Porphyrien bei Kindern und Jugendlichen

Die Porphyrien umfassen 10 überwiegend hereditär bedingte Stoffwechselkrankheiten der Hämbiosynthese, die durch spezifische biochemische Muster von Porphyrinen und Vorläufern im Urin, Stuhl und Blut diagnostiziert und differenziert werden (www.porphyrie.de).

Die klinisch häufigsten Formen sind die akute intermittierende Porphyrie (AIP), die Porphyria cutanea tarda (PCT) und die erythropoetische Protoporphyrie (EPP; Tab. 1).

Die EPP und X-chromosomal vererbte Protoporphyrie (XLPP), die Bleivergiftung, und sehr seltene Porphyrien wie kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP, Morbus Günther), hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP), Harderoporphyrie und Doss-Porphyrie (ALSDP, 5- Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defekt-Porphyrie) können sich bereits im Kindes- und Jugendalter manifestieren. Im Rahmen einer Tyrosinämie Typ 1, der Bleivergiftung und der ALSDP kommt es zu teils ähnlichen biochemischen und klinischen Veränderungen. Eine AHP im Kindesalter ist extrem selten. Von seltenen Ausnahmen abgesehen, z. B. durch Hexachlorbenzol kontaminierte Nahrungsmittel bei türkischen Kindern, wird die PCT nur im Erwachsenenalter beobachtet.

In Abhängigkeit von der klinischen Form:

Unter der Einwirkung von porphyrinogenen Arzneistoffen (www.drugs-porphyria.org), exogen-toxischen Einflüssen, Sexualhormonen, Alkohol, Nikotin und Nahrungskarenz kommt es in der Leber zur Induktion der Hämsynthese. Häm ist als prosthetische Gruppe für zahlreiche Metabolisierungsprozesse (hepatische Zytochrome und Hämenzyme) essenziell. Darüber hinaus führen Stress, Entzündung und Infektionen zu vermehrtem Hämabbau über die Induktion der Hämoxygenase-1, einem Akutphaseprotein. Die Induktion der hepatischen ALS-Synthase 1 führt zu erhöhter Synthese von Porphyrinvorläufern, bei ALSDP von 5-Aminolävulinsäure (ALS), bei AIP, VP, HKP von 5-Aminolävulinsäure (ALS) und Porphobilinogen (PBG). ALS ist wahrscheinlich das toxische Substrat aller akuten hepatischen Porphyrien.

Mit erhöhtem Substratangebot von ALS und PBG wird der partielle Enzymdefekt bei der AIP de facto überspielt. Das scheinbar paradox erhöhte Vorkommen von Metaboliten „stromabwärts“ des Enzymdefekts bedingt, dass die akuten Porphyrien als Dysregulationskrankheit verstanden werden. Der exkretorische Anstieg von ALS und PBG bei HKP und PV resultiert aus der sekundär limitierenden „Nadelöhr“- Funktion der hepatischen PBG-Desaminase. Hinzu kommen Befunde, die in vitro zeigen, dass proximal des Enzymdefekts akkumulierte Metabolite bei HKP (Koproporphyrinogen) und VP (Koproporphyrinogen und Protoporphyrinogen) die PBG-Desaminase allosterisch hemmen. Im Rahmen einer Bleiintoxikation und der Tyrosinämie Typ 1 kommt es zur Inhibition des zweiten Enzyms der Hämbiosynthese (5-ALSD). Dies führt zu ähnlichen klinischen und biochemischen Veränderungen wie bei ALSDP (erhöhte Konzentration von ALS und weniger erhöhtes PBG im Urin).

Eine erworbene oder hereditär bedingte Aktivitätsminderung der hepatischen Uroporphyrinogendecarboxylase ist pathogenetisch obligat. Ein weiterer wichtiger Prädispositionsfaktor ist Eisen. HFE-Gen-Mutationen werden bei etwa zwei Dritteln der Patienten gefunden. Bei PCT mit homozygoter HFE-Gen-Mutation C282Y kann es zu einer Hämochromatose ähnlichen hepatischen Eisenspeicherung kommen. Die PCT kann ferner durch Hexachlorbenzol, Dioxin, Alkohol, hormonale Kontrazeptiva/postmenopausale Hormonersatztherapie und durch Hämodialyse ausgelöst werden. Im letzteren Falle liegt eine der seltenen Indikationen für eine Porphyrinbestimmung im Serum bzw. Plasma vor. Mit der PCT sind gehäuft Hepatitis C, aber auch HIV-Infektionen assoziiert. Die seltene compound-heterozygote Form mit schwerer Decarboxylasestörung wird als hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP) bezeichnet und tritt bereits in der Kindheit auf.

Aufgrund eines Defekts der Ferrochelatase steigt die Protoporphyrinkonzentration in den Erythrozyten an. Es handelt sich überwiegend um freies Protoporphyrin im Gegensatz zum zinkgebundenen Protoporphyrin bei sekundären Protoporphyrinämien (z. B. bei Eisenmangel und Bleiintoxikation). Das lipophile Protoporphyrin wird biliär eliminiert und ist in hohen Konzentrationen hepatotoxisch. Histologisch können pathognomonisch protoporphyrinhaltige „Malteserkreuze“ unter polarisiertem Licht im Lebergewebe nachgewiesen werden (Abb. 1). Protoporphyrinhaltige, unter langwelligem UV-Licht rot-fluoreszierende Gallensteine kommen bei etwa 10 % vor. Kürzlich wurde eine neue X-chromosomal vererbte Deletion im ALS-Synthase-2-Gen (betrifft den ersten Schritt der erythropoetischen Hämbiosynthese) gefunden. Diese hypermorphe Mutation führt zu einer Sonderform der Protoporphyrie (XLPP) mit gesteigerter ALS-Synthase 2-Enzymaktivität („gain of function“) und konsekutiver Akkumulation von freiem, aber auch zinkgebundenem Protoporphyrin.

Bei dieser sehr seltenen Erkrankung akkumuliert tricarboxyliertes Porphyrin (Harderoporphyrin) in Erythrozyten und wird vermehrt im Stuhl ausgeschieden. Ursache ist eine spezifische homozygote Mutation oder ein Null-Allel in Exon 6 der Koproporphyrinogenoxidase.

Die kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP) oder Morbus Günther wurde 1912 von dem Leipziger Arzt Hans Günther beschrieben. Die Restaktivität des Enzyms Uroporphyrinogen-III-Cosynthase (UROS) ist aufgrund einer compound-heterozygoten oder homozygoten Genmutation sehr gering. Dies führt infolge spontaner (nichtenzymatischer) Zyklisierung von Hydroxymethylbilan zu Uroporphyrinogen I und damit zu einer Anflutung von Porphyrinogenen der Isomerenreihe I, deren weitere Metabolisierung beim Koproporphyrinogen I in einer Sackgasse endet. Die weitere Umsetzung zu Häm ist nicht möglich. Die Porphyrinogene oxidieren spontan zu Porphyrinen und akkumulieren in allen Organen (fluoreszierende Zähne oder Knochen).

In Abhängigkeit von der klinischen Form:

Akute hepatische Porphyrien manifestieren sich nur selten vor der Pubertät. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Abdominalschmerzen, intermittierend und kolikartig, sind initiales und häufiges Symptom, gleichzeitig oder später evtl. Rücken-, Extremitätenschmerzen und Parästhesien. Den Schmerzen im Abdomen folgen evtl. Obstipation, Übelkeit, Erbrechen und eine Ileussymptomatik. Tachykardie, Hypertonie und ein rot nachdunkelnder Urin (Abb. 2) sind wichtige diagnostische Hinweise. Bei Nichterkennen, Fehldiagnosen, Fortschreiten oder Verstärkung des Porphyrieprozesses durch inadäquate Maßnahmen (Medikamente, Fehlernährung etc.) kommt es zur peripheren motorischen Neuropathie bis zur Atemlähmung. Bei einigen Patienten kommt es zu Schlafstörungen, Krampfanfällen, Verstimmungs- und/oder Erregungszuständen bis hin zu Halluzinationen. Eine inadäquat hohe ADH-Sekretion (Schwartz-Bartter-Syndrom) führt zur Hyponatriämie, die bei abdomineller Symptomatik für die Diagnose eines akuten hepatischen Porphyriesyndroms wegweisend sein kann. Die ALSDP (Doss-Porphyrie) tritt im Kindesalter auf und ist durch Bauchschmerzen und neurologische Symptome charakterisiert. Bislang wurden 6 Fälle publiziert. Im Rahmen einer Tyrosinämie Typ 1 (Kap. „Aminoazidopathien“) und der Bleivergiftung kommt es zu biochemischen und klinischen Veränderungen, die teils mit der ALSDP korrespondieren.

Bei hereditärer Koproporphyrie und Porphyria variegata können zudem eine kutane Lichtempfindlichkeit auftreten. Bei Frauen kommt es nicht selten zu prämenstruellen Manifestationen.

Bei der Porphyria cutanea tarda entstehen Blasen und Narben an Sonnenlicht-exponierten Hautpartien (Abb. 3), leichte Verletzbarkeit an den Händen und Hypertrichose im Schläfen- und Jochbeinbereich sowie periorbital. Der Leberbiopsiezylinder zeigt unter langwelligem UV-Licht (366 nm) eine leuchtende intensive Rotfluoreszenz.

Die Lichtdermatose bei Protoporphyrie tritt meist schon in der Kindheit auf und führt an den exponierten Hautarealen zu Brennen, Jucken, Schmerzen, Erythemen und Ödemen („Sonnenurtikaria“). Dieser erythropoetischen, kutanen Phase folgt bei etwa 25 % eine erythrohepatobiliäre Phase, die bei ca. 10 % der Protoporphyriepatienten zu Leberzirrhose mit Hepatomegalie, Cholestase, Ikterus und abdominalen Schmerzen führt. Die Lichtempfindlichkeit führt zu sozialer Isolierung und Einschränkungen in der Berufswahl.

Klinische Symptome dieser seltenen Stoffwechselstörung umfassen neonatale Hämolyse, Ikterus, Splenomegalie, Eisenüberladung und Fotodermatose. Die spezifische Mutation in Exon 6 führt nicht zur klinischen Expression einer akuten Porphyrie (keine abdominalen und neurologischen Symptome) wie andere Mutationen des Koproporphyrinogenoxidasegens.

Dominierend ist eine schwere Fotodermatose mit Mutilationen bereits im Säuglings- und Kindesalter. Erster Hinweis bei Neugeborenen sind rotverfärbte Windeln durch exzessive Porphyrinausscheidung. Die Windeln fluoreszieren unter langwelligem UV-Licht feuerrot. Eine Anämie und Splenomegalie entwickeln sich erst später. Porphyrinakkumulation in den Zähnen, die rötlichbraun verfärbt sein können, führt zur sog. Erythrodontie; die Zähne fluoreszieren im langwelligen UV-Licht ebenfalls rot. Die diagnostische Sicherung erfolgt durch Porphyrinuntersuchungen im Urin. Uro- und Koproporphyrin sind extrem erhöht (>90 % Isomere vom Typ I). Im Hinblick auf Diagnostik und Therapie dieser seltenen Erkrankung verweisen wir auf die Literatur.

In Abhängigkeit von der klinischen Form:

Die Klinik der AIP, PV, HKP geht immer mit erheblich erhöhter Metabolitenausscheidung beider Porphyrinvorläufer ALS und PBG sowie der Porphyrine einher, die in der Remissionsphase abfällt und in den Latenzphasen meist noch signifikant über dem Normbereich liegt. Die hohe ALS- und PBG-Ausscheidung beruht bei AIP auf der exzessiven Induktion der ALS-Synthase 1 und dem PBG-Desaminasedefekt. Der exkretorische Anstieg von ALS und PBG im Urin bei HKP und PV wird oben (siehe Pathogenese) erklärt. Bei der Bleivergiftung, Hypertyrosinämie Typ 1 und der ALSDP sind dominierend ALS und weniger PBG im Urin erhöht (Tab. 2).

Metabolitenuntersuchungen des Porphyrinstoffwechsels in Urin und Stuhl sind obligat (Tab. 2). Der Urin sollte in einem abgedunkelten Gefäß transportiert werden. Eine Kreatinin-bezogene Konzentrationsmessung im Spontanurin ist ausreichend. Enzymuntersuchungen sind zur Diagnostik und Verlaufskontrolle des klinischen Porphyrieprozesses ungeeignet. Mittels „Plasma Scan“ wird in spezialisierten Labors das Fluoreszenzemissionsmaximum akkumulierter Porphyrine diagnostisch bewertet. Die für die Diagnose entscheidenden Porphyrinvorläufer ALS und PBG werden mit dieser Methode nicht erfasst. Liegt eine mittels Urinanalyse gesicherte akute Porphyrie vor, sollte bei AIP primär eine Bestimmung der Aktivität der PBG-Desaminase und eine molekulargenetische Analyse durchgeführt werden. Da bei biochemisch gesicherter HKP und VP standardisierte Enzymtests nicht vorliegen, wird eine molekulargenetische Analyse erforderlich. Bei genauer Kenntnis der Mutation des Indexpatienten kann erstgradig Verwandten eine gezielte Genanalyse angeboten werden, um asymptomatische Mutationsträger zu identifizieren und über Porphyrie-auslösende Situationen zu informieren (Medikamente, Alkohol, Fasten, Rauchen). Die klinische Penetranz ist gering: Bis zu 95 % der Genträger bleiben lebenslang asymptomatisch.

Bei der Porphyria cutanea tarda sind die Porphyrine im Urin und Plasma extrem erhöht. Es dominieren Uro- und Heptacarboxyporphyrin. ALS und PBG sind normal. Die erhöhte Ausscheidung von Isokoproporphyrin im Stuhl ist ein spezifischer Befund. Die vermehrt gespeicherten Porphyrine fluoreszieren unter langwelligem UV-Licht im Lebergewebe leuchtend intensiv rot.

Die Protoporphyrie wird durch erhöhte Konzentrationen von freiem Protoporphyrin im antikoagulierten Vollblut (Erythrozyten und Plasma) diagnostiziert. Bei XLPP ist zusätzlich das zinkgebundene Protoporphyrin erhöht. Wegweisend ist das Fluoreszenzemissionsmaximum im „Plasma Scan“ bei 624–635 nm. Ansteigende erythrozytäre Protoporphyrinkonzentrationen (Gesamt-Protoporphyrin >25 μmol/l; normal <0,7 μmol/l) weisen auf eine Leberbeteiligung hin. Porphyrinuntersuchungen in Urin und Stuhl sind zur Erfassung der erythrohepatobiliären Komponente entscheidend. Eine Koproporphyrinurie mit Dominanz von Koproporphyrin-Isomer I gegenüber Isomer III ist frühester und sensitivster Indikator einer Leberbeteiligung.

Diagnostisch wegweisend ist die erhöhte fäkale Exkretion von tricarboxyliertem Porphyrin (Harderoporphyrin). Im Hinblick auf weitere Diagnostik und Therapie dieser seltenen Erkrankung verweisen wir auf die Literatur.

Die kongenitale erythropoetische Porphyrie ist durch eine extreme Akkumulation von Porphyrinen der Isomerenreihe I in Organen und Körperflüssigkeiten gekennzeichnet. Sie werden mit dem Urin und Stuhl ausgeschieden. Der Urin kann so hohe Mengen an Porphyrinen enthalten, dass er dunkelrot verfärbt ist und im UV-Licht rot fluoresziert. Die Porphyrinvorläufer-Ausscheidung ist normal. Die Diagnostik erfolgt durch eine simultane Untersuchung von Urin, Stuhl und Blut einschließlich der Isomerenanalyse. Heterozygote können an erhöhten Konzentrationen der Erythrozyten-Porphyrine und an einer Porphyrinurie mit Isomer-I-Dominanz erkannt werden.

Erhöhte Porphyrinausscheidungen im Urin und Stuhl sowie Protoporphyrinämie sind in erster Linie biochemische Zeichen der Porphyrien, kommen aber häufiger im Kontext anderer Krankheiten (toxische Leberschäden, Fettleber, Hepatitis, intra- und extrahepatische Cholestasen, Pankreatitis, Eisenstoffwechselstörungen, Dubin-Johnson-, Rotor-, Gilbert-Meulengracht- und Crigler-Najjar-Syndrom, HIV-Infektion, neoplastische bzw. hämatologische Grunderkrankungen, Medikamentennebenwirkungen) vor, die den Porphyrinstoffwechsel sekundär betreffen. Bei diesen sekundären, klinisch asymptomatischen Koproporphyrinurien und Protoporphyrinämien handelt es sich lediglich um metabolische Mitreaktionen des Porphyrinstoffwechsels einer heterogenen Gruppe von Krankheiten und Syndromen.

Durch Analysen von Porphyrinvorläufern und Porphyrinen in Urin, Stuhl, Plasma und Heparinblut können sekundäre Porphyrinurien und Porphyrinämien von Porphyrien sicher unterschieden werden.

In Abhängigkeit von der klinischen Form:

Die Therapiemöglichkeiten bei akuten hepatischen Porphyrien sind in Tab. 3 dargestellt. Die regulatorische Therapie mit Glukose und Häm ist rational begründet. Die repressive Wirkung von Glukose auf die hepatische ALS-Synthase und damit auf die Hämsynthese wird über einen hepatischen Rezeptor-Koaktivator (PGC-1alpha) vermittelt. Treten neurologische Symptome hinzu ist eine Hämtherapie indiziert. Bei frühzeitiger Gabe von Hämarginat kommt es meist innerhalb von 48 Stunden zu einer Besserung. In Einzelfällen wurde durch die prophylaktische Gabe (sog. Intervalltherapie) von Hämarginat eine Verringerung rekurrierender klinischer Manifestationen erreicht. Längerfristig kann Hämarginat zu problematischen venösen Obliterationen führen. Dies wird mit der Bildung von Radikalen und damit der Induktion von oxidativem Stress in Verbindung gebracht. Mitunter kann es zu einem immer kürzeren Bedarfsintervall (Tachyphylaxie) bis hin zu wöchentlichen Gaben und einem refraktären Verlauf kommen. Deshalb sollte die Indikation zur kurzfristig wiederholten Anwendung von Hämarginat, insbesondere bei Abwesenheit akuter neurologischer Symptome, mit großer Zurückhaltung gestellt werden. Bei refraktärem chronischem Verlauf mit kurzfristig rekurrierenden Manifestationen einer akuten hepatischen Porphyrie kann eine Lebertransplantation – als Ultima Ratio – diskutiert werden. Die effektive selektive Inhibition der hepatischen ALA-Synthase mit RNA-Fragmenten (RNA-Silencing, RNAi, Givosiran) wurde experimentell und in einer Phase-1-Studie demonstriert. Die Synthese neurotoxischer Porphyrinvorläufer konnte deutlich gemindert werden. Dies führte zur Abnahme klinischer Manifestationen. Die Ergebnisse einer weltweit initiierten Phase-3-Studie (Envision) werden mit Spannung erwartet. Die Patienten sollten über die Erkrankung auslösende Faktoren informiert werden (Medikamente, Hormone, Fasten, Alkohol, Rauchen). Auch pflanzliche (alternative) Heilmittel können die hepatische ALA-Synthase induzieren. Internationale Porphyrieausweise werden über den Hersteller von Hämarginat, Orphan Europe, kostenlos zur Verfügung gestellt (www.orphan-europe.com). Prophylaktische Maßnahmen zur Lebensführung sind für den weiteren Verlauf einer AHP entscheidend. Mit einer ausreichend kalorischen Ernährung wird die Latenzphase stabilisiert. Die Patienten sollten Traubenzuckerstücke mit sich führen, deren Einnahme bei beginnenden abdominellen Schmerzen eine kritische Symptomentwicklung verhindern kann.

„Low dose“ Chloroquin-Therapie und Eisendepletion via Aderlass sind wirksame Maßnahmen bei PCT. Bei PCT und homozygoter Mutation C282Y muss mit Aderlässen, alternativ oraler Eisendepletion mit Chelatbildnern, wie bei Hämochromatose behandelt werden. Chlorochin bindet Porphyrine zu wasserlöslichen Komplexen, die renal eliminiert werden. Initial kann es im Rahmen der Herauslösung bislang geweblich verankerter Porphyrine zu einer klinischen Verschlechterung („flair up“) kommen. Die für Erwachsene etablierte Chlorochindosis (2-mal 125 mg/Woche) sollte für Kinder angepasst werden. Die Porphyrinausscheidung im Spontanurin sollte spätestens nach 3 Monaten geprüft werden.

Bei einer Protoporphyrie ist adäquater Sonnenschutz unabdingbar. Da eine Empfindlichkeit hauptsächlich gegenüber sichtbarem (blauem) Licht besteht, sind herkömmliche Sonnenschutzcremes, die gegen UV-Strahlung (besonders UVB) schützen, für gewöhnlich wenig effektiv. Reflektierender Sonnenschutz auf der Basis von Titaniumdioxid oder Zinkoxid schützt sowohl gegen UVA (320–400 nm), UVB (280–320 nm) und sichtbares Licht und ist deshalb effizienter. Die Lichtempfindlichkeit impliziert die Notwendigkeit einer Vitamin-D-Überwachung und -Substitution. Das α-MSH (Melanozyten-stimulierende Hormone)-Analogon Afamelanotide wurde in einer Klinische-Phase-III-Studie für die Anwendung bei EPP-Patienten erfolgreich getestet. Die Möglichkeit der Lichtexposition nimmt nach einer subkutanen Implantation dieses Hormons für etwa 3 Monate zu. Nicht selten kommt es nach Afamelanotidetherapie zu einer neuen Lebensqualität. Für die Behandlung in der hellen Jahreszeit werden die Kosten von den Kassen übernommen. Noch ist die Behandlung auf zertifizierte Porphyriezentren begrenzt.

Die Behandlung mit Gallensäuren (Ursodesoxycholsäure) steigert die hepatische Clearance von Protoporphyrin, während Colestyramin den enterohepatischen Kreislauf unterbricht. Vitamin E verhindert vermutlich die zellschädigende Wirkung von Protoporphyrin-induzierten freien Radikalen. Bei fortgeschrittener Leberbeteiligung kann zunächst die Gabe von Erythrozytenkonzentraten zur Supprimierung der Erythropoese versucht werden. Die Unterdrückung der Erythropoese vermindert die weitere Anflutung von freiem Protoporphyrin und führt damit zu einer Entlastung der Leber. Bei ausgeprägter Cholestase und fibrotischem Umbau (Zirrhose) ist eine Lebertransplantation in der Regel unausweichlich. Die erste erfolgreiche Stammzelltransplantation wurde in Schweden durchgeführt. Es gibt Hinweise, dass eine Eisensubstitution die EPP verschlechtert. Die XLPP kann durch Eisensubstitution signifikant verbessert werden.

Eine kausale Therapie ist nicht bekannt. Als symptomatische Maßnahmen werden Lichtschutz und bei schwerer Anämie Bluttransfusionen empfohlen. Die orale Behandlung mit Betacaroten (50–150 mg/Tag) wird kontrovers beurteilt. Eine Splenektomie sollte erst durchgeführt werden, wenn sich eine hämolytische Anämie bei Hypersplenismus voll ausgeprägt hat.

Die allogene Knochenmarkstransplantation bei Kindern hat sich als eine wirksame Therapie erwiesen. Gentherapeutische Ansätze befinden sich in einem experimentellen Stadium.