DGIM Innere Medizin
Autoren
Johannes Hadem, Andrea S. Schneider und Michael P. Manns

Sekundär sklerosierende Cholangitis

Die sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) ist eine cholestatische Gallenwegserkrankung, die gekennzeichnet ist durch Inflammation, obliterative Gallenwegsfibrose, biliäre Strikturen und schließlich biliäre Zirrhose. Gerade die SSC nach Low-output-Syndrom oder septischem Schock stellt eine gravierende mittelfristige Komplikation der modernen Intensivtherapie dar. Innerhalb weniger Wochen kann die SCC zu einem zirrhotischen Leberparenchymumbau führen. Die wenigen verfügbaren prophylaktisch-therapeutischen Optionen bestehen in der Therapie der Grunderkrankung, der endoskopischen Extraktion der biliären Casts mit Aspiration von Galle zur mikrobiologischen Diagnostik und Auswahl der antiinfektiven Therapie, sowie – in ausgewählten Fällen – in einer Lebertransplantation.

Einleitung und Definition

Die sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) ist eine cholestatische Gallenwegserkrankung, die gekennzeichnet ist durch Inflammation, obliterative Gallenwegsfibrose, biliäre Strikturen und schließlich biliäre Zirrhose. Im Gegensatz zur primär sklerosierenden Cholangitis geht der SSC fast immer ein identifizierbarer Auslöser voran. Ursachen einer SSC sind Ischämie der Gallenwege (durch Low-Output Syndrom, intraarterielle Chemotherapie oder Thrombose der A. hepatica nach Lebertransplantation), septischer Schock oder Inflammation i. R. von Polytrauma oder Verbrennung, anhaltende biliäre Obstruktion und Gallenwegstraumata i. R. von operativen Eingriffen (Engler et al. 2003; Ruemmele et al. 2009). Gerade die SSC nach Low-output-Syndrom oder septischem Schock (neuerdings zusammengefasst unter dem Begriff SC-CIP, „sclerosing cholangitis of the critically-ill patient“) stellt eine gravierende mittelfristige Komplikation der modernen Intensivtherapie dar. Ihre klinische Bedeutung ist erst in den letzten Jahren vollständig erkannt worden. Inwieweit häufig vorbestehende Lebererkrankungen wie die nichtalkoholische Steatoheatitis und eine begleitende Leberfibrose den Verlauf der SSC begünstigen, ist derzeit noch unklar.

Pathophysiologie

Beispielhaft sollen hier Aspekte der ischämischen und septischen Cholangiopathie behandelt werden.
Der ischämischen oder auch „vaskulären“ SSC sowie der SC-CIP dürften pathophysiologisch eine Hypoperfusion des peribiliären vaskulären Plexus zugrunde liegen. Dieser wird nur aus Ästen der A. hepatica und gespeist. Die singulär arterielle Versorgung der intrahepatischen Gallenwege im Gegensatz zur gemischt-arteriell-portalen Perfusion des restlichen Leberparenmchyms wird wesentlich für die niedrigere Ischämietoleranz des Gallenwegssystems und die Entwicklung einer SSC verantwortlich gemacht (Terblanche et al. 1983; Ruemmele et al. 2009).
Die Pathophysiologie der SSC nach septischem Schock ist komplexer. Vermutlich handelt es sich zum großen Teil ebenfalls um einen Ischämiereperfusionsschaden, der zunächst durch niedrigen systemarteriellen Mitteldruck und katecholaminbedingte splanchnische Vasokonstriktion vermittelt werden dürfte. Daneben ist eine biliäre Schädigung durch Inflammation und oxidative Mechanismen, wie sie auch für die septische Cholestase beschrieben wird (Geier et al. 2006) zu diskutieren. Bakterielle intestinale Überwucherung, gestörte Mukusauskleidung und gestörte Mikrozirkulation des Darms gehören zu den prädisponierenden Faktoren einer Translokation von Bakterien und Endotoxinen in die mesenterialen Lymphknoten. Lipopolysaccharide aktivieren die leberständigen Makrophagen (Kupffer-Zellen). Einerseits führt dies zur Schwellung der Kupffer-Zellen mit Pooling von Blut im portalvenösen Stromgebiet. Andererseits kommt es zur Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine (IL-6, TNF-alpha, u. a.) mit der Konsequenz der Migration von Leukozyten ins Leberparenchym. Aktivierte Leukozyten schädigen dann Gallengangsepithel und Hepatozyten durch oxidative Mechanismen oder führen über Mikrozirkulationsstörungen zur Hypoxie (Hadem et al. 2008; Rhodes und Wendon 2000).
Gallengangsepithelien dürften an der Regulation der Inflammation beteiligt sein und reagieren auf Ischämie, Sepsis oder andere toxische Reize mit cholangiozellulärer Proliferation und Zellltod, was zu einer Dysfunktion physiologischer Transport- und Sekretionsprozesse führt. Im Fall der SSC führen die nachfolgenden genannten Vorgänge zu obliterativer Fibrose der extra- und intrahepatischen Gallengänge, segmentalen unregelmäßigen biliären Strikturen und prästenotischen Dilatationen und schließlich biliärer Leberzirrhose (Ruemmele et al. 2009).

Epidemiologie und Ätiologie

Zur SSC liegen bisher nur retrospektive, unizentrische Fallserien vor, aus denen keine Prävalenz abgeleitet werden kann. Sicherlich ist das Fortschreiten der Gallenwegsfibrose bis hin zur SSC eher ein seltenes Ereignis. Frühere Berichte nennen hauptsächlich chirurgisches Trauma nach Cholezystektomie, Choledocholithiasis, chronisch-rezidivierende Pankreatitis und Abdominaltrauma als Ursachen der SSC (Terblanche et al. 1983; Gossard et al. 2005; Abdalian und Heathcote 2006). Seit 2003 wurde man zunehmend auf das Problem der ischämisch-hypoxämisch und septisch induzierten SSC aufmerksam (Engler et al. 2003; Jaeger et al. 2006; Gelbmann et al. 2007), welche seitdem immer öfter diagnostiziert werden. Hypoxämisches Lungenversagen mit langer Beatmungsdauer (Gelbmann et al. 2007), Low-output Syndrom, septischer Schock und Polytrauma zählen heute zu den häufigsten Ursachen einer SSC. Aber auch Chemotherapeutika sind als Auslöser einer SSC beschrieben worden (Figura et al. 2009). Bei den mit SSC in Verbindung gebrachten bakteriellen und mykotischen Infektionen ist zu hinterfragen, ob es sich um Ursache oder bakterielle Superinfektion der biliären Strikturen und Stase handelt. Eine Übersicht über die Ätiologie der SSC zeigt Tab. 1.
Tab. 1
Ätiologie der sekundär sklerosierenden Cholangitis. (Modifiziert nach Ruemmele et al. 2009; Abdalian und Heathcote 2006 und Rushbrook und Chapman 2011)
Schädigungsmechanismus
Ätiologie
Ischämisch/Vaskulär
Verletzung oder Thrombose der A. hepatica nach Cholezystektomie, Lebertransplantation u. a.
Allograft-Rejektion mit wandverdickten Arteriolen
(Intraarterielle) Chemoembolisation
Kleingefäßvaskulitis
Systemische Hypoxämie
Low-Output-Syndrom
(Abdominelle) Infektion
Polytrauma/Verbrennung
Biliäre Obstruktion
Choledocholithiasis
Gallengangstrikuren
Cholangiozelluläres Karzinom
Immunologisch
IgG4-vermittelte Autoimmuncholangitis und -pankreatitis
Eosinophile Cholangitis
Verschiedene Autoimmunerkrankungen und Kollagenosen
(Opportunistische) infektiöse Cholangitiden
Kryptosporidien, Mikrosporidien
Cytomegalievirus
Clonorchis sinensis
Rezidivierende bakterielle Cholangitiden
Toxisch
Ethanol (akzidentelle biliäre Applikation)
Bevacizumab
Neoplasie
M. Hodgkin
Histiocytosis X

Klinik

Abgesehen vom Ikterus ist die klinische Symptomatik oft unspezifisch und variiert je nach Ätiologie. Verglichen mit SSC anderer Ätiologien erleben Patienten mit SC-CIP (nach Ischämie und/oder schwerer Sepsis) nicht selten eine rapide Progression der Erkrankung. Hier kommt es mit einer Verzögerung von 10–20 Tagen nach maximal invasiver Intensivtherapie noch während der Erholung der Vitalfunktionen zu einer anhaltenden Cholestase. In einer retrospektiven Studie an 9 Patienten mit SSC nach septischem Schock entwickelten alle Patienten intrahepatische Stenosen und Gallenwegsrarefizierungen, 3 von 9 Patienten eine dominante Stenose des rechten oder linken Ductus hepaticus und nur ein Patient Strikturen im Bereich des Ductus hepaticus communis (Engler et al. 2003). In einer späteren retrospektiven Studie an 54 Patienten mit SSC nach Herzchirurgie, Sepsis oder Polytrauma entwickelten 67 % der Patienten nur intrahepatische Strikuren, 20 % intra- und extrahepatische Strikturen und 6 % ausschließlich extrahepatische Gallenwegsveränderungen (Voigtländer et al. 2012). Typischerweise haben diese Intensivpatienten bereits eine lange Zeit der maschinellen Beatmung mit Phasen grenzwertiger Hypoxämie (z. B. im Rahmen einer protrahierten herzchirurgischen Operation und/oder extrakorporaler Zirkulation hinter sich (Gelbmann et al. 2007; Voigtländer et al. 2012). Dementsprechend häufig ist auch eine begleitende akute Tubulusnekrose mit akutem Nierenversagen. Nur durch apparative Maßnahmen erleben viele Patienten mit SC-CIP überhaupt das Stadium der obliterativen Gallenwegsfibrose. Sonographisch besteht meist eine Hepatomegalie, manchmal mit Zeichen eine vorbestehenden Steatosis oder Fibrose. Innerhalb weniger Wochen kann die SCC zu einem zirrhotischen Leberparenchymumbau führen, sodass sich die Erkrankung evtl. mit Lebersynthesestörung und hepatischer Enzephalopathie unter dem Bild eines akuten Leberversagens erstmals manifestiert (Hadem et al. 2011). Gelegentlich wird man auch erst durch rezidivierende bakterielle Cholangitiden (v. a. Enterokokken und Candida ssp.) auf die durch SSC verursachte segmentale biliäre Stase aufmerksam (Gelbmann et al. 2007; Voigtländer et al. 2012). Eine Bevacizumab-assoziierte SSC wurde 2 Monate nach Beginn der Tumortherapie beschrieben (Figura et al. 2009).

Diagnostik (klinisch, Labor, Bildgebung)

Die EASL-Leitlinie zum Management cholestatischer Lebererkrankungen empfiehlt bei unklarer Cholestase einen diagnostischen Algorithmus aus Sonographie, antimitochondrialen Antikörpern, Magnetresonanzcholangiographie (MRC) und ggf. endoskopischer Sonographie (EASL 2009).
Die SSC rückt oft bereits aufgrund eines komplexen Intensivaufenthaltes in den diagnostischen Fokus und ist laborchemisch charakterisiert durch progredienten Anstieg von AP, γGT (oftmals 1.000–3.000 U/l) und Bilirubin (oftmals 200–500 μmol/l) bei sonographisch meist wenig aussagekräftiger Gallenwegsmorphologie (Voigtländer et al. 2012).
Gesichert wird die SSC durch eine endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC). Die hier imponierenden unregelmäßig und perlschnurartig veränderten intrahepatischen Gallenwege sind bei entsprechender Anamnese pathognomonisch (Abb. 1). Evtl. zeigen sich auch Kontrastmittelfüllungsdefekte in den zentralen Gallenwegen, die auf häufig vorhandene sog. „Biliary Casts“ (Galle-Ausguss-Material) hinweisen (Ruemmele et al. 2009; Voigtländer et al. 2012). Gerade bei instabilen Patienten mit SC-CIP ist die Indikation für eine ERC aufgrund des risikoreichen Patiententransportes, die Gefahr der Papillotomie-assoziierten Blutung und die Begünstigung sekundärer bakterieller Cholangitiden streng zu stellen. Leider ist der Stellenwert der MRC und der endoskopischen Sonographie an dieser Stelle noch nicht gesichert. Die Bildqualität der ERC ermöglicht hier wahrscheinlich eine sensitivere Diagnosestellung. Zudem präferieren viele Endoskopeure die Extraktion vermeintlich obstruierender Casts. Doch auch wenn diagnostisch-therapeutische ERCs gängige Praxis sind, so bleibt bisher unklar, inwieweit (sequenzielle) ERCs das Überleben von SSC-Patienten verbessern können. Möglicherweise stellt die Aspiration von Galle i.R. ERC mit anschließender kultureller Anzucht eine therapeutisch relevante Maßnahme dar, die durch Umstellung der antibiotischen Therapie rezidivierenden Septitiden positiv beeinflussen kann (Voigtländer et al. 2012).
Eine histologische Sicherung der SSC wird man bei Patienten auf Normalstation großzügiger durchführen als bei Patienten mit SC-CIP und begleitender Lebersynthesestörung. Histologisch zeigen sich bei der SC-CIP bereits früh degenerative Veränderungen der portalen Gallengänge. Später kommt es zu Bilirubinostase, biliärer Interface-Hepatitis mit gemischtzelligem Infiltrat, portalem Ödem sowie einer variabel ausgeprägten Fibrose (Ruemmele et al. 2009; Esposito et al. 2008). Verglichen mit der ERC scheint die Sensitivität der diagnostischen Leberbiopsie zur Diagnose einer SSC geringer zu sein (Voigtländer et al. 2012).

Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnosen der SSC beim kritisch kranken Patienten sind andere subakut verlaufende cholestatische Erkrankungen, die in Tab. 2 wiedergegeben sind. Zum diagnostischen Vorgehen bei cholestatischer Lebererkrankung liegt eine Leitlinie der European Association for the Study of the Liver (EASL) vor (EASL 2009). Besondere Erwähnung verdient die sepsisinduzierte Cholestase. Diese ist endotoxinvermittelt und tritt etwa 2–7 Tage nach Bakteriämie (häufig gram-negative Infektionen) auf. Alkalische Phosphatase und AST sind weniger stark erhöht als bei der SSC. Das Bilirubin steigt selten über 200 μmol/l, kann aber auch Werte >500 μmol/l erreichen. Ein Übergang in eine SSC ist möglich. Während die extrahepatischen Ursachen einer Cholestase des Intensivpatienten rasch erkannt werden können, ist die Abgrenzung der SSC von der subakut verlaufenden toxischen Hepatitis problematisch. Diese Patienten zeigen ebenfalls eine Hepatomegalie (±Steatosis) und fallen laborchemisch durch ein cholestatisches Enzymmuster mit hoher γ-GT auf. Wann noch von einer septischen bzw. ischämischen Cholestase oder Cholangiopathie gesprochen werden kann und ab wann von einer SSC auszugehen ist, kann klinisch und laborchemisch oftmals nur schwer bestimmt werden. Spätestens die typischen rezidivierenden Enterokokken- und Candidaseptitiden sollten an eine SSC denken lassen. Periphere Gallenwegsrarefizierung in der ERC treten auch bei fortgeschrittenem fibrösem Leberparenchymumbau auf. Bei der Leberzirrhose fehlen jedoch die für die SSC charakteristischen perlschnurartig anmutenden Gallenwegstrikturen, und die zentralen Gallenwege sind nicht betroffen.
Tab. 2
Differenzialdiagnosen der sekundär sklerosierenden Cholangitis des kritisch kranken Patienten
Extrahepatische Ursachen
Primär sklerosierende Cholangitis
Gallenwegsstriktur/-kompression (cholangiozelluläres Karzinom, Pankreaskarzinom, kavernöse Pfortadertransformation)
Anastomosenstenose/Ischemic type lesion nach Lebertransplantation
Akute Pankreatitis (Ödem, Pseudozyste, Fibrose)
Akalkulöse Cholezystitis
Intrahepatische Ursachen
Medikamente
Parenterale Ernährung
Passagere septische Cholestase
Passagere ischämische Cholestase
Cholangioläre Leberabszesse
Akute Hepatitis (Medikamente, Alkohol, Viren)
Cholestatischer Verlauf einer Leberzirrhose
Rezidivierende Cholangitis nach Papillotomie

Prophylaxe und Therapie

Die wenigen verfügbaren prophylaktisch-therapeutischen Optionen bestehen in:
1.
Therapie der Grunderkrankung
 
2.
endoskopischer Extraktion der biliären Casts mit Aspiration von Galle zur mikrobiologischen Diagnostik
 
3.
frühzeitiger Enterokokken- und Candida-wirksamer antibiotischer Therapie
 
5.
ggf. Gabe von Ursodeoxycholsäure
 
Eine suffiziente Therapie der Grunderkrankung (hypoxämisches Lungenversagen, Low-output-Syndrom und septischer Schock) ist die wirkungsvollste Prophylaxe der SC-CIP. Auf den möglichen Nutzen einer mikrobiologischen Diagnostik nach Galleaspiration und den noch nicht gesicherten Stellenwert therapeutischer ERCs wurde oben bereits hingewiesen.
Mehrere Autoren berichten über die Gabe von Ursodeoxycholsäure (10–15 mg/kg/d) (Engler et al. 2003; Ruemmele et al. 2009), in einem Fall kombiniert mit Fenofibrat (100 mg/d) (Belenotti et al. 2012). Eine solche Therapie mit Ursodeoxycholsäure erscheint zwar in Analogie zur primär biliären Zirrhose und primär sklerosierenden Cholangitis vertretbar, der Stellenwert eines solchen Vorgehens ist für die SSC aber nicht gesichert.
Die Lebertransplantation stellt die einzige potenziell kurative Behandlungsoption dar. Leider haben viele Patienten mit SC-CIP aufgrund der noch anhaltenden oder zurückliegenden Multiorgandysfunktion den Zeitpunkt für eine erfolgversprechende Transplantation bereits überschritten. Kirchner et al. beschrieben bei 11 Patienten mit SC-CIP, nachfolgender Lebertransplantation und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten eine Überlebensrate von 64 %. Vor allem Patienten mit SC-CIP nach Polytrauma schienen zu profitierten. Postoperative Septitiden waren die häufigste Todesursache (Kirchner et al. 2011).

Verlauf und Prognose

Die wenigen verfügbaren Fallserien deuten auf eine schlechte Prognose der SSC hin, wenn sich diese als SC-CIP nach einer Intensivtherapie ereignet.
Eine retrospektive Studie mit 9 Patienten mit SC-CIP nach septischem Schock und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten entwickelten 4 von 9 Patienten eine Leberzirrhose, 5 von 9 Patienten starben (fulminante Cholangitis, Leberversagen, Komplikationen nach Lebertransplantation, zerebrale Ischämie), und ein weiterer Patient wurde zur Lebertransplantation gelistet (Engler et al. 2003).
Eine retrospektive Studie an 29 Patienten mit SC-CIP fand ein transplantationsfreies Überleben von 55 % nach 1 Jahr und lediglich 14 % nach 6 Jahren (Kulaksiz et al. 2008).
In der späteren retrospektiven Studie an 54 Patienten mit SC-CIP nach Herzchirurgie, Sepsis oder Polytrauma mit SSC und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 165 Tagen verstarben 27 von 54 Patienten, und 6 Patienten erhielten eine Lebertransplantation. Ein erhöhter MELD-Score (12,5 vs. 9,6) und die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie zeigten sich als unabhängige Risikofaktoren für ein Versterben bei Patienten mit SC-CIP (Voigtländer et al. 2012).
Literatur
Abdalian R, Heathcote EJ (2006) Sclerosing cholangitis: a focus on secondary causes. Hepatology 44:1063–1074CrossRefPubMed
Bélénotti P, Guervilly C, Grandval P, Benyamine A, Ene N, Serratrice J, Petit P, Laugier R, Papazian L, Weiller PJ (2013). Ischemic cholangitis in intensive care unit: favourable outcome with ursodesoxycholic acid and fenofibrate. Rev Med Interne 34:110–3
Engler S, Elsing C, Flechtenmacher C et al (2003) Progressive sclerosing cholangitis after septic shock: a new variant of vanishing bile duct disorders. Gut 52:688–693PubMedCentralCrossRefPubMed
Esposito I, Kubisova A, Stiehl A, Kulaksiz H, Schirmacher P (2008) Secondary sclerosing cholangitis after intensive care unit treatment: clues to the histopathological differential diagnosis. Virchows Arch 453:339–445CrossRefPubMed
European Association for the Study of the Liver (2009) EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 51:237–267CrossRef
Figura G, Stephani J, Wagner M et al (2009) Secondary sclerosing cholangitis after chemotherapy with bevacizumab and paclitaxel. Endoscopy 41:E153–E154CrossRef
Geier A, Fickert P, Trauner M (2006) Mechanisms of disease: mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3:574–585CrossRef
Gelbmann CM, Ruemmele P, Wimmer M et al (2007) Ischemic-like cholangiopathy with secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients. Am J Gastroenterol 102:1221–1229CrossRefPubMed
Gossard AA, Angulo P, Lindor KD (2005) Secondary sclerosing cholangitis: a comparison to primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 100:1330–1333CrossRefPubMed
Hadem J, Schneider AS, Manns MP (2008) Pathophysiologie und Therapie des akuten Leberversagens. Intensivmedizin Up2Date 1:17–33CrossRef
Hadem J, Schneider AS, Manns MP (2011) Akutes Leberversagen – Wie viel Diagnostik und Therapie braucht mein Patient? Internist 52:804–814CrossRefPubMed
Jaeger C, Mayer G, Henrich R et al (2006) Secondary sclerosing cholangitis after long-term treatment in an intensive care unit: clinical presentation, endoscopic findings, treatment and follow-up. Endoscopy 38:730–734CrossRefPubMed
Kirchner GI, Scherer MN, Obed A, Ruemmele P, Wiest R, Froh M, Loss M, Schlitt HJ, Schölmerich J, Gelbmann CM (2011) Outcome of patients with ischemic-like cholangiopathy with secondary sclerosing cholangitis after liver transplantation. Scand J Gastroenterol 46:471–478CrossRefPubMed
Kulaksiz H, Heuberger D, Engler S et al (2008) Poor outcome in progressive sclerosing cholangitis after septic shock. Endoscopy 40:214–218CrossRefPubMed
Rhodes A, Wendon JA (2000) Hepatobiliary dysfunction in the critically ill. In: O’Grady JG, Lake JR, Howdle PD (Hrsg) Comprehensive clinical hepatology. Mosby, London, S 3.31.1–3.31.14
Ruemmele P, Hofstaedter F, Gelbmann CM (2009) Secondary sclerosing cholangitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 6:287–295CrossRefPubMed
Rushbrook S, Chapman RW (2011) Sclerosing cholangitis. In: Dooley JS, Lok ASF, Burroughs AK, Heathcote EJ (Hrsg) Sherlock’s diseases of the liver and biliary system. 12. Aufl. Wiley Blackwell, West Sussex, S 342–352CrossRef
Terblanche J, Allison HF, Northover JM (1983) An ischemic basis for biliary strictures. Surgery 94:52–57PubMed
Voigtländer T, Negm AA, Schneider AS, Strassburg CP, Manns MP, Wedemeyer J, Lankisch TO (2012) Secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients: model of end-stage liver disease score and renal function predict outcome. Endoscopy 44:1055–1058CrossRefPubMed