Bei den Porphyrien handelt es sich um eine klinisch, biochemisch und genetisch heterogene Gruppe metabolischer Erkrankungen. Sie resultieren aus einer vorwiegend hereditären, seltener erworbenen Dysfunktion eines der acht Enzyme der Hämbiosynthese. Während sich die Mehrzahl der verschiedenen Porphyrievarianten mit kutanen Symptomen manifestiert, weisen andere Formen ausschließlich akute, potenziell lebensbedrohliche neuroviszerale Porphyrieattacken auf. Bei allen Porphyrien können Komplikationen an inneren Organen auftreten, hauptsächlich in der Leber und Niere. Daher sollten betroffene Patienten nach Möglichkeit interdisziplinär betreut werden. In diesem Beitrag wird eine aktuelle Übersicht zu Klinik, Diagnostik und Therapie der verschiedenen Porphyrieformen gegeben.
Bei den Porphyrien handelt es sich um eine heterogene Gruppe vorwiegend hereditär determinierter, seltener auch erworbener Funktionsstörungen des Porphyrinstoffwechsels mit variabler klinischer Symptomatik. Zugrunde liegt ein partieller katalytischer Mangel eines der Enzyme der Porphyrin-Häm-Biosynthese mit konsekutiver Akkumulation von Intermediärmetaboliten vor dem jeweiligen Stoffwechselschritt, wobei die akkumulierenden Substanzen jeweils die oxidierten Substrate des defekten Enzyms sind. Diese Intermediärmetaboliten entfalten häufig erst nach Einwirkung zusätzlicher Realisationsfaktoren (UV-Strahlung, porphyrinogene Arzneimittel, Hormone, Alkohol) zyto- und gewebetoxische Effekte, die das jeweilige Krankheitsbild prägen.
Porphyrine sind in der Natur weit verbreitete Farbstoffe. Bei Säugetieren sind sie für das Rot des Blutfarbstoffs, im Pflanzenreich für das Grün des Chlorophylls verantwortlich. Häm, das Endprodukt des Porphyrinstoffwechsels, besteht aus einem Tetrapyrrolring, in dem Protoporphyrin IX mit Fe2+ einen Chelatkomplex bildet. Aufgrund seiner spezifischen Eigenschaft, Sauerstoff zu binden und wieder abzuspalten, spielt Häm eine zentrale Rolle im Stoffwechsel zahlreicher Spezies. Es ist die prosthetische Gruppe einer Reihe von funktionell sehr bedeutsamen Zellproteinen wie Hämoglobin, Myoglobin, Peroxidase, Katalase, Guanylatcyclase, Prostaglandinendoperoxid-Synthase, Vitamin B12 und der Gruppe der Cytochrome. Es ist von essenzieller Bedeutung für Sauerstoffbindung und Sauerstofftransport (Hämoglobin und Myoglobin), Elektronentransport (Cytochrome) und das Mischoxygenasen-System (Cytochrom P450).
Die entscheidende biologische Funktion der Porphyrine im menschlichen Metabolismus basiert auf ihrer Fähigkeit, als Mediatoren von Oxidationsreaktionen zu wirken; zum einen als oxidative Komponenten im Stoffwechsel von Steroiden, Medikamenten und Chemikalien, zum anderen als Vehikel im Austausch von Gasen (wie O2 und CO2) zwischen Umwelt und den Geweben des menschlichen Körpers, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Porphyrin-Häm-Biosynthese
Die Biosynthese der Porphyrine und ihrer Vorläufer δ-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) erfolgt in zwei verschiedenen Zellkompartimenten: im Mitochondrium und im Zytosol (Abb. 1). Unter Aktivierung durch Pyridoxalphosphat katalysiert das erste und gleichzeitig Geschwindigkeits-bestimmende Enzym die ALA-Synthase, die Kondensation von Glycin und Succinyl-CoA zur ALA. Über einen Rückkopplungsmechanismus wird dessen Aktivität durch das Endprodukt Häm reguliert, ebenso können aber auch verschiedene Arzneimittel, Steroide und die Cytochrom-P450-Enzyme eine Induktion der ALA-Synthase bewirken. Das zweite Enzym der Hämbiosynthese, die ALA-Dehydratase, katalysiert die Kondensation von zwei ALA-Molekülen zur Formation von PBG. Anschließend katalysiert die PBG-Desaminase, die auch als Uroporphyrinogen-I-Synthase (URO-I-Synthase) bekannt ist, die durchgängige Kondensation von vier PBG-Molekülen zum linearen Tetrapyrrol Hydroxymethylbilan (HMB). Durch das vierte Enzym, die URO-III-Kosynthase, erfolgt die rasche zyklische Umwandlung von HMB zum physiologischen oktakarboxylierten Porphyrinogenisomer URO III. Nach sequenzieller Dekarboxylierung durch URO-Dekarboxylase wird an jedem Ring des Tetrapyrrols eine Acetat- in eine Methylgruppe umgewandelt, wodurch das tetrakarboxylierte Koproporphyrinogen III (KOPRO III) entsteht. Das sechste Enzym, die KOPRO-Oxidase, wandelt durch oxidative Dekarboxylierung zwei der vier Propionsäuregruppen zu Vinylgruppen um, wodurch Protoporphyrinogen IX (PROTO IX) entsteht, ein dikarboxyliertes Porphyrinogen. Im nächsten Schritt katalysiert die PROTO-Oxidase unter Entfernung von sechs Wasserstoffatomen die Umwandlung von PROTO IX zu Protoporphyrin. Das hieraus resultierende Molekül ist ein Porphyrin (oxidierter Metabolit), im Gegensatz zu den vorhergehenden Tetrapyrrol-Intermediärmetaboliten, bei denen es sich um Porphyrinogene (reduzierte Metaboliten) handelt.
Abb. 1
Porphyrin-Häm-Biosynthese: Die katalytische Defizienz eines der acht Enzyme der Synthesekette korreliert jeweils mit einer spezifischen Porphyrieform
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Abschließend kommt es durch den Einbau von Eisen in das Protoporphyrin IX zur Bildung von Häm. Dieser Reaktionsschritt wird durch die Ferrochelatase, das achte Enzym der Hämbiosynthese, katalysiert, Bickers und Frank (2012).
Klinik und Klassifikation
Die einzelnen Porphyrieformen können sich klinisch sowohl durch Hautveränderungen an den lichtexponierten Arealen des Körpers manifestieren als auch durch eine Vielfalt von differenzialdiagnostisch schwer einzuordnenden neurologischen und psychiatrischen Symptomen, die zumeist in Form akuter Porphyrie-Attacken auftreten und von lange anhaltenden krampfartigen Bauchschmerzen bis hin zu Para- und Tetraplegie, Atemlähmung, Koma und Tod der Patienten reichen können.
Traditionell werden die Porphyrien auf der Basis des primären Expressionsorts des spezifischen Enzymdefekts in erythropoetische und hepatische Formen unterteilt. Aus dermatologischer Sicht kann eine Einteilung in kutane und nichtkutane Formen vorgenommen werden (s. Übersicht). Aus allgemeinmedizinischer Sicht hingegen, und den möglichen lebensbedrohlichen Verlauf der akuten Porphyrie-Attacken berücksichtigend, erscheint es wesentlich sinnvoller, die Einteilung auf der Basis dieser plötzlich einsetzenden Attacken in akute und nichtakute Formen vorzunehmen (s. Übersicht). Die Porphyria variegata und die hereditäre Koproporphyrie können sowohl Hautveränderungen als auch akute neurologische Attacken aufweisen, weshalb sie als neurokutane oder gemischte Porphyrien bezeichnet werden.
Klassifikation in kutane und nichtkutane Porphyrien
Bei den kutanen Porphyrien finden sich die Effloreszenzen ausschließlich an den lichtexponierten Arealen des Körpers. Die dermatopathologische Wirkung der Porphyrine beruht auf ihrer photosensibilisierenden Wirkung. In der Haut abgelagerte Porphyrine absorbieren UV-Strahlung mit Wellenlängen um 400 nm (Soret-Bande). Die hierdurch angeregten Porphyrinmetaboliten induzieren aktivierte Sauerstoffradikale, die durch Bildung von Lipidperoxiden zur Membrandestruktion und zu einem Anstieg von Entzündungsmediatoren und Kollagenasen führen, wodurch letztendlich Blasen hervorgerufen werden, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Die akute Porphyrie-Attacke ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild.
Auch heute noch versterben aufgrund von nicht oder zu spät gestellten Diagnosen, Fehldiagnosen und unzureichenden therapeutischen Maßnahmen etwa 5 % der Patienten an den Folgen einer solchen Attacke, Hift et al. (2011); James und Hift (2000).
Auf der Basis einer hereditären genetischen Disposition können akute Attacken durch eine Reihe von exogenen und endogenen Faktoren präzipitiert werden. Zu diesen Auslösern gehören in erster Linie porphyrinogene Medikamente, insbesondere Barbiturate, Sulfonamide, trizyklische Antidepressiva und Antikonzeptiva (Tab. 1). Weiterhin sind Hormone (Östrogene und Gestagene), übermäßiger Alkoholgenuss, reduzierte Kalorienzufuhr im Rahmen von Diäten oder Fastenkuren und rekurrente Infektionen als Provokationsfaktoren bekannt. Die Vielfalt der möglichen neurologischen und psychiatrischen Symptome ist oftmals verwirrend und erschwert die Diagnose , van Serooskerken AM et al. (2010); Ramanujam und Anderson (2015).
Tab. 1
Arzneistoffe, die bei genetischer Prädisposition klinische Symptome einer akuten Porphyrie-Attacke auslösen können
Die tägliche Porphyrin- und Hämsynthese des Menschen ist normalerweise exakt den individuellen metabolischen Bedürfnissen angepasst. Die interne Kontrolle der Hämbiosynthese ist dabei so präzise, dass sich unter physiologischen Bedingungen die Konzentrationen der Porphyrin- und Häm-Intermediärmetaboliten in Erythrozyten, Plasma, Urin und Stuhl lediglich im Mikrogrammbereich bewegen (Tab. 2). Ist jedoch die katalytische Aktivität eines Enzyms oder mehrerer Enzyme des Hämbiosynthesewegs aufgrund eines genetischen Defekts eingeschränkt, kommt es zur übermäßigen Anhäufung von Porphyrinen und/oder deren Vorstufen in verschiedenen Organen, bevorzugt in Haut, Leber und im hämatopoetischen System. Alle Porphyrieformen sind Folge einer Störung der Hämbiosynthese und manifestieren sich daher biochemisch mit Exkretion und Akkumulation von spezifischen Porphyrinintermediärmetaboliten, die in Blut, Urin und Stuhl gemessen werden können, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Tab. 2
Normalwerte der Porphyrine und Porphyrinintermediärmetaboliten
Die initiale Verdachtsdiagnose einer Porphyrie wird anhand der klinischen Symptome in Verbindung mit einer sorgfältigen Anamnese, insbesondere der Familien- und Medikamentenanamnese, gestellt. Entscheidend ist hierbei in erster Linie, die variablen Symptome zu kennen und überhaupt an diese Differenzialdiagnose zu denken. Zahlreiche Patienten mit akuten Porphyrien werden aufgrund der unspezifischen neurologischen Symptome nach zahlreichen, oftmals frustrierenden Arztbesuchen als Hypochonder oder Simulanten klassifiziert und an Kollegen aus der Psychosomatik oder Psychiatrie weiterverwiesen. Ein anderer Teil der Patienten kommt unter dem Bild eines akuten Abdomens ins Krankenhaus und wird dort meist an die Kollegen aus der Inneren Medizin oder Allgemein- und Viszeralchirurgie überwiesen. Kommt es dann zu einer chirurgischen Intervention in Allgemeinanästhesie, kann eine akute Porphyrie-Attacke durch die Gabe von Medikamenten, die zur Vorbereitung des Eingriffs dienen (beispielsweise Sedativa), oder durch die für die Vollnarkose erforderlichen Anästhetika selbst initiiert werden.
Bei akuten neurologischen Attacken mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Muskelschwäche und Paresen sowie Hautveränderungen an den lichtexponierten Hautarealen sollte differenzialdiagnostisch stets an eine Porphyrie gedacht werden.
Es empfiehlt sich zunächst die Analyse einer Spontanurinprobe, insbesondere mit Bestimmung der Gesamtporphyrine, einer Porphyrindifferenzierung und Bestimmung des Porphyrinvorläufers PBG (Abb. 2). Zur Abgrenzung einer akuten intermittierenden Porphyrie von einer Porphyria variegata oder einer hereditären Koproporphyrie sollte dann eine Porphyrinuntersuchung im Stuhl durchgeführt werden. Wenn beide Untersuchungen negativ sind, es sich um junge Patienten handelt, die über brennende und schmerzhafte Hautsensationen klagen, und die Hautveränderungen vorwiegend ödematös und erythematös-urtikariell sind, sollte der Protoporphyringehalt in den Erythrozyten untersucht werden, um eine Protoporphyrie auszuschließen, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Abb. 2
Algorithmus zur Diagnose bei Verdacht auf Porphyrie. PCT Porphyria cutanea tarda, HCP hereditäre Koproporphyrie, PBG Porphobilinogen, ALA δ-Aminolävulinsäure, PV Porphyria variegata, AIP akute intermittierende Porphyrie
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Es bleibt jedoch hervorzuheben, dass sich innerhalb der verschiedenen Porphyrieformen – bedingt durch Variablen, wie dem Gewinnungszeitpunkt des zu untersuchenden Materials, der Art der Probengewinnung (Urin- und Stuhlgefäße sollten durch Umwickeln mit Aluminiumfolie vor Lichtexposition geschützt werden) oder die begleitende Einnahme bestimmter, die Porphyrie triggernder Medikamente – immer wieder Überschneidungen bezüglich der Mengen und Konzentration einzelner Metaboliten finden. Daher kann eine exakte Diagnose auch durch die Kombination von klinischen und biochemischen Untersuchungsparametern nicht immer gestellt werden. Aus diesem Grund ist bei schwieriger differenzialdiagnostischer Zuordnung sowie unklarer Diagnose die DNA-Sequenzanalyse unverzichtbar und sollte die traditionellen biochemischen und enzymatischen Untersuchungsmethoden ergänzen, Ramanujam und Anderson (2015); Serooskerken et al. (2010); Whatley und Badminton (2013).
Es handelt sich um die häufigste akute Porphyrieform weltweit. Frauen sind häufiger betroffen als Männer, wobei das Verhältnis etwa 2:1 beträgt. Während für Schweden eine Inzidenz von 1:1000 beschrieben worden ist, hat die Erkrankung in den meisten Ländern der Welt eine geschätzte Inzidenz von 1,5:100.000.
Ätiopathogenese
Die akute intermittierende Porphyrie wird durch einen Enzymdefekt der Porphobilinogen-Desaminase hervorgerufen, der wiederum auf Mutationen im Porphobilinogen-Desaminase-Gen auf Chromosom 11q24.1–24.2 zurückzuführen ist. Der enzymatische Defekt ist in allen Zellen des Körpers exprimiert, scheint jedoch allein für die Manifestation des klinischen Bildes nicht ausreichend zu sein. Hierfür sind zusätzliche präzipitierende Faktoren wie porphyrinogene Medikamente, Hormone, Alkohol, reduzierte Kohlenhydratzufuhr oder rekurrente Infektionen erforderlich.
Aufgrund der variablen klinischen Symptomatik, der die akuten Porphyrien auch den Beinamen „kleiner Imitator“ zu verdanken haben, kommen andere akute Porphyrieformen sowie zahlreiche gastrointestinale, neurologische und psychiatrische Erkrankungen in Betracht.
Diagnostisches Vorgehen
Bei Verdacht auf eine akute intermittierende Porphyrie sollte zunächst eine Bestimmung der Porphyrinvorläufer ALA und PBG in einer lichtgeschützten Spontanurinprobe erfolgen. Neben der biochemischen Untersuchung kann zur Abgrenzung von anderen akuten Porphyrien eine Stuhlanalyse erfolgen. Bei weiterhin unklaren Befunden oder zur Familiendiagnostik beziehungsweise der Identifikation klinisch asymptomatischer Anlageträger ist eine molekulargenetische Diagnostik sinnvoll.
Labor
Sowohl während einer akuten Attacke als auch in den symptomfreien Intervallen zwischen einzelnen Attacken finden sich 10- bis 50-fach erhöhte ALA- und PBG-Werte sowie eine Erhöhung der Gesamtporphyrine im Urin. Die früher als einfacher und schneller Suchtest in zahlreichen Lehrbüchern beschriebene mehrstündige Exposition des Urins gegenüber Sonnenlicht ist wenig spezifisch und daher als obsolet anzusehen, da eine braunrote Urinverfärbung zwar hinweisend auf eine Porphyrie, aber nicht beweisend ist.
Verlauf
Innerhalb von betroffenen Familien können sich Anlageträger finden, die ihr ganzes Leben lang asymptomatisch bleiben, aber auch solche, die in regelmäßigen Abständen akute Attacken bekommen.
Therapie
Eine akute Porphyrie-Attacke ist ein potenziell lebensbedrohliches Ereignis und erfordert eine sofortige therapeutische Intervention, die möglichst auf einer intensivmedizinischen Überwachungsstation eingeleitet werden sollte. Das folgende Therapieregime hat sich bei allen akuten Porphyrien bewährt:
Ermittlung und strikte Elimination möglicher, die akute Attacke auslösender Faktoren. Eine Aufstellung von Arzneimitteln, die bei Patienten mit akuten Porphyrien als unbedenklich oder kontraindiziert gelten, findet sich unter anderem in der Roten Liste und in 12 verschiedenen Sprachen auf der kontinuierlich aktualisierten Internetseite der Europäischen Porphyrie-Initiative (EPI) unter http://www.porphyria-europe.org/.
Bei milden und mittelstarken Schmerzen kann ein Behandlungsversuch mit Acetylsalicylsäure, Paracetamol oder Dihydrokodein unternommen werden. Erfahrungsgemäß reichen diese Medikamente jedoch nicht aus. Starke Schmerzen sollten daher stets mit Pethidin oder Morphinderivaten behandelt werden.
Bei Nausea und rekurrentem Erbrechen sollten Chlorpromazin oder Triflupromazin zum Einsatz kommen.
Der wesentliche therapeutische Schritt ist die intravenöse Gabe von Häminarginat, ein in Lösung sehr stabiler Komplex aus Hämin und L-Arginin. Häminarginat-Infusionen sollten unmittelbar nach dem Auftreten einer akuten Porphyrie-Attacke eingeleitet und an 4 aufeinander folgenden Tagen in einer Dosierung von 3 mg/kg KG über einen Zeitraum von 20–30 min als Kurzinfusion zugeführt werden. In schweren Fällen kann auch über mehr als 4 Tage infundiert werden, bis die akute Krise durchbrochen ist. Die Therapie sollte aber normalerweise nicht länger als 1 Woche fortgeführt werden. Ist Häminarginat nicht unmittelbar verfügbar, kann die Zeitspanne durch die intravenöse Gabe hochkalorischer Glukoselösungen überbrückt werden, insbesondere wenn die Patienten sich nicht selbstständig adäquat ernähren können.
Weitere Empfehlungen
Als Prophylaxe empfehlen sich eine ausreichend kohlenhydratreiche Ernährung sowie die Meidung bekannter provozierender Pharmaka und von Alkohol. Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit rezidivierenden akuten Attacken sollte von einer hormonellen Schwangerschaftsverhütung abgesehen werden, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015); Kunitz und Frank (2001); Fontanellas et al. (2016).
Mit Ausnahme von Südafrika und Chile ist die Erkrankung selten. Aufgrund einer Gründermutation beträgt die Inzidenz in Südafrika etwa 3:1000. Die ungewöhnlich hohe Inzidenz in Chile ist ebenfalls auf einen Gründereffekt zurückzuführen. In beiden zuvor genannten Ländern repräsentiert die Porphyria variegata die häufigste akute Porphyrieform.
Ätiopathogenese
Die Porphyria variegata gehört zur Gruppe der neurokutanen Porphyrien. Sie resultiert aus einem katalytischen Mangel der Protoporphyrinogen-Oxidase, der Mutationen im Protoporphyrinogen-Oxidase-Gen auf Chromosom 1q22–23 zugrunde liegen.
Wie bei der akuten intermittierenden Porphyrie ist der enzymatische Defekt allein für die Entwicklung akuter neurologischer Symptome nicht ausreichend und erfordert zusätzliche, bislang nicht vollständig bekannte Realisationsfaktoren wie porphyrinogene Arzneimittel. Die kutanen Symptome resultieren aus der Anregung von in der Haut abgelagerten Porphyrinen durch UV-Strahlung, was eine phototoxische Reaktion zur Folge hat.
Die Haut der Patienten weist eine erhöhte Verletzlichkeit auf. An den lichtexponierten Arealen des Körpers, insbesondere im Gesicht, an Handrücken, Unterarmen und Unterschenkeln, kommt es zu Blasen, Erosionen, Krusten, Milien, hyper- und hypopigmentierten Narben. Daneben findet sich bei einigen Patienten eine mittelgradig bis stark ausgeprägte Hypertrichose. Die bei der Porphyria variegata auftretenden Hautveränderungen können nicht von denen der Porphyria cutanea tarda oder hereditären Koproporphyrie unterschieden werden.
Weitere Befunde
Die neurologisch-psychiatrischen Symptome und akuten Porphyrie-Attacken manifestieren sich in gleicher Art und Weise wie bei der akuten intermittierenden Porphyrie. Selbst innerhalb von Familien mit identischem genetischem Basisdefekt kann eine große Variabilität in der klinischen Symptomatik beobachtet werden, die von völliger Beschwerdefreiheit bis zu einer Kombination von dermatologischen und neurologischen Symptomen reichen kann.
Neben der Messung der Porphyrine und ihrer Vorläufer ALA und PBG im Urin sollte auch unbedingt eine Stuhlprobe auf ihre Porphyrinkonzentration hin untersucht werden. Wie bei der akuten intermittierenden Porphyrie kann bei spezifischen Fragestellungen eine molekulargenetische Diagnostik von Nutzen sein.
Histopathologie
Die Primäreffloreszenzen sind subepidermale Blasen, wobei das Blasendach von der gesamten Epidermis gebildet wird. Daneben findet sich eine Wandverdickung der oberflächlich gelegenen dermalen Gefäße mit Ablagerung PAS-positiven Materials in den Endothelien der Gefäßwand. Eine Probeexzision ist jedoch bei Verdacht auf eine Porphyria variegata nicht indiziert, ebenso wie auch bei allen übrigen kutanen Porphyrieformen eine histologische Untersuchung nicht erforderlich ist und lediglich eine unnötige Belastung des Patienten darstellt, zumal aufgrund der erhöhten Verletzlichkeit der Haut dieser Patienten mit Wundheilungsstörungen zu rechnen ist.
Labor
Im Gegensatz zur akuten intermittierenden Porphyrie sind die Werte für ALA und PBG im Urin nur während der akuten Attacke deutlich erhöht und können in der Remissionsphase und zwischen den Schüben bis in den Normbereich abfallen. Ein weiteres Unterscheidungskriterium zur akuten intermittierenden Porphyrie ist die deutliche Erhöhung der Proto- und Koproporphyrine im Stuhl, wobei in der Regel die Protoporphyrine stärker erhöht sind als die Koproporphyrine. Poh-Fitzpatrick beschrieb bereits 1980 in der spektralphotometrischen Analyse des Plasmas von Patienten mit Porphyria variegata ein charakteristisches Fluoreszenzemissionsmaximum bei 626 nm, das zur Differenzierung der Porphyria variegata von anderen akuten Porphyrien und der Porphyria cutanea tarda herangezogen werden kann. Diese bezüglich des Arbeitsaufwands sehr einfache und kostengünstige Screeningmethode ist ein zu 100 % spezifischer Marker für symptomatische Individuen, weist jedoch einen erheblichen Nachteil bezüglich der Sensitivität für die Identifikation asymptomatischer Anlageträger auf.
Falls die kutanen Symptome im Vordergrund stehen, sollte auf ausreichende Photoprotektion geachtet werden. Die Patienten sollten täglich (auch bei bewölktem Wetter) topisch applizierbare Lichtschutzpräparate mit höchstem Lichtschutzfaktor verwenden und durch geeignete Schutzkleidung (Kopfbedeckung, Kleidung mit langen Ärmeln) die direkte Exposition der Haut gegenüber UV-Strahlung vermeiden. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass herkömmliches Scheibenglas, auch die Windschutzscheiben des Autos, keinen Schutz bieten, da UVA-Strahlen die handelsüblichen Scheiben penetrieren.
Die Meidung von UV-Strahlung und die für die akute intermittierende Porphyrie beschriebenen prophylaktischen Maßnahmen stehen im Vordergrund, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015); Serooskerken et al. (2010).
Die Erkrankung tritt weltweit auf und findet sich häufiger bei Frauen als bei Männern. Mit derzeit etwa 200 dokumentierten Fällen ist die Erkrankung sehr selten, wobei epidemiologische Untersuchungen fehlen.
Ätiopathogenese
Die hereditäre Koproporphyrie ist durch eine enzymatische Defizienz der Koproporphyrinogen-Oxidase bedingt, die aus Mutationen im gleichnamigen Koproporphyrinogen-Oxidase-Gen resultiert. Wie auch die Porphyria variegata gehört die hereditäre Koproporphyrie zur Gruppe der neurokutanen Porphyrien. Auch bei dieser Erkrankung bedarf es für die Ausbildung akuter neurologischer Symptome neben dem spezifischen Enzymdefekt weiterer präzipitierender Faktoren. Die Hautveränderungen werden wie bei Porphyria variegata durch die Exzitation der kutan abgelagerten Porphyrine durch UV-Strahlung hervorgerufen.
Die hereditäre Koproporphyrie kann oftmals nur durch spezielle Untersuchungen von anderen akuten und nichtakuten Porphyrien differenziert werden. Hinsichtlich des neurologischen Symptomenkomplexes ergeben sich oftmals erhebliche Schwierigkeiten in der Abgrenzung gegenüber einer Vielzahl anderer neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen.
Diagnostisches Vorgehen
Es entspricht dem bei Porphyria variegata und sollte die Bestimmung der Porphyrine und ihrer Vorläufer ALA und PBG im Urin sowie die Untersuchung einer Stuhlprobe auf Porphyrine beinhalten. Auch hier sollte in Einzelfällen eine ergänzende molekulargenetische Diagnostik erwogen werden.
Labor
Im Urin und Stuhl finden sich erhöhte Mengen von Koproporphyrinen, sowohl während der akuten Attacken als auch in den Latenzphasen. Daneben zeigt sich im Stuhl ein Anstieg der Protoporphyrine, der jedoch geringgradiger ist als der der Koproporphyrine. Im Urin sind während der akuten Attacke die Porphyrinvorläufer ALA und PBG deutlich erhöht.
Es gelten dieselben therapeutischen und prophylaktischen Richtlinien wie bei Porphyria variegata und AIP, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015); van Serooskerken et al. (2010).
ALA-Dehydratase-Defizienz-Porphyrie (Doss et al. 1979)
OMIM 125270
AR
9q34
ALAD
ALA-Dehydratase
Mit weltweit weniger als zehn publizierten Patienten spielt die ALA-Dehydratase-Defizienz-Porphyrie als äußerst seltene Porphyrievariante klinisch eine untergeordnete Rolle. Die autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung ist auch unter den Synonymen Plumboporphyrie oder Doss-Porphyrie bekannt und resultiert aus einem katalytischen Mangel der ALA-Dehydratase, die auf Mutationen im ALA-Dehydratase-Gen auf Chromosom 9q34 zurückzuführen ist. Bei dieser Porphyrieform treten keine Hautveränderungen auf. Die neuropsychiatrischen Symptome zeigen eine große Variabilität und können sich sowohl im Kindesalter als auch beim Erwachsenen erstmalig manifestieren.
Die Porphyria cutanea tarda ist die häufigste Porphyrieform weltweit. Sie manifestiert sich zumeist im mittleren Lebensalter. Während ursprünglich bevorzugt Männer betroffen waren, konnte man seit Beginn der Verschreibung oraler östrogen- und gestagenhaltiger Kontrazeptiva sowie der verstärkten Anwendung von Hormonsubstitutionstherapien bei Frauen mittleren Alters eine steigende Inzidenz der Porphyria cutanea tarda bei Frauen feststellen, sodass derzeit die Geschlechtsverteilung etwa ausgeglichen ist. Obwohl bis vor Kurzem Daten über die Inzidenz der Typ-II-Porphyria cutanea tarda fehlten, scheint das Verhältnis zwischen erworbener und hereditärer Variante bei 1:4 zu liegen.
Ätiopathogenese
Die Porphyria cutanea tarda nimmt unter den Porphyrien eine Sonderstellung ein, da es sich um die einzige Porphyrieform handelt, die nicht exklusiv monogen vererbt wird. Zwei Varianten werden unterschieden:
Erworbene/sporadische Porphyria cutanea tarda oder Typ-I-Porphyria cutanea tarda
Hereditäre/familiäre Porphyria cutanea tarda oder Typ-II-Porphyria cutanea tarda
Von einigen Autoren wird auch noch die Existenz einer Typ-III-Porphyria cutanea tarda postuliert.
Sowohl die erworbene als auch die hereditäre Porphyria cutanea tarda basiert auf einem enzymatischen Defekt der Uroporphyrinogen-Dekarboxylase. Bei der erworbenen Form ist der Enzymmangel ausschließlich in der Leber exprimiert, was auf der für Hepatozyten spezifischen kompetitiven Hemmung der Uroporphyrinogen-Dekarboxylase durch den Inhibitor Uroporphomethen zurückzuführen ist. Die hereditäre Variante der Porphyria cutanea tarda wird autosomal-dominant vererbt. In allen Geweben findet sich eine reduzierte Enzymaktivität der Uroporphyrinogen-Dekarboxylase, der ursächlich ein genetischer Defekt im Uroporphyrinogen-Dekarboxylase-Gen zugrunde liegt. Dieses ist auf Chromosom 1p34 lokalisiert.
Die Ätiopathogenese der Porphyria cutanea tarda ist vielschichtig und komplex. Hinsichtlich der klinischen Faktoren spielen verschiedene Realisationsfaktoren eine wichtige Rolle, wie Alkoholmissbrauch, Einnahme von Östrogenen und andere Hormone, Eisen, Mutationen im Hämochromatose-I-Gen (HFE-I-Gen) und Hepatitis-C-Virus-Infektion. Daneben sind auch solche Patienten gehäuft betroffen, die sich einer Hämodialysebehandlung unterziehen müssen. Der in allen Geweben des Körpers exprimierte Enzymdefekt bei der hereditären Typ-II-Porphyria cutanea tarda wird primär durch Mutationen im Uroporphyrinogen-Dekarboxylase-Gen hervorgerufen.
Klinik
Die Porphyria cutanea tarda äußert sich klinisch durch eine Reihe von Hautveränderungen, die ursächlich mit der kutanen Ablagerung hochkarboxylierter Porphyrine verbunden sind. An den lichtexponierten Arealen der Haut finden sich teils hämorrhagische Blasen, Erosionen, Krusten, Milien, hyper- und hypopigmentierte Narben (Abb. 3 und 4). Die Effloreszenzen entwickeln sich bevorzugt an solchen Stellen, die wiederholten Minimaltraumata ausgesetzt sind, insbesondere an Handrücken und Unterarmen. Neben der Neigung zur Melanose und Hypertrichose (Abb. 5) können auch eine Pseudosklerodermie (Abb. 6), meist in Form von gelblich-weißen, wachsartig anmutenden, sklerodermiformen Plaques, sowie eine diffuse aktinische Elastose im Gesicht und Kalzifikationen beobachtet werden. Die bei der Porphyria cutanea tarda auftretenden Hautveränderungen können weder klinisch noch histologisch von denen der Porphyria variegata oder hereditären Koproporphyrie unterschieden werden, weshalb eine Probebiopsie zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose nicht notwendig ist.
Abb. 3
Porphyria cutanea tarda: Durch Ovulationshemmer provoziert
Abb. 4
Porphyria cutanea tarda
Abb. 5
Hypertrichose und Verkrustungen nach Blasen bei Porphyria cutanea tarda
Abb. 6
Sklerodermoide Porphyria cutanea tarda
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Neben der Haut kann auch die Leber durch eine massive Akkumulation von Porphyrinen und Eisen in Mitleidenschaft gezogen werden. Obwohl sich in der Leberbiopsie eine Rotfluoreszenz des Leberstanzzylinders nachweisen lässt, die hinweisend auf das Vorliegen einer Porphyria cutanea tarda ist, ist diese früher oft praktizierte invasive Untersuchung angesichts der zahlreichen nichtinvasiven bildgebenden Verfahren als obsolet anzusehen.
Es entspricht dem bei der Porphyria variegata beschriebenen. Bei unklarer Diagnose empfiehlt sich zur Differenzierung einer Porphyria cutanea tarda von der Porphyria variegata oder hereditärer Koproporphyrie eine Stuhlanalyse. Die molekulargenetische Analyse ist bei dieser Porphyrieform wenig hilfreich, da die meisten der Patienten an einer erworbenen Porphyria cutanea tarda erkranken.
Labor
Der Urin weist eine dunkle Verfärbung mit typischer Rotfluoreszenz im UV-Licht auf. In ihm sind die Gesamtporphyrine massiv erhöht, wobei die hochkarboxylierten Formen Uro- und Heptaporphyrin vorherrschen.
Bei fast allen Patienten lässt sich eine exzessive Eisenüberladung in verschiedenen Geweben nachweisen, was sich laborchemisch in erhöhten Eisenspiegeln im Serum sowie einem Anstieg des Ferritins widerspiegelt. Begleitend findet sich des Öfteren ein Anstieg der Transaminasen. Zahlreiche Patienten mit Porphyria cutanea tarda weisen positive Untersuchungsbefunde hinsichtlich einer aktiven Hepatitis-C-Virus-Infektion auf, sodass neben der Eisen- und Leberwertbestimmung auch eine Hepatitisserologie empfehlenswert ist.
Verlauf
Die Erkrankung verläuft in aller Regel chronisch oder in wiederkehrenden Schüben.
Therapie
Vor deren Einleitung empfiehlt sich eine gründliche Anamnese, um mögliche präzipitierende Faktoren wie Alkohol, Hepatitis, Exposition mit Chemikalien oder Östrogene/Hormone zu eruieren. Die alleinige Meidung dieser Faktoren führt jedoch bei der Mehrzahl der Patienten lediglich zu einer graduellen Besserung des Krankheitsbilds. Ein deutlicher Therapieerfolg kann bei den meisten Patienten durch wiederholte Aderlässe oder orale Chloroquin-Therapie erzielt werden. Auch eine Kombination beider Therapiemaßnahmen wird empfohlen.
Die Aderlässe (Ippen 1977) können ambulant durchgeführt werden, wobei in der Regel in 2-wöchigen Intervallen 400–500 ml Blut entnommen werden, bis sich der Hämoglobinwert bei 10–11 g/dl befindet oder das Serumeisen auf etwa 50–60 μg/dl fällt. Die Patienten sollten bereits zu Beginn der Therapie darüber aufgeklärt werden, dass sich eine klinische Besserung erst nach wiederholten Aderlässen einstellt.
Die orale Chloroquin-Therapie zielt darauf ab, die hepatotoxischen Effekte der hochkarboxylierten Porphyrine zu reduzieren. Die Behandlung wird als niedrig dosierte Therapie mit 125 mg Chloroquin 2-mal pro Woche durchgeführt, nachdem die Patienten zum Ausschluss möglicher Kontraindikationen einem Ophthalmologen zur Gesichtsfelduntersuchung vorgestellt worden sind. Vor Therapiebeginn sollten die Porphyrinausscheidung im Urin bestimmt und die Leberfunktion laborchemisch untersucht werden. Nach Behandlungsbeginn sollten diese Parameter monatlich kontrolliert werden, bis die Uroporphyrinausscheidung im Urin <100 μg/24 h beträgt und die Gesamtporphyrine in den Normalbereich abgefallen sind. Dies erfordert in der Regel einen Behandlungszeitraum von 6–12 Monaten. Es ist wichtig, die Patienten darauf hinzuweisen, dass es üblicherweise nach Beginn der Chloroquin-Behandlung initial zu einem Anstieg der Gesamtporphyrine kommen kann.
Neben der systemischen Therapie sollte auf eine ausreichende Photoprotektion geachtet werden, beispielsweise durch topische Anwendung von Lichtschutzpräparaten oder durch geeignete Kleidung (Kopfbedeckung, Kleidung mit langen Ärmeln, UV-Schutzkleidung), die einer direkten Exposition der Haut gegenüber UV-Strahlung vorbeugt.
Weitere Empfehlungen
Entscheidend ist das Meiden provozierender Faktoren wie Alkohol, Östrogene und Medikamente, die das Cytochrom-P450-Enzymsystem induzieren. Verletzungen der Haut sollten vermieden werden, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015); Frank und Poblete-Gutiérrez P (2010).
Protoporphyrie
Neue Erkenntnisse der zurückliegenden Jahre haben zu einem wesentlich besseren Verständnis der weltweit zweithäufigsten kutanen Porphyrie-Erkrankung geführt, die auch eine neue Klassifikation erforderlich machen. Mindestens vier verschiedene Protoporphyrievarianten mit jeweils unterschiedlichem Erbgang müssen unterschieden werden:
Die erythropoetische Protoporphyrie manifestiert sich in der Regel bereits im Kindesalter. Obwohl die genaue Inzidenz der Erkrankung unbekannt ist, muss derzeit davon ausgegangen werden, dass es sich neben akuter intermittierender Porphyrie und Porphyria cutanea tarda um eine häufige Porphyrieform handelt, die nicht selten übersehen und erst im Jugend- oder Erwachsenenalter diagnostiziert wird Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Ätiopathogenese
Der Erbgang der erythropoetischen Protoporphyrie ist komplex. Die Erkrankung resultiert aus einem katalytischen Mangel der Ferrochelatase, die durch Mutationen im gleichnamigen Ferrochelatase-Gen hervorgerufen wird.
In betroffenen Familien konnte durch Korrelation von molekulargenetischen Untersuchungen und Enzymaktivitätsbestimmungen gezeigt werden, dass Anlageträger mit identischen Mutationen im Ferrochelatase-Gen unterschiedliche residuelle Enzymaktivitäten und, damit verbunden, eine unterschiedliche klinische Symptomatik aufwiesen. Lag der Mangel der Ferrochelatase-Aktivität bei ungefähr 50 %, fanden sich keine Hautveränderungen. War die Restenzymaktivität dagegen auf Werte <50 % erniedrigt, wiesen alle Individuen ausgeprägte klinische Symptome auf. Durch molekularbiologische Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass zur Manifestation von klinischen Symptomen neben der Ferrochelatase-Mutation in cis, die zu einer Reduktion der Enzymaktivität um etwa 50 % führt, das Vorhandensein eines spezifischen Polymorphismus in trans auf dem zweiten Allel erforderlich ist, der zu einem zusätzlichen Verlust der Enzymaktivität von 10–15 % führt, wodurch es dann zur Modulation des Phänotyps und Hautveränderungen kommt. Dieses Vererbungs- und Manifestationsmuster entspricht einem semi-dominanten Erbgang Gouya et al. (2002).
Klinik
Hautbefunde
Die erythropoetische Protoporphyrie manifestiert sich in den ersten Lebensjahren durch eine drastisch erhöhte Photosensitivität (Abb. 7). Sobald sich im Frühling die ersten Sonnenstrahlen zeigen, beklagen die Kinder wenige Minuten nach der Sonnenexposition starkes Brennen und Jucken in den lichtexponierten Arealen, insbesondere an Händen, Unterarmen und im Gesicht. Diese unangenehmen und teilweise schmerzhaften Sensationen werden von einer zunehmenden Unruhe der jungen Patienten begleitet. Die subjektiven Symptome werden einige Stunden später von sonnenbrandähnlichen Erythemen, Ödemen, urtikariellen Veränderungen und mitunter Purpura begleitet. Die Hautveränderungen klingen nur zögerlich ab und können zu kleinen, wachsartigen Narben führen (Abb. 8).
Abb. 7
Akute Phototoxizität bei erythropoetischer Protoporphyrie nach kurzzeitiger Sonnenexposition
Abb. 8
Narben an Nasenrücken und Lippen bei erythropoetischer Protoporphyrie
×
×
Weitere Befunde
Aus bislang ungeklärten Gründen kann es bei etwa 5–10 % der Patienten zu einer plötzlich einsetzenden lebensbedrohlichen Beteiligung der Leber mit Leberzirrhose, Leberinsuffizienz und terminalem Leberversagen kommen. Dieser sehr dramatische klinische Verlauf ist vorwiegend bei Patienten zu finden, die als zugrunde liegenden Gendefekt eine Null-Allel-Mutation aufweisen oder bei den Patienten mit der seltenen autosomal-rezessiven erythropoetischen Protoporphyrie, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Differenzialdiagnose
Neben Dermatitis solaris kommen alle anderen dermatologischen Erkrankungen in Betracht, die mit einer gesteigerten Photosensitivität im Kindesalter einhergehen können, insbesondere die polymorphe Lichtdermatose, Lichturtikaria und andere Porphyrieformen.
Diagnostisches Vorgehen
Die Erythrozyten werden auf freies und zinkchelatiertes Protoporphyrin untersucht, gegebenenfalls wird eine molekulargenetische Diagnostik zur Identifikation von Anlageträgern in betroffenen Familien durchgeführt. Die einfache Methode, im Blutausstrich Erythrozytenfluoreszenz nachzuweisen, hat sich als relativ unsicher erwiesen, da nur 5–30 % der Erythrozyten eine vorübergehende und bei Lichtexposition rasch abnehmende Fluoreszenz zeigen.
Labor
In den Erythrozyten und im Stuhl der Patienten findet sich ein massiver Anstieg des freien Protoporphyrins, wobei für die Diagnose die Untersuchung der Erythrozyten ausreichend ist. Im Urin finden sich Normalwerte für Porphyrine und deren Vorläufer.
Bei einer Leberbeteiligung lassen sich eine massive Erhöhung der Transaminasen, γ-GT, alkalischen Phosphatase und des Bilirubins nachweisen.
Verlauf
Typischerweise manifestiert sich die Erkrankung bereits im Kindesalter mit Hautveränderungen, die vom Frühling bis zum Herbst andauern und in den Wintermonaten abklingen. Im Erwachsenenalter beobachtet man bei vielen Patienten ein Nachlassen der Beschwerden, gefürchtet ist jedoch der seltene Verlauf mit fulminantem Leberversagen, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Therapie
Lange Zeit gab es keine adäquate Therapie. Es bestand lediglich die Möglichkeit der prophylaktischen Meidung des Sonnen- beziehungsweise sichtbaren Lichts sowie das Tragen lichtundurchlässiger Kleidung, einer Kopfbedeckung, von Handschuhen und einer Sonnenbrille. Topische Lichtschutzmittel bewirken keine entscheidende Verbesserung der Beschwerden. Wenn Lichtschutzpräparate angewendet werden, so sollten sie einen physikalischen Lichtschutzfilter enthalten. Zur Therapie der akuten klinischen Symptome stehen je nach Schweregrad fließendes kaltes Wasser, kühlende Umschläge, topisch oder systemisch anwendbare Glukokortikosteroide und Antihistaminika zur Verfügung.
Die vereinzelt beschriebene Anwendung von Chloroquin, Vitamin E oder C hat sich als nicht effektiv herausgestellt; ebenso wenig konnten die in Einzelkasuistiken beschriebenen positiven Effekte von Cimetidin in größeren prospektiven Studien bestätigt werden. Daneben wurde insbesondere die systemische Therapie mit β-Carotin beschrieben. Jedoch wies eine auf 25 Studien basierende systematische Literaturanalyse lediglich eine geringe Wirksamkeit aus Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Eine neue, vielversprechende Therapieoption stellt Afamelanotid dar, das seit Dezember 2014 in Europa für die Behandlung der erythropoetischen Protoporphyrie zugelassen ist. Afamelanotid ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden α-Melanozyten stimulierenden Hormons, welches selektiv an den Melanocortin-1-Rezeptor bindet und Melanozyten unabhängig von einer vorausgegangenen UV-Exposition zur Eumelanin-Produktion anregt. Indem es UV-Strahlung und sichtbares Licht sowohl absorbiert als auch streut und als Radikalfänger dient, wirkt Eumelanin photoprotektiv. Die vermehrte Pigmentierung der Haut führt zu einem erhöhten UV-Schutz und erlaubt somit den Patienten, sich länger als zuvor dem Sonnenlicht auszusetzen. Dies führt zu einer maßgeblichen Verbesserung der Lebensqualität.
Die Anwendung erfolgt mittels eines Implantats, das 16 mg Afamelanotid enthält und in Abständen von 2 Monaten unter lokaler Anästhesie subkutan an Abdomen oder der Flanke eingesetzt wird. In Abhängigkeit von der individuellen Lichtempfindlichkeit benötigen die Patienten 4–6 Implantate pro Jahr. Unter dieser Therapie kommt es zu einer gesteigerten Pigmentierung sowohl im Bereich UV-exponierter als auch nicht UV-exponierter Areale. Bei präexistenten Lentigines und Nävuszellnävi wurde auch eine zunehmende Pigmentierung beobachtet, die sich aber im Verlauf als reversibel erwies. Als Nebenwirkungen wurden Übelkeit, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Implantatstelle (Schmerzen, Hämatome, Hyperpigmentierungen) angegeben. Insgesamt ergaben alle bisher durchgeführten Studien ein sehr akzeptables Nebenwirkungsprofil, Biolcati et al. (2015); Langendonk et al. (2015).
Die Behandlung eines akuten Leberversagens ist äußerst schwierig und sollte durch ein versiertes internistisches Zentrum durchgeführt werden, insbesondere da die Patienten in einigen Fällen einer raschen Lebertransplantation bedürfen, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Seit Längerem war bekannt, dass bei etwa 7 % der Patienten mit der klinischen und biochemischen Verdachtsdiagnose einer klassischen erythropoetischen Protoporphyrie kein Mangel des betroffenen EnzymsFerrochelatase und auch keine Mutationen im für das Protein kodierenden Ferrochelatase-Gen gefunden werden konnte. Es fiel auf, dass bei diesen Patienten der überwiegende Anteil des erythrozytären Protoporphyrins zinkchelatiert war, während bei der klassischen erythropoetischen Protoporphyrie der Anteil des freien Protoporphyrins deutlich überwiegt. Weiterhin auffällig war, dass das Vererbungsmuster einen dominanten Erbgang nahe legte, während die klassische erythropoetische Protoporphyrie eine semi-dominante Erkrankung ist. Das bedeutet, dass üblicherweise keine klinisch Betroffenen in zwei aufeinanderfolgenden Generationen angetroffen werden. Auch trat innerhalb betroffener Familien keine Vater-Sohn-Transmission auf, was auf einen X-chromosomal-dominanten Erbgang hinwies.
Auf Basis dieser Beobachtungen konnte gezeigt werden, dass dieser sehr seltenen Porphyrievariante aktivierende Deletionsmutationen in der Isoform 2 des mitochondrialen 5-Aminolävulinsäure-Synthase-Gens (ALAS2-Gen) zugrunde liegen, die ausschließlich in Erythrozyten exprimiert sind. Klinik, Differenzialdiagnose und Verlauf der Erkrankung entsprechen dem der klassischen erythropoetischen Protoporphyrie, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Während die klassische erythropoetische Protoporphyrie einen semi-dominanten Erbgang aufweist, sind in seltenen Fällen auch Patienten beschrieben worden, die auf beiden Allelen des Ferrochelatase-Gens eine Mutation aufweisen. Während diese Patienten klinisch nicht von denen mit klassischer erythropoetischer Protoporphyrie oder X-chromosomal-dominanter Protoporphyrie unterschieden werden können, weisen neueste Erkenntnisse darauf hin, dass sie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung des gefürchteten fulminanten Leberversagens tragen, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Autosomal-rezessive erythropoetische Protoporphyrie mit palmarer Keratodermie
Mutationen auf beiden Allelen des Ferrochelatase-Gens wurden bei einer kleinen Gruppe von Patienten beschrieben, die neben den klinischen und biochemischen Charakteristika der klassischen erythropoetischen Protoporphyrie auch eine palmare oder palmoplantare Keratodermie aufwies. Die Entwicklung der palmaren Keratodermie scheint ein gutes prognostisches Zeichen hinsichtlich der fulminanten Hepatopathie zu sein, da noch bei keinem dieser Patienten mit ebenfalls autosomal-rezessivem Erbgang die Komplikation des plötzlichen Leberversagens dokumentiert worden ist, Holme et al. (2009).
Mit derzeit weltweit etwa 150 beschriebenen Fällen ist die kongenitale erythropoetische Porphyrie sehr selten und in allen ethnischen Gruppen verbreitet.
Ätiopathogenese
Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, der ein drastischer enzymatischer Mangel der Uroporphyrinogen-III-Kosynthase zugrunde liegt, die auf homozygoten oder verbunden heterozygoten Mutationen im UROS-Gen beruht.
Es kommt zur massiven Akkumulation von Hydroxymethylbilan, das spontan durch nicht enzymatische Reaktionen zu URO I kondensiert. URO I und andere photosensibilisierende Porphyrine reichern sich in großen Mengen in Erythrozyten, Urin und Stuhl an.
Klinik
Das klinische Leitsymptom ist eine mittelgradig bis stark ausgeprägte Lichtempfindlichkeit, die bereits in den ersten Lebensmonaten ausgebildet ist und mit auffallend rotem Urin und einer ebensolchen Verfärbung der Windeln einhergeht.
Hautbefunde
Bereits nach kurzer Sonnenexposition kommt es an lichtexponierten Arealen zu juckenden, brennenden und schmerzhaften Erythemen, auf denen sich in der Folge Bläschen und Blasen entwickeln, die erodieren und exulzerieren. Diese Erscheinungen heilen verzögert ab und hinterlassen hyper- oder hypopigmentierte Narben sowie gelegentlich schwere Mutilationen im Gesicht. An der Kopfhaut kann sich eine vernarbende Alopezie entwickeln. Die Haut ist sehr verletzlich und weist eine verstärkte Behaarung auf, insbesondere im Gesicht und am Nacken.
Weitere Befunde
Durch Ablagerung von Porphyrinen in den Zähnen entwickelt sich eine Erythrodontie (Abb. 9). Chronische Veränderungen an den Augen beinhalten Photophobie, Keratokonjunktivitis, Ektropium und Symblepharon. Im Blut findet sich eine hämolytische Anämie, die von einer Hepatosplenomegalie begleitet sein kann.
Abb. 9
Rot fluoreszierende Zähne im UV-Licht bei kongenitaler erythropoetischer Porphyrie
Im Zusammenhang mit den klinischen Befunden einer starken Lichtempfindlichkeit im frühen Kindesalter sollte eine Urin- und Stuhldiagnostik auf Porphyrine durchgeführt werden. Da Genotyp-Phänotyp-Korrelationen für diese Erkrankung etabliert worden sind und etwa 50 % der mutierten Allele eine Hotspot-Mutation aufweisen (C73R), sollte eine molekulargenetische Analyse erfolgen.
Labor
Es liegt eine massive Ausscheidung von Porphyrinen, vorrangig Uroporphyrin und Koproporphyrin, im Urin vor. Im Gegensatz dazu ist die Konzentration der Porphyrinvorläufer ALA und PBG im Urin normal. Im Stuhl können sich erhöhte Mengen von Koproporphyrin nachweisen lassen.
Verlauf
Die Patienten erkranken in der Regel von Geburt an sehr schwer. Hämolytische Anämie und Hepatosplenomegalie machen oftmals wiederholte Bluttransfusionen und eine Splenektomie erforderlich. Die bullösen Hautveränderungen heilen nur zögerlich und hinterlassen oft Erosionen und Ulzerationen, die sekundäre bakterielle Infektionen begünstigen. Durch ausgeprägte Narben kann es an den Händen zu Deformitäten kommen. Lebensqualität und Lebenserwartung der Betroffenen sind insgesamt sehr eingeschränkt. Nur selten erreichen die Patienten das 40. Lebensjahr.
Therapie
Sie ist in aller Regel vergeblich, da gegenwärtig keine wirksame symptomatische Behandlung bekannt ist. Da die Verwendung topisch applizierbarer Lichtschutzpräparate nicht ausreicht, steht die konsequente Meidung von Sonnenlicht an erster Stelle. Den Patienten sollte als Ultima Ratio empfohlen werden, ihren Tag-Nacht-Rhythmus umzustellen. Mittelgradige bis schwere Anämien sollten interdisziplinär mit Pädiatern und Internisten behandelt werden. Wiederholte therapeutische Versuche mit allogener Knochenmarktransplantation wurden beschrieben. In den meisten dokumentierten Fällen verstarben die Patienten jedoch 9–18 Monate nach der Transplantation an den Folgen septischer Komplikationen, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Hepatoerythropoetische Porphyrie (Simon et al. 1967; Pinol-Aquadé et al. 1969)
Die hepatoerythropoetische Porphyrie ist sehr selten und wurde bislang nur in Europa und den USA dokumentiert.
Ätiopathogenese
Es handelt sich um die homozygote Variante der Porphyria cutanea tarda. Basierend auf homozygoten oder verbunden heterozygoten Mutationen im Uroporphyrinogen-Dekarboxylase-Gen kommt es zu einem drastischen Uroporphyrinogen-Dekarboxylase-Mangel mit konsekutiver Akkumulation von photosensibilisierenden Porphyrinen, insbesondere in der Haut.
Klinik
Hautbefunde
Die Erkrankung manifestiert sich – im Gegensatz zur Porphyria cutanea tarda – bereits im frühen Kindesalter, wobei den Eltern in der Regel zunächst eine dunkle Verfärbung des Urins auffällt. Es besteht eine starke Lichtempfindlichkeit, vergleichbar der kongenitalen erythropoetischen Porphyrie. Die Hautveränderungen selbst können ein Mischbild zwischen den für Porphyria cutanea tarda und EPP beschriebenen Effloreszenzen und Symptomen reflektieren. Mit zunehmendem Alter entwickelt sich eine ausgeprägte Hypertrichose.
Weitere Befunde
An den Augen kann sich ein Ektropium entwickeln. Leichte hämolytische Anämie, Affektion der Leber sowie Splenomegalie sind beschrieben worden.
Analyse der Porphyrine in Urin, Blut und Stuhl ist erforderlich. In spezialisierten Laboratorien ist die Bestimmung der Uroporphyrinogen-Dekarboxylase-Aktivität in Erythrozyten möglich.
Labor
Im 24-h-Sammelurin findet sich eine massive Ausscheidung von Porphyrinen, insbesondere von Uro- und Heptaporphyrinen. Der Stuhl weist eine erhöhte Konzentration von Koproporphyrin und Isokoproporphyrin auf. Im Gegensatz zur Porphyria cutanea tarda sind die Eisenkonzentrationen im Serum üblicherweise normal, und es findet sich darüber hinaus eine Vermehrung von zinkchelatiertem Protoporphyrin in den Erythrozyten.
Verlauf
Er ist in der Regel chronisch, wobei die klinische Symptomatik im Laufe der Jahre abklingen kann. Internistische Komplikationen wie Leberfunktionseinschränkung oder hämolytische Anämie können eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich machen.
Therapie
Es ist keine bekannt. Prophylaktisch empfehlenswert ist ein sorgsamer Lichtschutz, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Pseudoporphyrie
Unter diesem Begriff werden Hautveränderungen zusammengefasst, die sich klinisch und histologisch unter dem Bild einer Porphyria cutanea tarda manifestieren (Abb. 10), jedoch nicht die krankheitstypischen Veränderungen des Porphyrin-Urinprofils aufweisen. Das Krankheitsbild wird typischerweise bei Patienten beobachtet, die aufgrund eines chronischen Nierenversagens regelmäßig eine Hämodialyse erhalten, aber auch im Zusammenhang mit der Einnahme bestimmter Medikamente wie Tetrazyklinen, Furosemid, Naproxen oder nichtsteroidalen Antiphlogistika.
Abb. 10
Pseudoporphyrie
×
Typischerweise finden sich kleine Bläschen und Blasen an den Handrücken, die Haut an diesen Stellen ist sehr verletzlich. Daneben können insbesondere Kopfhaut, Stirn und Gesicht betroffen sein. Wesentlich seltener finden sich Hypertrichose oder Hyperpigmentierungen. Biochemisch weisen viele der Patienten erhöhte Uroporphyrinspiegel im Plasma auf, während die der Porphyrinkonzentrationen im Urin und Stuhl unverändert sein können. Eine effiziente Therapie ist nicht bekannt, Lichtschutz mit topischen Lichtschutzpräparaten führt nicht zur Verbesserung des Hautbefundes, Bickers und Frank (2012); Karim et al. (2015).
Literatur
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