Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Die Inzidenz der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) liegt weltweit zwischen 1,4 und 3/100.000. Die Inzidenz in Süddeutschland beträgt 3,1/1 Mio. (Rosenbohm et al. 2017), sie entspricht also etwa derjenigen der multiplen Sklerose in Südeuropa und entspricht den Beobachtungen in Norwegen (Seljeseth et al. 2000). Die Prävalenz der Erkrankung ist jedoch aufgrund der Lebenserwartung der Patienten von nur 2–4 Jahren nach Diagnosestellung niedrig und wird auf etwa 6–8/100.000 geschätzt. Insgesamt scheinen Inzidenz und Prävalenz weltweit, auch in Deutschland, anzusteigen, wobei die Hauptursache die veränderte demografische Struktur der Bevölkerung ist. Die epidemiologischen Zahlen sind weltweit unterschiedlich; so scheint die Krankheit in China früher zu beginnen, hat einen günstigeren Verlauf und der Anteil von Patienten mit primär bulbärer Symptomatik ist geringer als in Deutschland (Rosenbohm et al. 2018). Eine Ausnahme hat immer für Aufmerksamkeit gesorgt: der ALS-Parkinson-Demenz-Komplex unter den Chamorros auf Guam, unter den Auyu und Jakai in West-Neuguinea (Irian Jaya) und auf der Kii-Halbinsel in Japan, historisch mit Inzidenzen von bis zu 100, in Neuguinea sogar bis zu 1000/100.000. Interessanterweise haben sich diese Zahlen heute normalisiert; ein Hinweis darauf, dass die Ätiopathogenese der Erkrankung in diesen genetisch völlig unabhängigen Populationen nicht allein bei erblichen Faktoren zu suchen ist. Eine ähnliche Erkrankung ist Ende der 90er-Jahre des letzten Jahrhunderts auf Guadeloupe beschrieben worden (Caparros-Lefebvre et al. 2002). Aufgrund von Zwillingsstudien schätzt man den Beitrag von Umweltfaktoren bei der sporadischen Form der ALS in Europa auf etwa 30 % (Al- Chalabi et al. 2010). In Deutschland weisen nur knapp 5 % aller Patienten mit ALS eine positive Familienanamnese auf (Rosenbohm et al. 2017); sie leiden an der autosomal-dominant vererbten familiären Form (fALS), während etwa 95 % der Erkrankungen sporadisch auftreten (sALS). Die Penetranz der dominant vererbten fALS kann sehr variabel sein. In den zurückliegenden Jahren wurde eine zunehmende Zahl von familiären Erkrankungen durch genetische Faktoren erklärt (Abb. 2).

Die häufigste genetische Ursache, das Auftreten von Verlängerungen eines charakteristischen Hexanukleotidrepeats auf Chromosom 9 (C9ORF72) wird in Deutschland in 24 % der Familien gefunden, während Mutationen im Gen der zytosolären Form der Kupfer/Zink-Superoxiddismutase (Cu-Zn-SOD) bei 13 % der familiären Patienten (Abb. 2) auftreten (Müller et al. 2018). Die Mutationen im Gen für TDP-43, das FUS-Protein und dem kürzlich entdeckten TBK1 sind zwar rar; sie haben aber deswegen eine weiterreichende, modellgebende Bedeutung, da sie im Gegensatz zu anderen, noch selteneren, Mutationen (Senataxin, Alsin) für den klassischen ALS-Phänotyp verantwortlich sind.

Das Haupterkrankungsalter liegt altersadjustiert in den Industriestaaten bei 70–75 Jahren (Rosenbohm et al. 2017; Seljeseth et al. 2000), wobei bei den Patienten, die im Alter von über 70 Jahren erkranken, das weibliche Geschlecht überwiegt (Rosenbohm et al. 2017). Die jüngsten Patienten erkranken im Alter von 20–30 Jahren. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65–70 Jahren, das Verhältnis von betroffenen Männern zu Frauen hat sich in den Industriestaaten weiter angeglichen (etwa 3:2) (Rosenbohm et al. 2017). Das mittlere Erkrankungsalter ist bei der fALS niedriger, das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen, die Erkrankungsdauer vergleichbar, aber variabler. Es treten in den betroffenen Familien auch Patienten mit der Verhaltensform der frontotemporalen Demenz (FTD) oder auch Mischformen (FTD/ALS) auf. Epidemiologische Studien haben eine Anzahl von Risikofaktoren beschrieben; in der Vergangenheit häufig diskutierte Faktoren wie Traumata, Blitzschlag oder Quecksilber-, Blei- und Cyanidexposition halten modernen Erkenntnissen zur Pathogenese nicht stand. Auch das von Patienten oft retrospektiv berichtete prämorbid hohe Niveau physischer Aktivität konnte bisher in epidemiologischen Untersuchungen nicht belegt werden.

In den zurückliegenden Jahren konnte mithilfe des molekularen Markers TDP-43, der bei mehr als 95 % der Patienten die Neuropathologie der ALS charakterisiert, ein Stadienmodell und damit die formale Pathogenese der ALS beschrieben werden (Brettschneider et al. 2013; Braak et al. 2013). Dieses schließt Patienten mit C9orf72-Mutationen mit ein. Die Ergebnisse zeigen prinzipiell, dass es sich bei der ALS um eine Multisystemdegeneration handelt, die ihre Hauptsymptomatik aufgrund von Läsionen der Betz-Zellen im motorischen Kortex, des kortikospinalen Trakts und der bulbären Hirnnervenkerne sowie der spinalen Motoneurone entwickelt.

Die Erkrankung breitet sich – ausgehend vom motorischen Kortex entlang der Assoziationsfasern nach frontal, in geringerem Ausmaß auch nach parietal aus und erfasst dann in Stadien subkortikale Kerngebiete, die überwiegend monosynaptisch mit den kortikalen Neuronenpopulationen verbunden sind. Im Stadium I nach Braak sind dabei der kortikospinale Trakt und als Zielneurone bulbäre motorische Kerngebiete sowie die Vorderhornzellen erfasst, im Stadium II sind kortikoefferente Fasern, die zu den präzerebellären Kerngebieten ziehen, betroffen (wie die kortikoolivären, kortikopontinen und kortikorubralen Trakte), dabei degenerieren die subkortikalen Zielneurone ebenso. Im Stadium III degenerieren vorwiegend kortikostriatäre Fasern und angeschlossene Kerngebiete des Striatums, und im Stadium IV werden Bahnen betroffen, die vom Kortex zum Hippocampus ziehen (Abb. 3) (Braak et al. 2013; Eisen et al. 2017).

Diese Stadieneinteilung ähnelt in ihrer Systematik den Braak-Stadien für den Morbus Parkinson und den Morbus Alzheimer und weist nach, dass die ALS den Charakter einer Multisystemdegeneration hat, die weit über die Motorik hinausgeht. Klinisch besonders relevant ist die – variable – Betroffenheit frontaler Funktionen sowie die Mitbeteiligung olivärer Kerngebiete. Auch das klassische Paresenmuster der ALS wird durch die bevorzugte Beteiligung monosynaptisch angebundener Motoneurone (kleine Handmuskulatur, Handextensoren, Fußheber) überzeugend erklärt (Ludolph et al. 2018). Da nach dem Braak‘schen Modell ganz überwiegend glutamaterge Fasern betroffen sind, könnte diese Stadieneinteilung auch Bedeutung für das Verständnis des therapeutischen Effekts des Glutamatfreisetzungsblockers Riluzol haben.

Bei etwa 25 % der deutschen Patienten mit fALS liegt eine Verlängerung eines Hexanukleotidrepeats im C9orf72-Gen vor (Müller et al. 2018). Untersuchungen der pathogenetischen Bedeutung dieses Gens haben bisher gezeigt, dass es für den RNA-Metabolismus verantwortlich ist. Die Mutationen im Gen der zytosolären Form der Kupfer-Zink-Superoxiddismutase (Cu-Zn-SOD) sind seit fast 25 Jahren bekannt (Rosen et al. 1993); auf ihrer Basis konnte bisher kein überzeugendes pathogenetisches Konzept entwickelt werden, das insbesondere auch für sporadische Formen Relevanz zu haben scheint (Abb. 4).

Charakteristisches klinisches Leitsymptom der Erkrankung ist das Nebeneinander von Schädigungszeichen der Betz-Zellen (des „1. Motoneurons“) und der motorischen Vorderhornzellen (des „2. Motoneurons“). Meist nur retrospektiv kann der Patient typische Erstsymptome wie fokale – belastungsabhängige oder spontan auftretende – (Wadenmuskeln!) oder globale Muskelkrämpfe und Faszikulationen, manchmal auch eine vermehrte Erschöpfbarkeit, als Zeichen der Erkrankung erkennen. Eine große Anzahl der Erkrankten erinnern sich an Parästhesien, die in der Initialphase bemerkt wurden. Dann treten bereits Paresen und Atrophien auf, die bei der überwiegenden Mehrzahl der Betroffenen fokal beginnen, wobei im weiteren Verlauf eine kontinuierliche Ausbreitung auf benachbarte Körperregionen zu beobachten ist. Dies heißt beispielsweise praktisch, dass auf initiale Paresen der rechtsseitigen Fußmuskulatur sehr häufig Paresen der linksseitigen Fußmuskulatur oder der rechtsseitigen Handmuskulatur, aber nur sehr selten Paresen der linksseitigen oberen Extremität oder gar Zeichen der Bulbärparalyse folgen. Ausnahmen existieren, am häufigsten sind diese bei Patienten mit Bulbärparalyse, bei denen bei 25 % sekundär die unteren Extremitäten betroffen sind (Ludolph et al. 2018). Mit Auftreten der Paresen nehmen die Krämpfe und Faszikulationen ab oder verschwinden sogar. Ein häufiges Allgemeinsymptom zu Beginn oder auch vor Beginn der Erkrankung kann ein ungewollter Gewichtsverlust sein.

Bei Beginn an den Händen berichtet der Patient häufig, dass er den Autoschlüssel nicht mehr umdrehen kann, das Knöpfen oder das Öffnen einer Flasche schwerfalle oder der Kugelschreiber und andere kleinere Objekte nicht mehr ergriffen werden können (Abb. 5). Meist ist die Thenar- mehr betroffen als die Hypothenarmuskulatur („Split-hand-Phänomen“). Selten beginnt die Erkrankung mit asymmetrischen proximalen Paresen.

Die bei bulbärem Beginn häufige initiale Artikulationsstörung (Abb. 6) wird eher von den Angehörigen der Patienten – auch nach Konsum von geringen Mengen Alkohols – wahrgenommen, während die Kau- oder Schluckstörungen – nicht selten zuerst bemerkt beim Versuch, ein größeres festes Speisenstück zu schlucken – ein Anlass für den Patienten selbst sind, den Rat des Arztes einzuholen.

Auch bei der progressiven Bulbärparalyse treten Faszikulationen auf, und es kommt zu einer weitreichenden Atrophie und Funktionsbeeinträchtigung der Zungen-, Schlund- und Gaumenmuskulatur, sodass Probleme bei Aufnahme von Flüssigkeiten auftreten, schließlich der Schluckakt komplett unterbrochen wird, eine Gewichtsabnahme sowie Aspirationsgefahr resultiert und die Sprechstörung in eine komplette Dys- und Anarthrie mündet. Das Entweichen des Speichels aus der Mundhöhle ist die Folge der Schluckstörung („Pseudohypersalivation“) und wird vom Patienten in der Regel als sehr belastend erlebt. Die Kau- und Gesichtsmuskulatur ist weniger deutlich betroffen, obwohl eine Schwäche der fazialisinnervierten Muskulatur mit zum ersten klinischen Eindruck beim Vorliegen einer Bulbärparalyse beiträgt. Die Zeichen der Bulbärparalyse sind meist mit den klassischen Zeichen der Pseudobulbärparalyse assoziiert, wie einer erhöhten Affektdurchlässigkeit, vermehrtem Gähnen, einer (gegenüber dem Grad der Atrophie) reduzierten Zungenmotilität, einem erhöhten perioralen Reflexniveau sowie einem lebhaften Palmomentalreflex.

Parallel zur Entwicklung der Bulbärparalyse kann häufig eine progrediente Parese der Nackenstreckmuskulatur und des M. sternocleidomastoideus beobachtet werden, während der obere Trapeziusanteil in der Regel intakt bleibt. Eine primäre Affektion der Atemmuskulatur ist selten, kann aber auch beobachtet werden (etwa 2 % der Patienten) und führt häufig zu diagnostischen und therapeutischen Fehlschlüssen und sogar Notfallintubationen bei bis dahin unbekannter Diagnose.

Faszikulationen treten in der Regel vor dem Auftreten von Lähmungen auf, sind bevorzugt an der proximalen oder rumpfnahen Muskulatur zu beobachten und können durch äußere Faktoren wie Kälte oder physische Anstrengung provoziert werden. Im Verlauf des Krankheitsprozesses scheinen die Faszikulationen gröber zu werden, was mit dem zunehmenden Territorium (Größe und Faserzahl) motorischer Einheiten erklärbar ist; im paretischen Muskel hingegen verschwinden sie fast völlig. Das Auftreten von Faszikulationen ist keineswegs auf Vorderhornerkrankungen beschränkt; ihre differenzialdiagnostische Zuordnung zu Neuro- oder Radikulopathien gelingt aufgrund des unterschiedlichen Schädigungsmusters in der Regel aber leicht. Auch die Unterscheidung der bei der ALS auftretenden malignen von den häufigeren benignen Faszikulationen gelingt meist ohne Schwierigkeiten; wegweisend sind das – zumindest initial – fokale Auftreten der Faszikulationen bei der ALS und ihre eindeutige Assoziation mit pathologischen Befunden bei der elektromyografischen Untersuchung der Potenziale motorischer Einheiten bzw. dem Nachweis von pathologischer Spontanaktivität in Form von Fibrillationspotenzialen und positiven scharfen Wellen. Benigne Faszikulationen bleiben häufig auf die Unterschenkelmuskulatur beschränkt. Das Auftreten von Faszikulationen allein begründet die Diagnose einer ALS nicht; das Kardinalsymptom ist die fokale paretische Amyotrophie.

Wesentlich seltener als gemeinhin vermutet und gelegentlich nur vorübergehend werden ein positives Babinski-Zeichen oder unerschöpfliche Kloni beobachtet. Auch eine Tonuserhöhung kann zum Bild gehören, diese weist meist sowohl eine spastische als auch eine rigide Komponente auf. Bei pseudobulbären Lähmungen findet sich regelmäßig ein häufiges Gähnen. Eine erhöhte Affektdurchlässigkeit bis hin zum pathologischen Lachen und Weinen, auch Mitbewegungen und Masseninnervationen des Gesichtes sowie ein gesteigerter Masseterreflex oder sogar ein Masseterklonus, eine Kiefersperre und ein positiver Palmomentalreflex werden beobachtet. Die ALS kann klinisch lange Zeit als reine Vorderhornerkrankung imponieren, seltener ist das initial isolierte Vorliegen einer Affektion der zentralen Motorik; hier ist dann das Auftreten von Faszikulationen im Verlauf häufig wegweisend für die Diagnose der Vorderhornbeteiligung.

Hinsichtlich der Bedeutung der Mutationen in den häufigsten Genen ist hervorzuheben, dass sich das klinische Bild der fALS praktisch nicht von der sALS unterscheidet; bemerkenswert ist aus pathogenetischer Sicht, dass in einigen Familien ein Nebeneinander von sehr langsam verlaufenden Formen (>10 Jahre) und sehr aggressiven Erkrankungen (<1 Jahr) auftritt. In Familien mit C9orf72-Mutationen finden sich häufig Patienten mit frontotemporalen Demenzen (FTD) oder Mischformen (ALS/FTD); bei dieser genetischen Ursache ist die Penetranz des verursachenden Gens nicht selten reduziert, sodass auch scheinbar sporadische Patienten beobachtet werden. Bei Patienten, die vor dem 35. Lebensjahr erkranken, sind De-novo-Fus-Mutationen häufig (Hübers et al. 2016).

Seit den Untersuchungen von Braak et al. (2013) muss die ALS endgültig als Multisystemerkrankung angesehen werden. Dabei treten Störungen der exekutiven Funktionen am regelmäßigsten auf (Lule et al. 2018); eine Beeinträchtigung der Wortflüssigkeit – unabhängig von bulbären Defiziten – ist sehr häufig zu beobachten (Ludolph et al. 1992). Gesichert erscheint, dass bei einer nicht unbeträchtlichen Anzahl von Patienten schon in frühen Stadien der Erkrankung bei detaillierter neuropsychologischer Untersuchung meist gering ausgeprägte frontale Defizite nachzuweisen sind (Ludolph et al. 1992; Talbot et al. 1995). Diese Befunde sind komplementär zu klinischen Beobachtungen, die bei einigen Patienten – vorwiegend mit zentraler Symptomatik – Stimmungsschwankungen oder eine bemerkenswerte Ausgeglichenheit bis hin zur leichten Euphorie beschreiben. Ob die vergleichsweise geringe Suizidrate unter ALS-Patienten diesen Beobachtungen zugeordnet werden kann, muss offenbleiben. Mithilfe der Positronenemissionstomografie (PET) kann man bei vielen Patienten eine weitreichende, aber v. a. frontale Strukturen betreffende, verminderte Glukoseutilisation kortikaler Strukturen nachweisen. Neuere Untersuchungen zeigen, dass bei etwa 5 % der ALS-Patienten eine klinisch offensichtliche frontale Demenz nachzuweisen ist, während bei den übrigen Patienten leichte Defizite existieren, die interessanterweise kaum oder nicht progredient sind. Die bei diesen bis zu 50 % der Patienten existierenden leichten frontalen Defizite scheinen aber für medikolegal relevante Entscheidungsprozesse keine Rolle zu spielen (Böhm et al. 2016).

Bei Patienten, die über eine lange Zeit aufgrund einer Beatmung über ein Tracheostoma die respiratorische Insuffizienz überlebt haben, sind verschiedene Störungen der Okulomotorik bis hin zur kompletten horizontalen und vertikalen Blickparese beobachtet worden. Diese Befunde, Verlust sensibler Axone, Störungen der Okulomotorik sowie die pathologisch-anatomisch konstant nachgewiesene Mitbeteiligung der spinozerebellären Trakte, der Hinterstränge sowie der Formatio reticularis des Hirnstamms spielen aber für die klinische Diagnose praktisch keine Rolle.

Das Vulnerabilitätsmuster der ALS geht aber auch über das Nervensystem hinaus. Bereits Charcot erwähnte Hautveränderungen, die wahrscheinlich v. a. durch eine veränderte Kollagenstruktur erklärt sind (Kolde et al. 1996). Es gibt Hinweise auf einen Funktionsdefekt des Hypothalamus, der ein wesentlicher pathogenetischer Faktor des Katabolismus, der sowohl im Vorfeld als auch während der Erkrankung beobachtet wird, ist (Vercruysse et al. 2016; Gorges et al. 2017). Dieser Katabolismus ist ein nicht zu unterschätzender negativer prognostischer Faktor.

Die Erkrankung verläuft bei fast allen Patienten unaufhaltsam progredient. Dabei darf bei der klinischen Aufklärung jedoch nicht vergessen werden, dass immerhin mehr als 5 % der Erkrankten länger als 10 Jahre überleben. Daher ist insbesondere beim Erstkontakt von voreiligen prognostischen Aussagen abzuraten. Die mittlere Überlebensdauer wird mit 3,5 Jahren nach Beginn der Symptomatik – nicht nach Diagnosestellung – angenommen. Plötzliche „Stillstände“ des Erkrankungsprozesses sind so selten, dass sie genauso wie „Besserungen“ immer zu erneuten differenzialdiagnostischen Überlegungen Anlass geben sollten. Negative prognostische Faktoren sind bulbärer Beginn, ein niedriger Body-Mass-Index (BMI), ein höheres Alter und eine niedrige Vitalkapazität, während Patienten, die jung erkranken, eine vorwiegende Läsion des 1. Motoneurons oder eine hohe Vitalkapazität aufweisen, eher eine günstigere Prognose haben. Es ist von zwei unabhängigen Gruppen gezeigt worden, dass hohe Cholesterin- und Triglyceridspiegel, ja sogar ein erhöhtes LDL (Low-density Lipoprotein) positive prognostische Faktoren darstellen (Dupuis et al. 2008; Dorst et al. 2011). Die respiratorische Insuffizienz ist der limitierende Faktor für die Lebenserwartung der Patienten. Diese wird bei Patienten mit einer Bulbärparalyse häufiger durch eine Aspirationspneumonie verursacht, in der Regel kommt es aber aufgrund der zunehmenden Paresen der Atemmuskulatur nach einer initialen leichten Hyperventilationsphase zu einer langsam progredienten CO₂-Narkose. Beide Komplikationen müssen unterschieden werden, da sie zu wichtigen differenzialtherapeutischen Konsequenzen Anlass geben. Die Exzitationsphase der CO₂-Narkose verursachen häufig erhebliche Beschwerden: die Patienten klagen über morgendliche Kopfschmerzen, Schlaf- und Konzentrationsstörungen sowie eine innere Unruhe. Diese Beschwerden können und sollten mittels einer nichtinvasiven Beatmung wirksam behandelt werden. Falls die terminale respiratorische Insuffizienz durch eine invasive Beatmung über Jahre behandelt wird, kommt es zur Ausbildung einer kompletten Tetraparese unter Einschluss der Okulomotorik, sodass schließlich die Kommunikationsfähigkeit des Patienten völlig erlischt, wenn man ihn nicht versorgt.

Aus dem Gesagten geht hervor, dass sich die Diagnose einer ALS v. a. auf das hochgradig charakteristische klinische Bild von progredienten, primär fokalen, später generalisierten amyotrophen Paresen bei gleichzeitig lebhaften Eigenreflexen stützt. Die Unterscheidung der familiären Form (fALS) von der sporadischen Form (sALS) gelingt klinisch nicht und muss sich allein auf die Dokumentation der Familienanamnese stützen. Dabei muss sich die Anamneseerhebung auch auf frontotemporale Demenzen erstrecken; eine Koexistenz ist in einigen Familien nachgewiesen worden. Auch die Diagnose „Schizophrenie“ kommt in ALS-Familien vor.

Die Elektromyografie ist die wichtigste Hilfsuntersuchung, um die – sekundäre – Beteiligung subkortikaler Kerngebiete nachzuweisen; charakteristischerweise weist sie in den untersuchten Muskeln – häufig auch in nichtparetischen Muskelgruppen – pathologische Spontanaktivität vom Typ der Fibrillationspotenziale und positiven scharfen Wellen sowie – gelegentlich – klinisch nicht auffallende Faszikulationen nach. Die Untersuchung bei leichter Willküraktivität zeigt als Ausdruck eines massiven peripheren „sprouting“ verlängerte und polyphasische Potenziale motorischer Einheiten hoher Amplitude. Dieser Umbau motorischer Einheiten geht in klinisch nicht oder kaum befallenen Muskeln dem Auftreten von Denervierungsaktivität voraus. Bei der Untersuchung unter maximaler Willkürinnervation findet sich eine deutliche neurogene Lichtung. Stimulationsuntersuchungen können bei manchen Patienten eine sekundäre myasthene Reaktion nachweisen, die aber therapeutisch irrelevant ist.

Die Nervenleitgeschwindigkeiten sind nur minimal reduziert. Treten in frühen und mittleren Stadien der Erkrankungen um mehr als 25 % reduzierte Nervenleitgeschwindigkeiten auf, ist eine differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber – häufig behandelbaren – demyelinisierenden Erkrankungen vorzunehmen. In späten Stadien und bei Vorliegen massiver Atrophien führt der Verlust der spinalen Motoneurone allerdings auch zu einem ausgeprägten Verlust höherkalibriger Axone, sodass deutliche Reduktionen von Nervenleitgeschwindigkeiten gemessen werden können, ohne dass dieser Befund eine differenzialdiagnostische Bedeutung hat.

Bei etwa 45 % der Patienten mit fALS in Deutschland können Mutationen in den häufigsten Genen, dem C9orf72-Gen (24 %) und im Gen der Cu-Zn-SOD (13 %), nachgewiesen werden. Es folgen Mutationen im TDP-43-, im Fus- und im TBK1-Gen (jeweils 4 %) (Müller et al. 2018). In den letzten Jahren sind Zweifel aufgetreten, ob alle bekannten (über 50) Mutationen krankheitsverursachend sind oder ob eine Anzahl weniger relevante Polymorphismen darstellen. Dies sollte bei der genetischen Beratung berücksichtigt werden.

Im Rahmen einer Konsensuskonferenz der World Federation of Neurology wurden vor 20 Jahren formale wissenschaftliche Kriterien für die Diagnose einer ALS entwickelt (Brooks et al. 2000). Ausgangspunkt der diagnostischen Kriterien waren die 1994 veröffentlichten „El-Escorial-Kriterien“, die 1998 revidiert wurden. Prinzipiell spiegeln diese Kriterien das charakteristische klinische Bild einer Affektion des 1. und 2. Motoneurons wider, ohne dass zusätzlich andere Systeme betroffen sind. Die Wahrscheinlichkeit der Diagnose wird über die Anzahl der betroffenen Körperregionen definiert.

Es ist es wichtig, andere Erkrankungen differenzialdiagnostisch auszuschließen. Zur Basisdiagnostik (s. folgende Übersicht), die den Zweck der optimalen medizinischen Versorgung des ALS-Patienten hat, gehören die Bestimmung der Blutsenkungsgeschwindigkeit sowie der routinemäßig erhobenen blutchemischen Parameter, die Durchführung einer Röntgenaufnahme der Lunge sowie eines Elektrokardiogramms.

Die Untersuchung von Nervenleitgeschwindigkeiten erleichtert die Abgrenzung von motorischen Varianten eines chronischen Guillain-Barré-Syndroms („chronic inflammatory demyelinating polyneuroradiculitis“, CIDP), insbesondere der sehr seltenen, aber mit Immunglobulinen zumindest möglicherweise vorübergehend behandelbaren multifokalen motorischen Neuropathien (MMN). Wenn die Messung unter Temperaturkontrolle vorgenommen wird, spricht eine Reduktion der motorischen Leitgeschwindigkeiten um mehr als 25 % für das Vorliegen einer solchen demyelinisierenden Erkrankung. Liegen klinische Verdachtsmomente vor (Areflexie, asymmetrischer Beginn an den oberen Extremitäten, eher jüngere Patienten, erhöhtes Liquoreiweiß), sollte es nicht unterlassen werden, nach der Präsenz von motorischen Leitungsblöcken zu fahnden. Als potenzielle Fehlerquellen müssen bei dieser Untersuchung berücksichtigt werden, dass

Es ist ebenfalls erwähnenswert, dass eine leichte Reduktion sensibler Leitgeschwindigkeiten und auch eine Reduktion der sensiblen Nervenaktionspotenziale um bis zu 50 % die Diagnose einer ALS keineswegs in Frage stellt. Die Elektromyografie wird auch die Differenzialdiagnose gegenüber einer chronischen Polymyositis oder einer Einschlusskörperchenmyositis erleichtern. Sie ist ebenso hilfreich, falls die seltene Differenzialdiagnose maligner vs. benigner Faszikulationen diskutiert wird. Dabei sind benigne Faszikulationen nicht mit Denervierungsaktivität verknüpft.

Der Liquor cerebrospinalis ist bis auf eine häufig nachweisbare leichte Eiweißerhöhung (bis maximal 80 mg/dl, sehr selten mehr) und Schrankenstörung, die insbesondere bei rasch progredienten Krankheitsbildern beobachtet wird, normal (Süssmuth et al. 2010). Eine mäßige bis deutliche Erhöhung des Liquoreiweiß deutet wiederum entweder auf das Vorliegen einer CIDP oder eine spinale Raumforderung hin und sollte Anlass für sorgfältige differenzialdiagnostische Überlegungen sein. Die Präsenz von oligoklonalen Banden im Liquor gehört nicht zum Normalbefund bei der ALS und wird selten bei Patienten beobachtet, bei denen die ALS mit einem Lymphom assoziiert ist oder eine Enzephalomyelitis koexistiert und kann auf eine paraneoplastische (Enzephalo)Myelitis mit Vorderhornbeteiligung hinweisen.

Es ist in den letzten Jahren überzeugend gezeigt worden, dass die Neurofilamente NfH und NfL im Blut und Liquor von ALS-Patienten erhöht sind (Steinacker et al. 2016). Dieser Befund kann differenzialdiagnostisch genutzt werden, das Ausmaß der Erhöhung hat prognostischen Charakter, und es konnte gezeigt werden, dass die Neurofilamente mit Auftreten der ersten klinischen Symptome einer ALS ansteigen (Weydt et al. 2016).

Sowohl die bildgebende Diagnostik des Gehirns und des Rückenmarks als auch die Untersuchung von evozierten Potenzialen ist nur von geringer Aussagekraft. Dabei sind die Latenzen der somatosensibel evozierten Potenziale nach Reizung von Nervenstämmen an den unteren Extremitäten bei vielen Patienten pathologisch, sodass ein solcher Befund allenfalls zu differenzialdiagnostischen Überlegungen Anlass geben sollte, aber keineswegs ein Argument gegen die Diagnose einer ALS darstellt. Die Untersuchung der Funktion des kortikospinalen Systems mit der Magnetstimulation wird in der Regel keine Informationen liefern, die über den klinischen Befund hinausgehen. Es wird diskutiert, ob das MRT durch den Nachweis veränderter T2-Zeiten im kortikospinalen Trakt zur Diagnose einer Pyramidenbahnläsion beiträgt; dabei ist nicht die Sensitivität der Methode Gegenstand der Diskussion, sondern ihre Spezifität.

Selten wird eine Polymyositis oder eine Einschlusskörperchenmyositis differenzialdiagnostisch zu beachten sein; wenn das Paresenmuster, eine deutlich erhöhte Kreatinkinase und Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit nicht weiterhelfen, werden die Elektromyografie und ggf. auch die muskelbioptische Untersuchung hilfreich sein. Wenngleich eine Beteiligung des kortikospinalen Systems und der Vorderhornzellen auch zum Bild der Creutzfeld-Jacob-Erkrankung gehört, so wird die regelmäßige Mitbeteiligung anderer Systeme eine klinisch-differenzialdiagnostische Abgrenzung dieses Krankheitsbildes kaum problematisch werden lassen.

Da der Patient verständlicherweise meist an der Prognose, nicht an den Details der Diagnose seiner Erkrankung interessiert ist, spielen Kenntnisse zur Abgrenzung vergleichsweise benigner Verlaufsformen von Motoneuronerkrankungen eine wichtige Rolle.

Die prognostisch hinsichtlich der Lebenserwartung benigne Kennedy-Krankheit gehört zu den spinalen Muskelatrophien und wird häufig mit der ALS verwechselt, Gynäkomastie und Zungenatrophie bei noch weitgehend erhaltener Sprechfähigkeit sind pathognomisch, und die klinische Diagnose wird genetisch durch den Nachweis von Trinukleotidrepeats im Androgenrezeptor-Gen bestätigt.

Die primäre Lateralsklerose ist durch die initial ausschließliche Beteiligung des 1. Motoneurons gekennzeichnet; später geht sie immer in eine ALS über. Sie ist aber bei vielen Patienten mit einer Lebenserwartung von 10–20 Jahren verknüpft. Entscheidend für eine günstigere Prognose ist die frühe und konsequente Einleitung symptomatischer Therapieformen (Wais et al. 2017).

Das Vulpian-Bernhard-Syndrom (im Englischen auch nach Henry Gowers „flail-arm syndrome“) wird erstaunlich häufig mit der multifokalen motorischen Neuropathie verwechselt und daher vergeblich mit Immunglobulinen behandelt. Es ist initial mit meist proximal betonten Amyotrophien und Paresen der oberen Extremitäten, die von einer Areflexie begleitet sind, verknüpft; nachdem sich nach etwa 3–5 Jahren eine komplette Paraparese entwickelt hat, treten dann Paresen der Beine auf. Klassischerweise finden sich hier dann ein positives Babinski-Zeichen und lebhafte Reflexe. Die Zeichen der respiratorischen Insuffizienz entwickeln sich etwa 10 Jahre nach Beginn der Erkrankung. Allerdings gibt es auch aggressivere Varianten dieses Syndroms (Hübers et al. 2015, 2016).

Ob es ein ähnliches Syndrom an den Beinen gibt („flail leg“), bleibt nach Ansicht des Autors unbewiesen, ist aber wahrscheinlich. Allerdings können Erkrankungen, die dem Vulpian-Bernhard-Syndrom (oder auch dem „flail leg syndrome“) phänotypisch ähneln, auch einen malignen Verlauf nehmen.

Die Therapie der amyotrophen Lateralsklerose hat im letzten Jahrzehnt Fortschritte gemacht; ein therapeutischer Nihilismus ist jedenfalls nicht am Platz. Insbesondere ist die Führung des Patienten in einem multidisziplinären Team, das Krankenschwestern und -pfleger, Krankengymnasten, Logopäden, Orthopäden, Pulmologen, Anästhesisten, insbesondere aber auch den Hausarzt umfasst, eine sinnvolle, anspruchsvolle und nicht zu unterschätzende Aufgabe. Die Leitung des Teams durch den kundigen Neurologen ist ein Muss. Der Patient sollte über die Diagnose von einem Fachmann zu einem geeigneten Zeitpunkt aufgeklärt werden; eine sorgfältige Wahl dieses geeigneten Zeitpunktes schließt die Möglichkeit mit ein, dass der Kontakt des Patienten zum Arzt seines Vertrauens auch wiederholt erfolgen kann, damit die notwendige diagnostische Sicherheit und ein tragfähiges Vertrauensverhältnis entstehen. Im Rahmen der Diskussion der Prognose der Erkrankung sollte auch der initial unvorhersehbare Verlauf mit der Option einer nur langsamen Progredienz, besprochen werden. Der Wunsch nach dem Einholen einer zweiten diagnostischen Meinung sollte immer gestützt werden. Es ist sinnvoll, enge Verwandte oder Ehepartner in den Aufklärungsprozess mit einzubeziehen. Einen nicht zu unterschätzenden Wert haben auch die heute überall existierenden Selbsthilfegruppen in der Entwicklung einer effektiven Betreuung des Patienten. Obwohl einzelne Patienten den Kontakt mit einer solchen Gruppe bereits initial ablehnen, andere wiederum schon nach dem ersten Besuch die Kontakte abbrechen, ist doch die generelle Erfahrung die, dass Patienten auch schon von einer frühen Kontaktaufnahme – nach der Aufklärung durch den Arzt – profitieren.

Die Untersuchungen von Braak beim Menschen haben gezeigt, dass fast ausschließlich glutamaterge Neuronen und ihre Axone durch den Degenerationsprozess erfasst werden; in Zusammenhang mit experimentellen Befunden, dass die Propagation der Erkrankung aktivitätsabhängig ist, gibt dies der seit 20 Jahren durchgeführten Modulation der Erkrankung durch den Glutamatfreisetzungsblocker Riluzol eine weitere rationale Grundlage. Die Verlängerung der Überlebenszeit des ALS-Patienten beträgt bei einer noch verbleibenden Lebensspanne von durchschnittlich 12 Monaten knapp 4 Monate (Lacomblez et al. 1996). Es muss bedacht und mit dem Patienten aus Gründen der Compliance diskutiert werden, dass dieser Therapieansatz den Verlauf der Erkrankung verzögert, sie jedoch nicht zum Stillstand bringt oder die Symptomatik bessert. Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass die behandelten Patienten länger in den früheren Stadien der Erkrankung verbleiben – ein Hinweis darauf, dass die Substanz auch einen Einfluss auf die Lebensqualität der Behandelten hat. Es überrascht nicht, dass die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass ein früher Einsatz des Medikaments sinnvoller als eine spätere Behandlung ist.

Das Antioxidans Edoravone scheint bei einer Subgruppe früher ALS Patienten einen zusätzlichen krankheitsverzögernden Effekt zu haben; ob dieser Effekt auf alle Patienten übertragbar ist, müssen Studien zeigen. Auch die derzeit allein verfügbare parenterale Darreichungsform bedarf der Verbesserung (Ludolph 2017)

Nicht selten leiden Patienten mit einer Bulbärparalyse unter einem vermehrten Speichelfluss. Hauptursache ist die Unfähigkeit, den produzierten Speichel (2–3 l/Tag) zu schlucken („Pseudohypersalivation“). Orthopädische Interventionen (Korrektur der Kopfposition durch Unterstützung der Halsmuskulatur), krankengymnastisches Training des Lippenschlusses und pharmakologische Intervention durch lokal oder über Hautpflaster applizierte Anticholinergika (Atropin, Scopolamin) sind hilfreich. Der anticholinerge Begleiteffekt einiger Thymoleptika führt vorübergehend zu einer Reduktion der Speichelproduktion. Injektionen von Botulinustoxin sind erfolgreich und zum Goldstandard geworden; zumal sie im Kontrast zur Bestrahlung der Speicheldrüsen reversible Effekte haben und im Bedarfsfall Dosisanpassungen vorgenommen werden können.

Bei einem Patienten mit vorwiegend bulbärer Symptomatik, bei dem die Paresen den Schluckvorgang verhindern und damit die katabole Stoffwechsellage verstärken oder die hochgradige Gefahr der Aspirationspneumonie herbeiführen, empfiehlt sich eine dezidierte Schluckdiagnostik (Kühnlein et al. 2008). In einem eingehenden Gespräch mit dem Patienten sollte im Bedarfsfall die Anlage eines Gastrostomas erwogen werden. Nicht selten erfordert die Diskussion dieser vom ALS-Patienten oft als eingreifend empfundenen Maßnahme Geduld seitens der Betreuer und einen gewissen Zeitraum, der durch den temporären Einsatz einer Magensonde, orthopädische Maßnahmen (Stabilisierung des Kopfes) und eine geeignete Diät überbrückt werden kann.

Die Indikation für die Durchführung einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) ergibt sich bei massivem Gewichtsverlust mit Dehydrierung, dem Auftreten von Aspirationspneumonien und häufigem Verschlucken. Es ist notwendig, diese in der Regel vom Patienten als sehr hilfreich erlebte Maßnahme mit ausführlichen praktischen Ratschlägen zu dieser Form der Ernährung zu verbinden. Der Effekt der Anlage eines Gastrostomas auf die Lebensqualität und wahrscheinlich auch die Lebenserwartung beim Patienten ist häufig beeindruckend; eine hochkalorische Diät ist wahrscheinlich lebensverlängernd (Dorst et al. 2015).

Die respiratorische Insuffizienz ist der begrenzende Faktor für die Lebenserwartung des ALS-Patienten. Sie wird einerseits durch die Paresen der Atemmuskulatur, andererseits durch Aspirationspneumonien hervorgerufen.

Nachdem der Patient eine Zeit lang die beginnende Hypoxie über eine Hyperventilation kompensieren konnte, steigt der pCO₂ in charakteristischer Weise an und erzeugt die Symptome einer beginnenden CO₂-Narkose: nächtliche Schlafstörungen, Unruhezustände, Tagesmüdigkeit und Konzentrationsstörungen. In dieser Situation wird sich der Allgemeinzustand des Kranken rasch durch eine nichtinvasive Maskenbeatmung bessern, wobei die Grenzen dieser Behandlungsform oft in den Schwierigkeiten der Anpassung einer Maske bei Patienten mit einer Bulbärparalyse liegen. Eigene Arbeiten haben die bei dieser Patientengruppe überzeugende Überlegenheit einer Maske, die das gesamte Gesicht abschließt („whole face“), beweisen können; auch Patienten mit Bulbärparalyse können erfolgreich nichtinvasiv beatmet werden, wenn das technische Know-how vor Ort ist. Alternativ kann eine Zwerchfellstimulation erwogen werden (DiPALS study group 2015). Auch das zu einem angemessenen Zeitpunkt geführte Gespräch mit dem Patienten über die drohende respiratorische Insuffizienz und ihre potenziellen Behandlungsmöglichkeiten gehört zur Betreuung des Kranken – besonders, weil ein verantwortlicher Umgang mit den therapeutischen Optionen die häufig im Notfall durchgeführten Intubationen und die resultierenden medizinisch-rechtlichen Probleme zu verhindern hilft. Nicht selten können im Verlauf von – nicht rechtzeitig behandelten – Infektionen des oberen Respirationstrakts Attacken quälender Hyperpnoe auftreten, die durch eine rasche antibiotische Therapie und eine orale oder rektale Gabe von Morphinen angemessen behandelt werden können.

Nur in Ausnahmefällen werden Antispastika oder Acetylcholinesterasehemmer nützlich sein. Ein therapeutischer Effekt von – auch antioxidativen – Vitaminpräparaten in normalen oder Megadosen ist beim Menschen nicht bewiesen. Bei Vorliegen von Muskelkrämpfen oder schmerzhaften Spasmen können Chinidinpräparate (Limptar) oder – besser – das über die internationale Apotheke erhältliche Mexitil gegeben werden.