Schmerz, Sedierung und Delir

Schmerzen auf der Intensivstation sind vielfältiger Ätiologie und bedürfen einer situationsgerechten, adäquaten Behandlung. Grundsätzlich sollte auch bedacht werden, dass Schmerzspitzen – beispielsweise im Rahmen von Interventionen- eine Bedarfsmedikation in vielen Situationen sinnvoll und möglich machen. Insbesondere letztere können zu einer akuten, erheblichen Schmerzzunahme führen (3–4 Punkte auf der NRS-V) und müssen daher vorausschauend therapiert werden.

Keine der bisher verfügbaren Substanzen erfüllt alle diese Eigenschaften, sodass die Entscheidung zugunsten einer Substanz oder Substanzkombination individuell getroffen werden muss. Eine Therapie nach dem WHO-Stufenschema ist häufig auch im intensivmedizinischen Bereich anwendbar.

Grundsätzlich steht eine Vielzahl von Applikationswegen für Analgetika zur Verfügung. Neben der intravenösen Applikationsform, besteht die Möglichkeit Analgetika oral, rektal, transdermal, transmukosal, epidural, subkutan oder intramuskulär zu applizieren. Im intensivmedizinischen Kontext führen nicht-intravenöse parenterale Applikationswege durch Mikrozirkulationsstörungen häufig zu verlängertem Wirkeintritt und konsekutiven Dosierungsproblemen. Bei enteralen Applikationsformen hängen Wirkspiegel maßgeblich von der gastrointestinalen Motilität und der Resorptionsfähigkeit ab. Zudem können retardierte Formulierungen aufgrund ihrer Galenik nicht zur Verabreichung über eine enterale Sonde geeignet sein. Insgesamt bleibt die intravenöse Verabreichung aktuell Applikationsform der ersten Wahl.

Opioide finden einen breiten Einsatz im Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlung. Dabei können sowohl patientengesteuerte Applikationsformen, als auch fremdgesteuerte, kontinuierliche oder bedarfsadaptierte Applikationsformen angewendet werden. Im deutschen Raum kommen für die kontinuierliche Applikation typischerweise Fentanyl, Sufentanil und Remifentanil zur Anwendung. Für die diskontinuierliche Gabe wird in Deutschland sowohl für fremdgesteuerte, wie patientengesteuerte Verfahren führend Piritramid eingesetzt. Patientenkontrollierte Verfahren haben einen positiven Effekt auf die Patientenzufriedenheit und das Erreichen des gewünschten Analgesieniveaus. Fremdgesteuerte Verfahren kommen dennoch häufig zum Einsatz. Insbesondere bei deliranten Patienten oder solchen mit vorbestehenden kognitiven Funktionseinschränkungen, sollte fremdgesteuerten Verfahren der Vorzug gegeben werden.

Die Anwendung von Nicht-Opioidanalgetika sollte nach strenger Nutzen-Risiko Abwägung erfolgen und es sollte eine individuelle, patientenabhängige Entscheidung getroffen werden. Beim günstiger Nutzen-Risiko Evaluation können diese mit einer Opioidtherapie kombiniert werden oder diese ersetzen. Während die US-amerikanische Leitlinie die Gabe von Acteaminophen oder Nefopam (NSAIDs) explizit als standardmäßige Co-Analgetikatherapie oder als Ersatz von Opioiden vorschlägt, fokussieren die deutschen Leitlinien auf einen Einsatz unter strenger Berücksichtigung der Nutzen-Risiko Konstellation.

Potenziell positive Nebeneffekte sind die zusätzlichen antiypyretischen und antiphlogistischen Effekte.

Durch Nicht-Opioid-Analgetika kann überdies eine Dosisreduktion der Opioide erreicht werden. Hierdurch können unerwünschte Wirkungen wie eine Darmparalyse, Nausea und Emesis reduziert werden. In Deutschland kommen vornehmlich Metamizol und Paracetamol zum Einsatz. Eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes ist bei Metamizol zu empfehlen, da es zu einer schweren Agranulozytose kommen kann. COX-II Inhibitoren sind unter Berücksichtigung der Kontraindikationen ebenfalls grunsätzlich geeignet. Unerwünschte Wirkungen umfassen neben gastrointestinalen Komplikationen (Ulkus, Anastomoseninsufizienzen) eine Reduktion der renalen Perfusion über eine reduzierte vasoldilatative Wirkung am Vas afferens. Entsprechend sind Nicht-Opioidanalgetika nicht in jeder klinischen Konstellation geeignet.

Neuroaxiale und periphere Regionalverfahren erfreuen sich einer großen Beliebtheit in der Anästhesie und werden alleine oder in Kombination mit einer Allgemeinanästhesie angewendet. So kann peri- und postoperativ häufig mit sehr geringen Dosen von Opioiden eine suffiziente Analgesie erreicht werden. Insbesondere rückenmarksnahe Verfahren, wie eine Peridualanästhesie, erhöhen zudem die gastrointestinale Motilität durch eine Sympathikusblockade. Dieser Aspekt ist für intensivpflichtige Patienten von Bedeutung, da eine gastrointestinale Paralyse eine häufige Komplikation im Rahmen einer Intensivtherapie darstellt. Die Anlage von rückenmarksnahen und peripheren Regionalverfahren unterliegt den gleichen Vorsichtsmaßnahmen und Sicherheitsstandards wie in der Anästhesiologie. Es gebietet sich, eine gründliche Nutzen-Risiko Bewertung vorzunehmen.

Die tiefe Sedierung ist auf wenige, spezielle Indikationen beschränkt (siehe 4.1). Für eine Sedierungsdauer < 7 Tage und einem Patientenalter > 16 Jahren ist Propofol das empfohlene Sedativum zum Erreichen einer tiefen Bewusstlosigkeit. Es gilt im Vergleich zu Benzodiazepinen als besser steuerbar. (Carson et al. 2006; Fong et al. 2007; Martin et al. 2010b) Limitiert ist die Anwendung durch die potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung eines Propofolinfusionssyndroms (PRIS). Dieses ist vor allem bei längerer Anwendung in hoher Dosis beschrieben und auf eine mitochondriale Dysfunktion zurückzuführen. Manifestationsort sind Herz- und Skelettmuskulatur und es geht mit einer Rhabdomyolyse, Herzrhythmusstörungen und einer schweren metabolischen Azidose einher. Bei Anwendung von Propofol als kontinuierliches Sedativum ist die engmaschige Überwachung von Rhabdomyolyseparametern und des Säure-Basen-Haushalts dringendst empfohlen. Die Grünfärbung des Urins unter Propofol gilt als gutartige und harmlose Nebenwirkung, die auf einen chromophoben Metaboliten zurückzuführen ist. Besonders bei alkalischem pH-Wert des Urins kann die Grünverfärbung auftreten. Bei einer länger andauernden Sedierung, muss ein individuelles Konzept festgelegt werden. Als Modulatoren am GABA-A Rezeptor kommen neben Propofol nur Benzodiazepine in Betracht. Hierbei ist Midazolam das im europäischen Raum am häufigsten verwendete Sedativum in der Intensivtherapie. (Martin et al. 2006) Benzodiazepine zeichnen sich durch eine große therapeutische Breite aus, haben allerdings einige schwerwiegende Nachteile, wie ein prodelirogenes Potenzial, eine potenzielle Toleranz und eine unvorhersehbare Wirkdauer durch Akkumulation (Pandharipande et al. 2006). Daher bleibt insbesondere das im US-amerikanischen Raum verwendete, länger wirksame Benzodiazepin Lorazepam in Deutschland speziellen Anwendungsgebieten wie der Therapie des Status epilepticus vorbehalten. Das in Deutschland zur Sedierung in der Intensivmedizin zugelassene Lormetazepam hat die Vorteile der Zytochrom P450 unabhängigen Biotransformation (Doenicke et al. 1991). Es gibt aktuell noch keine randomisiert-kontrollierte Studie, die Lormetazepam als Sedativum im Rahmen der Intensivmedizin untersucht, allerdings Anwendungsbeobachtungen die nahelegen, dass es ein Benzodiazepin mit besserer Steuerbarkeit ohne ein Risiko für eine Übersedierung sein könnte.

Da eine tiefe Sedierung nur bedingt durch klinische Messinstrumente gesteuert werden kann, können apparative Verfahren zum Einsatz kommen. In der Regel kommen Verfahren aus dem anästhesiologischen Bereich zum Einsatz, die EMG und EEG-Daten (in der Regel vereinfachte Ableitungen) messen und in einen „Narkosetiefenindex“ umrechnen. Eine Anwendung muss für den Individualfall abgewogen werden, da eine valide Funktion nicht zuletzt aufgrund von zahlreicher Einflussfaktoren nicht gewährleistet werden kann.

Der Einsatz von Pharmaka zur symptomorientierten Behandlung von Angst, Stress und Unruhe kann dann gerechtfertigt sein, wenn differenzialdiagnostisch andere Ursachen (z. B. Schmerzen) ausgeschlossen sind. Für Unruhe (RASS ≥ +1) lässt sich im günstigsten Fall eine konkrete Ursache eruieren, die spezifisch therapiert werden kann. Die vorschnelle Gabe eines Sedativums verschleiert wegweisende Symptome und verhindert so eine Therapie. Wird die Indikation zur Gabe von Substanzen mit sedierendem Wirkprofil gestellt, sollte eine Symptomquantifizierung erfolgen. Nur so kann eine geeignete Substanz zum Einsatz kommen.

Zur symptomorientierten Therapie von Stress, Angst, Unruhe und Agitation stehen grundsätzlich Alpha-2-Agonisten, Neuroleptika und Benzodiazepine zur Verfügung. Bei Letzteren ist die Indikation insbesondere wegen ihres prodelirogenen Potenzials streng zu stellen. Der Einsatz ist jedoch bei ausgeprägter Angstsymptomatik rational begründbar.

Alpha-2-Agonisten sind geeignete Substanzen zur Stressreduktion und symptomatischen Behandlung von Agitation. Propofol wirkt in subtherapeutischen Dosen euphorisierend und antiemetisch, hat in höherer Dosis allerdings einen Bewusstseinsverlust zur Folge. Hierdurch eignet es sich vornehmlich für das Erreichen von tiefen Sedierungsstadien und spielt in der symptomorientierten Therapie keine relevante Rolle.

Neben pharmakologischen Maßnahmen sollten zusätzlich nicht-pharmakologische Maßnahmen zum Einsatz kommen, die der Reorientierung und der Anxiolyse dienen. Durch einfache Maßnahmen wie das Tragen einer Brille oder eines Hörgerätes, lässt sich Angst vermindern. Auch der intensive Kontakt zu nahestehenden Personen kann anxiolytisch wirken. Erschöpfung am Respirator, Desynchronisation und konsekutive Dyspnoe sollte mit einer alternativen Respiratoreinstellung begegnet werden und nicht primär zum Einsatz von Sedativa führen. Eine differenzierte neurologische Untersuchung zum Ausschluss einer primären Enzephalopathie ist ebenfalls dringend empfohlen sofern der Patient neu aufgetretenen Veränderungen von quantitativem oder qualitativem Bewusstsein zeigt.

Jeder zusätzliche Tag im Delir ist für den Patienten mit einem erhöhten Risiko zu versterben assoziiert. (Pisani et al. 2009) Im kardiochirurgischen Kontext konnte gezeigt werden, dass die Delirdauer zusätzlich mit einer verlängerten kognitiven Rehabilitation assoziiert ist. (Saczynski et al. 2012) Ebenso zeigten Studien, dass eine frühe symptomatische Therapie das Behandlungsergebnis deliranter Patienten verbessern kann. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass ein Delir in bis zu einem Drittel der Fälle erstes Symptom einer Sepsis darstellt, gilt es, eine schnelle Ursachenforschung einzuleiten, um möglichst rasch zu einer kausalen Behandlung zu kommen. (Martin et al. 2010a) Neben einer Sepsis kommen noch andere Differenzialdiagnosen in Betracht.

Neben der Ursachendiagnostik und der Einleitung einer Differenzialdiagnostik, sollte schnellstmöglich symptomorientiert behandelt werden. Dabei werden pharmakologische und nicht-pharmakologische Maßnahmen parallel eingesetzt.

Der Einsatz von Pharmaka zur Behandlung deliranter Symptome ist Bestandteil einer multimodalen Therapie. (Heymann und Spies 2010) Dazu sollte immer eine Quantifizierung und Qualifizierung der vorhandenen Symptome erfolgen. Eine objektive Quantifizierung sollte mit Hilfe eines validierten Scores erfolgen. Der DDS kann hier eine Hilfe sein, weil er unterschiedliche Symptomebenen abbildet (siehe Tab. 4).

Zur Behandlung von psychotischen Symptomen sind Neuroleptika geeignet. Mögliche Substanzen, die im Kontext der symptomorientierten Behandlung des Delirs untersucht wurden, sind zum Beispiel Haloperidol, Risperidon, Olanzapin und Quetiapin. Der Vorteil von Haloperidol ist die mögliche parenterale Gabe. Bei der Anwendung von Haloperidol können bei myokardialer Vorschädigung mit verlängerter QTc-Zeit maligne Herzrhythmusstörungen in Form von „Torsade-de-Pointes-Tachykardien“ auftreten. Eine Evaluation der Risikokonstellation ist empfohlen. Das typische Nebenwirkungsspektrum umfasst extrapyramidale Nebenwirkungen wie Früh- und Spätdyskinesien, ein Parkinsonoid sowie eine Akathisie. Bei Patienten mit Morbus Parkinson oder anderen neurologischen Erkrankungen, die das dopaminerge System betreffen, ist Haloperidol kontraindiziert.

In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde die Effektivität und Nebenwirkungsraten von Haloperidol, Olanzapin und Risperidon verglichen. Die Autor*innen kommen zu dem Ergebnis, dass eine niedrig dosierte Haloperidoltherapie eine vergleichbare Effektivität und Nebenwirkungsrate wie eine Therapie mit atypischen Neuroleptika aufweist. Im höheren Dosisbereich (> 4,5 mg/Tag) sind in einer Untersuchung unter Haloperidol signifikant mehr extrapyramidale Nebenwirkungen aufgetreten als unter Olanzapin. (Lonergan et al. 2007)

Das geeignete Substanzspektrum zur Therapie von Hyperaktivität und Unruhe entspricht dem in Abschn. 3.3.2 genannten Medikamentenspektrum („Symptomorientierter Einsatz von Substanzen mit sedierendem Wirkprofil beim wachen und kooperativen Patienten“). Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Lorazepam) stellen einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung eines Delirs dar und sind daher, abgesehen vom Alkoholentzugsdelir, nicht zur Behandlung eines Delirs empfohlen. Neuere Studien zeigen, dass sowohl eine Hochdosistherapie als auch die prophylaktische Gabe von Haloperidol keinen positiven Effekt auf das Behandlungsergebnis haben. (Girard et al. 2018; van den Boogaard et al. 2018)

Nicht-pharmakologische Maßnahmen bilden für die Prävention und Therapie des Delirs eine entscheidende Säule. Die Vermeidung der Sedierung allein als „nicht-pharmakologische Therapie“ ist wesentlich. Der wache, kooperative Patient hat allerdings andere Ansprüche und Bedürfnisse an sein Umfeld als der bewusstlose Patient. Insbesondere Orientierung, bzw. Re-Orientierung, das Schaffen einer Umgebung mit vertrauten Elementen sowie kognitive Stimulation und der Erhalt des Tag-Nacht-Rhythmus sind wesentliche Elemente der Präventionsstrategien.

Typische Maßnahmen zur Orientierung sind die Versorgung mit Hör- und Sehhilfen, der Kontakt zu Angehörigen sowie das Anbringen einer Uhr in Sichtweite. Neben Desorientierung zählen qualitative Schlafveränderungen bis hin zu einer vollständig aufgehobenen Schlafarchitektur zu typischen Komplikationen einer intensivmedizinischen Therapie. Dies erklärt, dass Schlaflosigkeit nach Schmerz von Patienten als zweithäufigster Stressor auf einer Intensivstation benannt wird. Schlafentzug wird dabei nicht nur subjektiv als störend empfunden, sondern hat einen Einfluss auf die kognitive Leistungsfähigkeit der Patienten und kann den Genesungsprozess behindern. Ein Monitoring von Schlaf ist deshalb beim intensivpflichtigen Patienten bedeutsam und auch Teil der Leitlinienempfehlungen. Grundsätzlich ist der Goldstandard zur Diagnostik von Schlafstörungen die Polysomnographie. Diese ist allerdings nicht routinemäßig implementierbar und muss so durch praxisnahe Verfahren ersetzt werden. Hierzu eignen sich zum einen apparative Verfahren wie die Actigraphie oder ein 1-Kanal-EEG, aber auch subjektive Selbsteinschätzungsscores, die die Schlafqualität des Patienten beurteilen.