, weswegen Studien vonnöten sind, die die Dynamik von EG-VEGF an unterschiedlichen Tagen der Lutealphase zur frühen Vorhersage eines OHSS untersuchen (Gao et al. 2011).
Ein in der täglichen Praxis einfach integrierbarer Prognosefaktor erscheint hingegen die Bestimmung der Ratio von neutrophilen Granulozyten zu Lymphozyten vor Beginn der Stimulation zu sein. Darüber sollen Patientinnen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines OHSS identifiziert werden, um ein entsprechend angepasstes Protokoll für die Stimulation zu wählen (Verit et al. 2014).
Symptome, Klassifikation und Komplikationen
Das OHSS wird abhängig von der Schwere der Symptome in eine milde, mittelschwere und schwere Form eingeteilt (Tab. 2).
Tab. 2
Einteilung des OHSS (mod. nach Golan et al. 1989; Navot et al. 1992) unter Angabe der Therapieempfehlungen verglichen mit der traditionellen Einteilung nach Golan et al. (1989)
Einteilung
Parameter
Therapie der Wahl
Mild
(Grad 1–2)
Unwohlsein, Vergrößerung der Ovarien, ggf. Übelkeit, Erbrechen
Meist keine spezifische Therapie erforderlich; ggf. Ultraschall- und Hämatokritkontrolle, Hydrierung (>2 l Flüssigkeit/Tag); ggf. präventiv Cabergolin (0,5 mg/Tag) für 7 Tage (Cave: „off-label use“)
Tägliche Gewichts-, Ultraschall- und Hämatokritkontrolle, ggf. subkutane Antikoagulation, Hydrierung (>2 l Flüssigkeit/Tag); bei mangelnder Hydrierung und zunehmenden Beschwerden stationäre Aufnahme
Bedarf stationärer Überwachung; intravenöse Flüssigkeitssubstitution, Analgesie (Paracetamol maximal 50 mg/kg KG/Tag) als Suppositorium oder i.v.; Albuminsubstitution; bei Hämatokrit >40 % zusätzlich 2–4 μg/kg KG/min Dopamin; ggf. Entlastungspunktion
Lebensbedrohlich
(Grad 5)
+
↑ Blutgerinnungsneigung,
↑ Dehydratation,
↑ Blutviskosität, Durchblutungsstörung der Niere, Hämatokrit >55 %,
Kreatinin >140 mmol/l,
Oligurie mit <500 ml/Tag, Leberfunktionsstörung, Nierenversagen, akutes progressives Lungenversagen (ARDS)
Bedarf intensivmedizinischer Überwachung; kontinuierliches Monitoring der Zirkulation, Verbesserung der Oxygenierung, Dopamingabe, Antikoagulanziengabe; Thorakozentese; ggf. therapeutischer Schwangerschaftsabbruch
Das am häufigsten vorkommende milde OHSS zeigt keine Komplikationen und bedarf keiner speziellen Therapie, sodass es in neueren Klassifikationen zumeist nicht mehr aufgeführt wird (Rizk und Aboulghar 1999).
Zu den Symptomen des mittelschweren OHSS zählen Völlegefühl, Übelkeit, Abgeschlagenheit, Blähungen, Durchfall, Gewichts- (>1 kg pro Tag) und Bauchumfangszunahme mit Spannungsgefühl sowie allgemeines Unwohlsein. Bei der klinischen Untersuchung fällt ein gespanntes Abdomen, z. T. mit gesteigerter Berührungsempfindlichkeit, auf. Ultrasonographisch zeigt sich eine Vergrößerung der Ovarien und z. T. Aszitesbildung (Abb. 3).
Abb. 3
Ultraschalldarstellung eines mittelschweren OHSS mit „kissing ovaries“ (a) und Aszitesbildung (b)
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Patientinnen mit schwerer Ausprägung des OHSS zeigen zusätzlich zu den beschriebenen Symptomen bei mittelschwerem OHSS einen deutlich reduzierten Allgemeinzustand mit Dyspnoe, Atemnot, Brustschmerzen, Auftreibung oberhalb und unterhalb der Taille sowie Bauchschmerzen mit ausgeprägtem Spannungsgefühl. Ultrasonographisch zeigen sich stark vergrößerte (>12 cm), sich zum Teil über dem Uterus berührende Ovarien (sog. „kissing ovaries“), ausgeprägter Aszites, Hydrothorax und/oder Perikarderguss.
Lebensbedrohlich können die Folgeerscheinungen von Dehydratation, Blutviskositätssteigerung, Blutgerinnungsneigung und Nierendurchblutungsstörung mit folgender Oligo- bis Anurie im Sinne eines akuten Nierenversagens werden. Der Hämatokrit überschreitet dabei 55 %, die Anzahl der Gesamtleukozyten >25.000, Kreatinin >1,6 mg/dl, Kreatininclearance <50 ml. Es kann zu Anasarka, thromboembolischen Ereignissen, Ovarialtorsion und akutem progressivem Lungenversagen kommen (Brinsden et al. 1995). Die Symptome gehen in der Regel nach 1–2 Wochen zurück, können allerdings, wenn es zum Eintritt einer Schwangerschaft kommt, länger anhalten und deutlich ausgeprägter werden. Aber auch dann entwickeln sich die Symptome normalerweise im Verlauf des ersten Schwangerschaftstrimenons zurück.
Behandlungsstrategie
Die Behandlung des OHSS ist abhängig von der Schwere der Überstimulation.
Grundsätzlich gilt, dass nur so viel interventionelle Behandlung wie nötig erfolgen sollte, da das Syndrom, wenn auch ausgeprägt, aufgrund der überschaubaren Aktivitätsspanne der Corpora lutea im nichtschwangeren Zustand selbst limitierend ist.
Patientinnen, die an einer milden Form der Überstimulation leiden, benötigen meist keine spezifische Therapie. Bei mittelschwerer Ausprägung des Syndroms können Patientinnen ambulant mittels regelmäßiger Gewichts-, Ultraschall- und Hämatokritkontrolle, ggf. subkutaner Antikoagulation sowie ausreichender Hydrierung (>2 l Flüssigkeit/Tag) bis zum Abklingen der Symptome behandelt werden. Überdies soll die Patientin körperliche Schonung einhalten. Bettruhe sollte allerdings vermieden werden, um mögliche thromboembolische Ereignisse nicht zu fördern. Bei Zunahme der Beschwerdesymptomatik oder mangelnder Flüssigkeitszunahme ist auch bei der mittelschweren Form des OHSS eine zügige stationäre Aufnahme und Überwachung der Patientin einzuleiten, da sich das Krankheitsbild sehr schnell verschlechtern kann.
Im Gegensatz dazu bedarf die ausgeprägte Form des OHSS in den meisten Fällen einer stationären Therapie der Patientin mit intravenöser Flüssigkeitssubstitution zur Beseitigung der Hämokonzentration und Ausgleich des Elektrolyt- und Proteinverlusts sowie einer analgetischen Therapie mit Paracetamol als Suppositorium oder intravenös (50 mg/kg KG/d Maximaldosis).
Das Hauptziel der Therapie ist der Erhalt des zirkulierenden Blutvolumens sowie der Elektrolytbalance. Daher wird versucht, das normale intravasale Volumen und eine adäquate Nierenfunktion wiederherzustellen.
Initial sollten der Patientin bis zu 3500 ml Flüssigkeit/24 h am Aufnahmetag und folgend 2500 ml Flüssigkeit/24 h in Form von Vollelektrolytlösungen oder einer Kombination aus Vollelektrolytlösung und kolloidaler Lösung infundiert und die orale Flüssigkeitszufuhr auf 500 ml/24 h begrenzt werden. Kolloidale Lösungen wie HAES haben den Vorteil, effektiver das intravasale Volumen zu expandieren als kristalloide Lösungen, allerdings ist dieser Effekt nur transient und gefolgt von einer Umverteilung der Flüssigkeit in den extravasalen Raum, sodass letztendlich die Aszitesbildung gefördert wird (Kissler et al. 2001; Shapiro et al. 1977). Zur exakten Bilanzierung sollten ein Flüssigkeitsprotokoll und ein Dauerkatheter angelegt werden.
Liegt eine Hypoalbuminämie von <20 g/l vor, kann zusätzlich Albumin substituiert werden. Falls der Hämatokrit im Verlauf trotz dieser Maßnahmen weiter ansteigt und Werte von >40 % bei einer Ausscheidung von <50–100 ml/h trotz adäquater Volumensubstitution erreicht werden, sollte zusätzlich 2–4 μg/kg KG/min Dopamin unter Kontrolle des zentralvenösen Drucks infundiert werden. In jüngerer Zeit findet ebenfalls die orale Gabe von Dopaminagonisten wie Cabergolin (0,5 mg/d) vom Tag der Follikelpunktion an für 7 Tage zur OHSS-Prävention Anwendung (Álvarez et al. 2007a; Rollene et al. 2009). Die Cabergolintherapie scheint dabei effektiv das Auftreten eines OHSS zu verhindern, ohne dabei Implantation oder Schwangerschaft negativ zu beeinflussen (Álvarez et al. 2007b).
Eine Studie berichtet vom Nutzen hoher Dosen GnRH-Antagonist (Cetrorelix 3 mg) zur Induktion der Luteolyse bei Patientinnen mit vermeintlich schwerem „early-onset OHSS“. Diese Patientinnen zeigten gegenüber Patientinnen mit konventionellem OHSS-Management einen schnelleren Rückgang der Östradiolwerte sowie auch der freien Flüssigkeit aus dem Peritoneum (Bonilla-Musoles et al. 2009).
Da die zerebrovaskuläre Thrombose zu den schwerwiegenden Komplikationen des OHSS gehört, sollten zusätzlich zur gewichtsadaptierten, subkutanen Antikoagulationstherapie mit niedermolekularem Heparin Antithrombosestrümpfe getragen sowie eine der Situation angepasste Mobilisationstherapie durchgeführt werden.
Da verschiedene Kasuistiken das Auftreten von Thrombosen bis zur 20. Schwangerschaftswoche berichten, sollte die Heparintherapie bis zur mindestens 6. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden.
Bei ausgeprägtem Aszites kann eine ultraschallgesteuerte Entlastungspunktion und Anlage eines Katheters notwendig werden. Entgegen früherer Vermutungen, dass eine abdominale Aszitespunktion zur Verletzung der zystisch ödematös veränderten Ovarien führt und dementsprechend sehr restriktiv nur bei massiver Beeinträchtigung der Patientin durchgeführt werden sollte, haben mehrere Studien gezeigt, dass sogar die Entlastung großer Aszitesmengen (zwischen 23 und 65 l) ohne Komplikationen ist und zur prompten Verbesserung der renalen Diurese und allgemeinen Verbesserung des Krankheitsbildes führt (Al-Ramahi et al. 1997; Orvieto et al. 1995). Zu einer deutlichen Entlastung der Patientin führt eine vaginale Punktion, die eine ebenfalls technisch einfache, sichere und komplikationslose Maßnahme zur Aszitesentlastung darstellt. Eine Pleurapunktion sollte hingegen nur bei maximal ausgeprägten Pleuraergüssen durchgeführt werden.
Gegen Übelkeit kann oral, als Suppositorium oder intravenös Dimenhydrinat retard mit einer maximalen Tagesdosis von 500 mg verabreicht werden (Binder et al. 2007).
Da viele Patientinnen mit ausgeprägtem OHSS invasiven Therapien ausgesetzt sind, ist eine prophylaktische Antibiotikatherapie zu erwägen. Eine operative Intervention im Sinne einer Laparoskopie oder Laparotomie sind Notfallsituationen wie der Adnextorsion vorbehalten.
Im Falle einer lebensbedrohlichen Form des OHSS, die Nierenversagen, Leberschädigung, thromboembolische Ereignisse, akutes progressives Lungenversagen und Multiorganversagen beinhaltet, sollten Patientinnen auf eine Intensivstation verlegt werden. Dort sollte ein kontinuierliches Monitoring der Zirkulation über den venösen Druck, Verbesserung der Oxygenierung über assistierte Ventilation, bei Nierenversagen intravenöse Dopamingabe und Antikoagulanziengabe erfolgen. Im Falle eines ausgeprägten Hydrothorax sollte eine Thorakozentese durchgeführt werden. Ein therapeutischer Schwangerschaftsabbruch muss überdacht werden, wenn durch den Fortbestand der Schwangerschaft die lebensbedrohliche OHSS-Form unterhalten wird (Tab. 2).
Prävention
Da die Pathophysiologie des OHSS immer noch nicht vollständig geklärt ist und es keine Faktoren gibt, die das Auftreten sicher voraussagen und im Sinne der Prävention genutzt werden können, ist die Entwicklung von Präventionsstrategien eine dringend notwendige Herausforderung für alle Reproduktionsmediziner. Strategien zur Verhinderung eines OHSS können zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Sterilitätstherapie eingesetzt werden. Dementsprechend können die unterschiedlichen Maßnahmen in Primär- und Sekundärprävention unterteilt werden.
Primärprävention
Die Primärprävention fängt bereits vor Stimulationsbeginn mit der Erfassung von Hochrisikopatientinnen an und umfasst im weiteren Verlauf den Routineeinsatz von ovariellen Stimulationsprotokollen, die mit einer verminderten OHSS-Auftretenswahrscheinlichkeit assoziiert sind. Zunächst gilt es, Sterilitätsmedikamente generell vorsichtig niedrig dosiert einzusetzen. Drei Hauptaspekte der Stimulationsprotokolle bestimmen dabei die Intensität der ovariellen Antwort:
der Protokolltyp Gonadotropin-releasing Hormone Agonist (GnRHa) versus Gonadotropin-releasing Hormone Antagonist (GnRHant),
die Art der GnRHa-Administration und
die Höhe der Gonadotropinstartdosis.
Eine Anpassung der Gonadotropindosis, die wesentlich zu einer Reduzierung der präovulatorischen Follikelanzahl führt, kann das Risiko für eine OHSS-Entwicklung deutlich reduzieren. Allerdings gibt es keine universell einsetzbare sichere Gonadotropinstartdosis, die in allen Fällen das Auftreten eines OHSS verhindert.
Denn in manchen Fällen führt sogar eine massive Reduktion der Gonadotropindosis nicht zur gewünschten Verhinderung oder wenigstens Schweregradreduktion eines OHSS (Tan et al. 2005). Allerdings zeigten Studien mit Hochrisikopatientinnen, dass eine 50 %ige Halbierung der Gonadotropinstartdosis bzw. ein individuelles Patientenmanagement die Entstehung eines OHSS verhindern können (Forman et al. 1990; Olivennes 2010).
Als Startdosis für Risikopatientinnen in der aktuellen Literatur werden 75–100 IE Gonadotropin im langen GnRH-Agonistenprotokoll und 50–100 IE Gonadotropin im GnRH-Antagonistenprotokoll sowie die Vermeidung des kurzen GnRH-Agonistenprotokolls aufgrund der Gefahr der unkontrollierten Follikelstimulation durch den initialen Flare-up-Effekt empfohlen (Olivennes 2010). Des Weiteren kann ein humanes rFSH genutzt werden, welches durch die Anwendung eines AMH und Körpergewicht personalisierten Dosierungsalgorithmus der Entwicklung eines OHSS vorbeugen soll (Nyboe Andersen et al. 2017). Ebenfalls konnten bereits mehrere Studien zeigen, dass der Einsatz von GnRH-Antagonisten- versus GnRH-Agonistenprotokollen das Risiko für ein schweres OHSS deutlich senkt (Kolibianakis et al. 2006). Darüber hinaus besteht durch die mittlerweile nahezu flächendeckende Einführung der Vitrifikation als Einfriermethode die Möglichkeit, alle durch künstliche Befruchtung generierten Vorkernstadien bereits einen Tag nach Punktion sicher einzufrieren. Tritt das OHSS erst einige Tage nach Punktion auf, kann die Entscheidung zur Vitrifikation der entstandenen Embryonen und somit die Verschiebung des Transfers in einen nicht stimulierten Zyklus mit guten Erfolgsraten gefällt werden (Atkinson et al. 2014; Griesinger et al. 2011).
Langfristig gesehen werden der Einsatz von modernen Techniken wie der In-vitro-Maturation und Follikulogenese sowie die IVF-Therapie im unstimulierten, natürlichen Zyklus oder eine milde Stimulation, z. B. mit initial Clomifencitrat gefolgt von niedrig dosiertem FSH im Antagonistenprotokoll weitere Optionen im Bereich der Primärprävention darstellen (Corbett et al. 2014; Griesinger et al. 2008).
Sekundärprävention
Zur Durchführung einer effektiven Sekundärprävention müssen Risikopatientinnen so früh wie möglich, spätestens aber vor der Ovulationsinduktion mittels hCG, identifiziert werden.
Die frühe Identifikation von Risikopatientinnen ist nicht nur wichtig, um den Ausprägungsgrad des OHSS so gering wie nur möglich zu halten, sondern auch, um gleichzeitig die bislang mit der Risikominderung vergesellschafteten Effizienzeinbußen ebenfalls so gering wie möglich zu halten.
Wichtige Parameter zur Identifikation von Risikopatientinnen sind dabei
eine große Anzahl von sowohl Intermediärfollikeln als auch gewonnenen Eizellen am Punktionstag,
hohe Serumöstradiolwerte schon früh in der Stimulation und insbesondere am Tag der Ovulationsinduktion,
ein stattgefundenes OHSS in der Anamnese.
Erschwerend kommt hinzu, dass Patientinnen, die keine ausgeprägten Leitparameter und ggf. initial auch nur Beschwerden im Sinne eines leichten OHSS aufweisen, im Verlauf eine schwerere Form entwickeln können, insbesondere dann, wenn eine Schwangerschaft bzw. vor allem eine Mehrlingsschwangerschaft eintritt.
Eine Strategie zur Sekundärprävention eines OHSS ist die Reduktion der zur Ovulationsinduktion genutzten hCG-Dosis, da die Oozytenmaturation als obligate Voraussetzung für die OHSS-Entwicklung durch die Gabe von hCG, rekombinantem LH (rLH) oder endogenem LH initiiert wird. Seine OHSS-auslösende Wirkung entfaltet hCG wahrscheinlich durch die Steigerung der VEGF-Expression der Granulosazellen, die von der Dosis und Dauer der hCG-Exposition abhängig ist. Auch LH steigert die VEGF-Expression. Da seine Halbwertzeit aber um ein Vielfaches kürzer ist als die des hCG, welches zudem noch eine höhere Affinität für den LH-Rezeptor hat, ist der luteotrophe Effekt von hCG wesentlich stärker und das Risiko einer OHSS-Entwicklung deutlich ausgeprägter.
In vitro konnte gezeigt werden, dass Granulosazellen, gewonnen aus im Rahmen der IVF punktierten Follikeln von IVF-Therapien, VEGF mRNA in Abhängigkeit zur verabreichten hCG-Dosis produzieren und dass die VEGF-Menge vom Volumen der luteinisierten Granulosazellen abhängig ist (Neulen et al. 1995; Wang et al. 2002). Zudem konnten im Serum von Frauen mit hohem Risiko für eine OHSS-Entwicklung erhöhte VEGF-Werte nach hCG-Gabe detektiert werden (Pellicer et al. 1999). Dementsprechend unterliegt der Schweregrad des OHSS höchstwahrscheinlich auch der hCG-Dosis. Daher ist die Reduktion der Dosis, die normalerweise in einer Bolusgabe von 10.000 IE verabreicht wird, zur Risikoreduktion ein wichtiger Ansatz.
Studien haben gezeigt, dass trotz der Reduktion bis auf 5000 und 2500 IE die Effektivität der Behandlung in Bezug auf die Schwangerschaftsrate erhalten bleibt, sodass in den meisten Fällen eine hohe Dosis von 10.000 IE zur finalen Reifung der Eizellen durch eine Überführung in die Metaphase II der Meiose nicht notwendig ist.
Insbesondere zeigte diese Studie an PCO-Patientinnen auch, dass nur bei der niedrigsten hCG-Dosis von 2500 IE kein einziger OHSS-Fall aufgetreten ist (Kolibianakis et al. 2007). Dieses Ergebnis konnte ebenfalls von einer anderen Arbeitsgruppe, die Hochrisikopatientinnen untersucht hat, verifiziert werden (Nargund et al. 2007).
Die Ovulationsinduktion mittels einer einmaligen Gabe von 30.000 IE rLH zeigte in einer anderen Studie im Gegensatz zur Gabe von urinärem hCG keinen Fall von OHSS-Entwicklung bei sonst vergleichbaren Parametern wie Implantation und Schwangerschaft (The European Recombinant LH Study Group 2001). Darüber hinaus wurde der Unterschied zwischen Ovulationsinduktoren (hcg und LH) untersucht und ließ auch bezüglich des Therapieoutcomes bei einer Dosis von 5000 IE rLH keinen Unterschied erkennen (Manau et al. 2002). Allerdings ist die Ovulationsinduktion mit rLH heutzutage aufgrund der im Vergleich zur Ovulationsinduktion mit GnRHa sehr hohen Kosten noch kein Standard.
Eine weitere Alternative ist die Ovulationsinduktion mittels einer GnRH-Agonisten-Bolusgabe (z. B. Triptorelin 0,2 mg) bei Patientinnen im Antagonistenprotokoll, da die GnRH-Agonistengabe eine endogene LH-Ausschüttung initiiert. Im Vergleich zur hCG-Gabe setzt eine massive Luteolyse durch verlängerte Hypophysen-Downregulation mit LH-Suppression und konsekutiv niedrigeren lutealen Progesteron- und Östrogenwerten ein, die ein OHSS komplett verhindert (Griesinger et al. 2006). Überdies konnten auch eine niedrigere VEGF-Konzentration in der Follikelflüssigkeit von mit GnRH-Agonisten behandelten Patientinnen gefunden werden (Cerrillo et al. 2009). Eine unzureichende Lutealphasensubstitution in diesem Schema führt allerdings zu einer deutlich schlechteren Schwangerschaftswahrscheinlichkeit (Griesinger et al. 2006).
Nach wie vor existieren unterschiedliche Ansätze für die adäquate Lutealphasensubstitution in diesem Therapieschema. Eine Substitution mit Progesteron ab dem Punktionstag ist favorisiert, wenn es im gleichen Zyklus zu einem Embryotransfer kommen soll. Alternativ ist die Trennung von GnRH-Agonistengabe und Embryotransfer durch komplette Kryokonservierung möglichst mittels Vitrifikation eine Option.
Eine weitere Möglichkeit zur Verhinderung des OHSS bietet das sogenannte „coasting“. Dieses Verfahren bietet sich bei Vorliegen überdurchschnittlich schnell ansteigender Östradiolwerte im Serum und einer hohen Anzahl an Follikeln zur Herabsetzung des OHSS-Risikos bei gleichzeitiger Verminderung der Therapiezyklusabbruchrate an. Es wird hierbei zwischen frühem (bei durchschnittlicher Follikelgröße von 12–15 mm) und spätem „coasting“ (bei Vorliegen von überwiegend reifen Follikel >15 mm und deutlich erhöhten Östradiolwerten) unterschieden. Bei dem häufiger angewandten späten „coasting“ wird die Gonadotropindosis massiv reduziert oder komplett ausgesetzt, bis der Serumöstradiolwert auf unter 3000 pg/ml fällt. Erst dann wird die Ovulationsinduktion eingeleitet. Diese Methode hat allerdings eine zeitliche Limitierung, da mit zunehmender Coasting-Zeit (>4 Tage) die Effektivität der Behandlung und die resultierende Schwangerschaftsrate deutlich abnimmt. Die in den meisten Fällen angewandte Coasting-Zeit von bis zu maximal 3 Tagen scheint jedoch zu keiner Verschlechterung von Implantation und Schwangerschaftsrate zu führen (Abdallah et al. 2010).
Fazit
Die beste Behandlung des OHSS ist die Prävention! Daher ist sowohl das Erkennen von gefährdeten Patientinnen als auch ein individuell angepasstes Stimulationsregime von äußerster Wichtigkeit. Eine gute Anamnese unter Einbeziehung aller klinischen Parameter vor der Behandlung der Patientin reduziert das Risiko für das Auftreten eines OHSS oder zumindest dessen Ausprägungsgrad.
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