Pädiatrie
Autoren
O. Hiort

Krankheiten der Keimdrüsen bei Kindern und Jugendlichen

Die Keimdrüsen vereinen reproduktive und endokrine Funktionen in einem Organ. Zu unterscheiden ist die genetisch bestimmte Sexualdeterminierung, die die Entwicklung der Gonaden steuert, von der hormonabhängigen Sexualdifferenzierung der inneren und äußeren Genitalstrukturen.

Normale Entwicklung der Keimdrüsen

Die Keimdrüsen vereinen reproduktive und endokrine Funktionen in einem Organ. Zu unterscheiden ist die genetisch bestimmte Sexualdeterminierung, die die Entwicklung der Gonaden steuert, von der hormonabhängigen Sexualdifferenzierung der inneren und äußeren Genitalstrukturen.
Für den Beginn der Hodenentwicklung aus der undifferenzierten Gonade ist ein kurzer Abschnitt auf dem Y-Chromosom verantwortlich. Dieses SRY (sexdeterminierende Region des Y-Chromosoms) genannte, hochkonservierte Gen kodiert für ein Protein mit einem DNA-Bindungsmotiv, das wiederum die Expression autosomaler und X-chromosomaler Gene reguliert. An der Hodendifferenzierung sind u a. das Wilms-Tumor-1-Gen (WT-1-Gen) auf Chromosom 11, das DAX-Gen auf dem X-Chromosom und das SOX9-Gen auf Chromosom 17 beteiligt. Im Hodengewebe bilden sich Sertoli-Zellen und Leydig-Zellen, die unterschiedliche hormonelle Funktionen aufnehmen. In den Sertoli-Zellen wird das Anti-Müller-Hormon (AMH) gebildet, das für die Regression von Uterus, Tuben und dem oberen Anteil der Vagina verantwortlich ist. Zudem sezernieren die Sertoli-Zellen Inhibin B, welches das hypophysäre FSH hemmt. Die Leydig-Zellen synthetisieren ca. ab der 9. Schwangerschaftswoche Testosteron. Dieses Hormon ist für die Differenzierung der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, der Vasa deferentia und des Nebenhodens unerlässlich. In der Peripherie wird Testosteron durch die Enzyme der 5α-Reduktasen zu Dihydrotestosteron (DHT) metabolisiert, welches die Virilisierung des äußeren männlichen Genitale induziert. Für die normale Maskulinisierung des männlichen Fetus ist die unbeeinträchtigte Sekretion von Testosteron und dessen Konversion zu DHT insbesondere zum Ende des ersten Trimesters der Schwangerschaft von großer Bedeutung.
Der Deszensus des Hodens in das Skrotum wird durch hormonelle und anatomische Faktoren beeinflusst. In der 10.–15. SSW wird der Hoden durch eine mesenchymale Struktur, das Gubernaculum testis, an der Bauchwand angeheftet. Mit Bildung des Skrotums vergrößert sich das Gubernakulum und schafft so Platz für den Descensus testis. Die hormonelle Kontrolle des Deszensus ist z. T. noch ungeklärt. Unter den hormonellen Faktoren sind vor allem das AMH und der insulinähnliche Faktor 3 (INSL3) von Bedeutung. Dem AMH aus den Sertoli-Zellen wird neben der Regression der Müller-Strukturen auch eine besondere Rolle in der Ausbildung des Gubernakulums zugeschrieben. Die Migration des Gubernakulums und nachfolgend des Hodens ist ein androgenabhängiger Prozess.
Über die genetischen Abläufe, die zur Entwicklung der Ovarien notwendig sind, ist bisher nur sehr wenig bekannt. Eine besondere Rolle spielen die Gene WNT4, FOXL2 und speziell das NR5A1, das auch im Hoden die Steroidbiosynthese initiiert. Im Ovar bilden sich viele Millionen von Keimzellen. Diese werden während der weiteren Fetalentwicklung jedoch reduziert und verharren in der ersten Phase der Meiose bis zum Beginn der Pubertät. Für die vollständige Differenzierung des Ovars ist das Vorliegen von 2 X-Chromosomen bei gleichzeitigem Fehlen des SRY-Gens obligat. Zwar wird Östradiol als wichtiges weibliches Sexualhormon ab der 10. SSW gebildet, die Rolle für die fetale Geschlechtsentwicklung ist jedoch unklar (Abb. 1).
Sexualhormone werden in den Gonaden über verschiedene enzymatische Schritte aus Cholesterin synthetisiert. Der erste Schritt ist die Umwandlung des Cholesterins in Pregnenolon, geschwindigkeitsbestimmend ist dabei die Bereitstellung von Cholesterin im Mitochondrium durch ein Regulationsprotein, das „steroidogenic acute regulatory protein“ (StAR). Je nach Syntheseort erfolgt dann die Umwandlung in Mineralo- und Glukokortikoide, Androgene oder Östrogene (Abb. 2). Eine Besonderheit stellt die Synthese von Dihydrotestosteron dar. Sie wird erst in der Peripherie durch das Enzym 5α-Reduktase katalysiert.
Sowohl die männlichen als auch die weiblichen Geschlechtshormone erreichen auf dem peripheren Blutweg ihre Zielorgane. Sie werden dabei z. T. unspezifisch an Albumin, z. T. spezifisch an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) gebunden. Die Aufnahme in die Zielzelle erfolgt durch passive Diffusion, es wird aber auch eine spezifische Aufnahme SHBG-gebundener Hormone über rezeptorvermittelte Endozytose postuliert. Intrazellulär binden die Sexualhormone an spezifische Rezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren die zelluläre Antwort über eine Bindung an die DNA der Zelle regulieren.
Die Sekretion der weiblichen und männlichen Sexualhormone erfolgt unter dem Einfluss der pulsatil ausgeschütteten Gonadotropine LH und FSH. Die Sekretion von LH und FSH ihrerseits wird durch das in neuronalen Zellen des mediobasalen Hypothalamus produzierte und ebenfalls pulsatil sezernierte Dekapeptid Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) stimuliert. Während der Embryonalzeit gelangen die GnRH-sezernierenden Zellen durch Migration von der olfaktorischen Plakode nach kranial zur präoptischen Region des mediobasalen Hypothalamus einschließlich des Nucleus arcuatus. Bereits im Gestationsalter von 19 Schwangerschaftswochen können GnRH-produzierende Neurone in dieser Region nachgewiesen werden. Diese Zellen sezernieren GnRH autonom, synchron und rhythmisch. Sie stellen vermutlich als neuronaler Verband den hypothalamischen GnRH-Pulsgenerator im Sinne einer „biologischen Uhr“ dar. Zahlreiche endogene und exogene Substanzen beeinflussen diesen Pulsgenerator. Hierzu gehören Katecholamine, Opoide, Kortikotropin-Releasing-Hormon sowie neuroinhibitorische und -exzitatorische Aminosäuren. Das pulsatil sezernierte GnRH wird entlang des hypothalamisch-hypophysären Portalgefäßsystems zur Hypophyse transportiert, wo es LH und FSH im Verhältnis 1:1 zum GnRH-Puls freisetzt.
Bei Mädchen induziert die Aktivierung des Rezeptors durch LH in den Theka- und Stromazellen des Ovars die Androgensynthese. Die Androgene werden anschließend unter dem Einfluss von FSH in den Granulosazellen zu Östrogenen, insbesondere Östradiol metabolisiert. Hierzu ist ein Aromatase genanntes Enzym, das auch in anderen Körperzellen anzutreffen ist, erforderlich. LH ist weiterhin verantwortlich für die Entwicklung des Corpus luteum aus dem Follikel und die Synthese von Progesteron.
Bei Jungen stimuliert LH im Hoden die Testosteronsynthese in den Leydig-Zellen. Testosteron wird durch das Enzym 5α-Reduktase teilweise in Dihydrotestosteron und durch die Aromatase in deutlich geringerem Maße als bei Mädchen in Östrogene umgewandelt. FSH stimuliert die Sertoli-Zellen und damit die Spermatogenese und zugleich das Hodenwachstum.

Hodenhochstand

Definition
Der Hodenhochstand ist definiert als ein Entwicklungsdefekt, bei dem der Hoden einseitig oder beidseitig nicht vollständig in das Skrotum deszendiert. Bei Kryptorchismus sind die Hoden im Bauchraum lokalisiert und nicht palpierbar. Leistenhoden können im Inguinalbereich tastbar sein, lassen sich aber nicht manuell in das Skrotum luxieren. Ein Gleithoden liegt im unteren Bereich des Leistenkanals und lässt sich unter Zug in das Skrotum luxieren. Er retrahiert jedoch sofort, wenn der Zug nachlässt. Eine Normvariante stellt der Pendelhoden dar, der spontan im Skrotum oder im unteren Leistenkanal liegt. Abzugrenzen ist die Hodenektopie, bei der ein Deszensus abseits der normalen anatomischen Gegebenheiten vorliegt. Der Hoden kann dabei kontralateral liegen, oder aber im Bereich des Perineums. Bei der Anorchie lässt sich kein Hodengewebe mehr nachweisen. Dennoch muss androgenproduzierendes Gewebe in der Fetalzeit vorhanden gewesen sein, da die Jungen ein unauffälliges äußeres Genitale aufweisen.
Häufigkeit
Ein Hodenhochstand liegt bei etwa 1–3 % aller männlichen Neugeborenen vor. Im Laufe des ersten Jahres kommt es bei der Hälfte zu einem spontanen Deszensus. Bei Frühgeborenen liegt die Häufigkeit aufgrund des Geburtszeitpunkts vor Beendigung der normalen testikulären Migration deutlich höher. Der Anteil intraabdominaler Hoden wird mit 5–10 % angegeben. Die Inzidenz des Hodenhochstandes ist ebenso wie die Inzidenz von Hypospadien während der letzten Jahrzehnte gestiegen. Hierfür werden auch Umweltfaktoren verantwortlich gemacht, Beweise gibt es jedoch nicht.
Ätiologie und Pathogenese
Ein Hodenhochstand kann durch Anomalien bedingt sein, die den normalen Deszensus des Hodens stören. Hirnorganische Erkrankungen können zu einer Störung der hypothalamischen oder hypophysären endokrinen Steuerung führen. Urologische Erkrankungen, wie das Prune-Belly-Syndrom sind häufig mit einem Hodenhochstand vergesellschaftet. Ähnliches gilt für Bauchwanddefekte bei Gastroschisis und Omphalozele.
Es wird angenommen, dass dem Hodenhochstand häufig ein Defekt der pränatalen Androgensekretion zugrunde liegt. Diese kann durch eine gestörte LH-Sekretion aus der Hypophyse oder durch einen Mangel an plazentarem humanem Choriogonadotropin (hCG) bedingt sein. Der Defekt der pränatalen Androgensekretion während des 2. und 3. Schwangerschaftsdrittels muss dann so gering ausgeprägt sein, dass keine weitere Genitalfehlbildung auftritt. Der Beweis dieser Hypothese wird dadurch erschwert, dass postnatal häufig keine endokrinologischen Auffälligkeiten mehr nachzuweisen sind.
Eine definierte endokrinologische Störung liegt beim Syndrom der persistierenden Müller-Gänge (PMDS) vor. Hierbei handelt es sich um eine Beeinträchtigung der AMH-Synthese oder des AMH-Rezeptors. Bei dieser sehr seltenen Störung bleibt die Regression der Müller-Strukturen aus, so dass die Hoden im Bereich der Tuben im Bauchraum verbleiben. Auch bei Störungen der Androgensynthese oder bei einem Androgenrezeptordefekt wird häufig ein Hodenhochstand beobachtet. Ob dies durch den endokrinen Defekt oder durch die Veränderung der anatomischen Strukturen bedingt ist, bleibt zurzeit noch unklar.
Pathologie
Die sekundäre Degeneration der Keimzellen des kryptorchen Hodens ist wahrscheinlich auf die erhöhte Temperatur im Bauchraum zurückzuführen (37 °C im Bauchraum, 33 °C im Skrotum). Dies unterdrückt die Spermatogenese und führt so häufig zu einer Infertilität. Fertilitätsstörungen sind bei intraabdominell gelegenem Hoden häufiger als bei Leistenhoden. Durch die Schädigung des Keimepithels kommt es im Alter von wenigen Monaten zu erniedrigten Werten für AMH und Inhibin B. Inhibin B ist geeignet als Index für die Sertoli-Zellfunktion und für den Grad der Hodenschädigung.
Der Hodenhochstand ist mit dem Risiko einer erhöhten Inzidenz maligner Tumoren im Erwachsenenalter vergesellschaftet. Die relative Häufigkeit ist dabei um etwa 5–10 % gegenüber der Normalbevölkerung erhöht. Das gesteigerte Risiko ist wahrscheinlich auf die Keimzelldegeneration und damit eine Dysplasie im nichtdeszendierten Hoden zurückzuführen. Eventuell kann auch ein Carcinoma in situ als prämaligne Zelltransformation aufgrund unbekannter Faktoren entstehen.
Diagnose
Zur Evaluation eines Hodenhochstandes muss eine angenehme Untersuchungssituation in warmer Umgebung geschaffen werden, um eine spontane Retraktion eines normalen Hodens zu vermeiden. Der Patient sitzt im Schneidersitz, um die Spannung der Bauchwand zu erhöhen. Der Hoden wird mit einer Hand aus dem Inguinalkanal Richtung Skrotum gestrichen und dort mit der anderen Hand hinsichtlich Abgrenzbarkeit, Größe und Konsistenz palpiert. Die Größenbestimmung erfolgt mit dem Orchidometer nach Prader mit genauen Volumenangaben. Die Lokalisation des Hodens wird genau beschrieben, um einen harmlosen Pendelhoden von einem pathologischen Gleithoden abzugrenzen. Die Untersuchung muss durch genaue Beschreibung der Geschlechtsorgane und des Pubertätsstadiums komplettiert werden. Ist der Hoden nicht zu palpieren, so können bildgebende und laborchemische Verfahren zum Nachweis von Hodengewebe eingesetzt werden.
Bildgebung
Sonografisch kann der Hoden im Inguinalkanal, seltener im Bauchraum nachgewiesen werden. Dies gilt ebenso für die kernspintomografische Untersuchung, mit der insbesondere das kleine Becken noch besser untersucht werden kann. Die Sensitivität dieser bildgebenden Verfahren zum Nachweis der Hoden wird unterschiedlich beurteilt. Bei fehlendem Nachweis der Hoden mit bildgebenden Verfahren müssen laborchemische Untersuchungen und evtl. eine laparoskopische Exploration folgen.
Laborchemische Untersuchungen
Funktionsfähiges testikuläres Gewebe kann durch die Bestimmung von Testosteron (aus Leydig-Zellen) und von Inhibin B und AMH (aus Sertoli-Zellen) im Serum nachgewiesen werden. Da die Sexualsteroidproduktion präpubertär niedrig ist, muss in diesem Alter ein hCG-Stimulationstest erfolgen, um einen Anstieg des Testosterons zu erreichen. Hierzu werden unterschiedliche Testprotokolle verwendet. Häufig ist eine einmalige Gabe von hCG mit 5000 IE/m2 Körperoberfläche intramuskulär ausreichend. Testosteron wird vor der Injektion und nach 72 h bestimmt. Die erreichten Werte können im Wesentlichen nur dem Nachweis funktionsfähigen Hodengewebes dienen. Eine Einschränkung der Hodenfunktion kann jedoch nicht sicher evaluiert werden. Die basale Bestimmung des Inhibin B oder des AMH im Serum kann als Maß der Sertoli-Zellfunktion eine Anorchie von einem kryptorchen Hoden differenzieren. Ob durch diese Analyse eine Evaluation der Hodenfunktion möglich ist, muss zukünftigen Untersuchungen vorbehalten bleiben.
Therapie
Im ersten Lebenshalbjahr kann es noch zu einem spontanen Deszensus kommen. Nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaften für Kinderchirurgie und Kinder- und Jugendmedizin sollte eine hormonelle Behandlung ab dem 6. Lebensmonat erfolgen und eine mögliche operative Therapie sollte mit dem ersten Geburtstag abgeschlossen sein.
Die hormonelle Therapie verfolgt 2 Ziele, nämlich eine Operation zu vermeiden und eine Keimzellreifung zu induzieren und damit die Fertilitätsaussichten zu verbessern. In den AWMF-Leitlinien wird die kombinierte Hormontherapie favorisiert, bei der zunächst eine Behandlung mit LHRH 3-mal 400 μg (200 μg in jedes Nasenloch) intranasal täglich über 4 Wochen erfolgt, bevor humanes Choriongonadotropin (hCG) wöchentlich mit 500 IE über 3 Wochen intramuskulär verabreicht wird.

Besonderheiten der Geschlechtsentwicklung

Besonderheiten oder Störungen der Geschlechtsentwicklung (differences or disorders of sex development, DSD) bezeichnen eine heterogene Gruppe von angeborenen Defekten, die mit einer unzureichende Maskulinisierung eines genetisch männlichen Neugeborenen oder einer Virilisierung eines genetisch weiblichen Neugeborenen einhergehen. Der Begriff „Intersexualität“ sollte heutzutage genauso vermieden werden wie die früher gebräuchlichen Bezeichnungen „Pseudohermaphroditismus“ und „Hermaphroditismus“, da diese Begriffe von Betroffenen häufig als diskriminierend und von der Fachwelt als nebulös gesehen werden. Die neue Nomenklatur hat sich mittlerweile weltweit durchgesetzt. Die Diagnostik und das Management von Kindern mit ausgeprägten genitalen Fehlbildungen aus dem Formenkreis DSD sollten nach den neuen Empfehlungen des Deutschen Ethikrats in ausgewiesenen Kompetenzzentren erfolgen. Die Qualitätskriterien dieser Zentren müssen allerdings noch genau definiert werden. Grundvoraussetzung ist insbesondere ein multidisziplinäres Team, das den komplexen Entscheidungsprozessen gerecht wird und eine gute Erfahrung im Umgang mit DSD aufweist.
Ein phänotypisch ambivalentes Genitale gestattet zunächst keine eindeutige Geschlechtszuordnung. Zu den Leitsymptomen gehören Klitorishypertrophie, Sinus urogenitalis, partielle labiale Fusion, Hypospadie, Hodenhochstand, Skrotum bipartitum. Besonderheiten der Geschlechtsentwicklung betreffen etwa 1 % aller Neugeborenen, wobei gravierende Abweichungen selten bis sehr selten (<2:10.000) sind. Die Fehlbildungen können Ausdruck einer inadäquaten Bildung, Sezernierung oder Wirkung der Geschlechtshormone sein.
Zu unterscheiden ist zwischen Störungen der gonadalen Differenzierung und spezifischen Defekten der Hormonsynthese oder -wirkung mit inadäquater Bildung oder peripherer Wirkungsvermittlung der Sexualsteroide. Ein differenzialdiagnostisches Schema gibt Abb. 3 wieder.

Abweichungen der Geschlechtschromosomen

Hierunter fallen nummerische Aberrationen der Geschlechtschromosomen, sowohl eine Überzahl als auch eine Verminderung, sowie Chimären, die verschiedene Zelllinien mit unterschiedlichen Geschlechtschromosomensätzen zulassen. Hierunter werden auch das Ullrich-Turner-Syndrom und das Klinefelter-Syndrom eingeordnet (Kap. Chromosomale Diagnostik, chromosomale Aberrationen). Der Begriff „gemischte Gonadendysgenesie“ bezeichnet die gonadale Dysgenesie beim chromosomalen Mosaik 45,X/46,XY (Tab. 1).
Tab. 1
Nomenklatur und Klassifikation von Störungen der Geschlechtsentwicklung
Geschlechtschromosomale DSD
46,XY-DSD
46,XX-DSD
A. 45,X (Turner-Syndrom und Varianten)
A. Störungen der Gonaden-(Hoden-)entwicklung
A. Störungen der Gonaden-(Ovar-)entwicklung
B. 47,XXY (Klinefelter-Syndrom und Varianten)
1. Ovotestikuläre DSD
C. 45,X/46,XY (gemischte Gonadendysgenesie, ovotestikuläre DSD)
2. Testikuläre DSD (z. B. SRY+, dup SOX9)
D. 46,XX/46,XY (chimäre, ovotestikuläre DSD)
3. Agonadismus
3. Gonadendysgenesie
4. Ovotestikuläre DSD
B. Androgenexzess
B. Störungen der Hormonsynthese oder -wirkung
1. Fetal (z. B. adrenogenitales Syndrom bei 21-Hydroxylase-Mangel)
1. Androgenbiosynthesedefekte (z. B. 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel, 5α-Reduktase-Mangel)
2. Fetoplazentar (z. B. Aromatasemangel)
2. Störungen der Androgenwirkung (komplette oder partielle Androgenresistenz)
3. Mütterlich (Luteom, exogen)
3. LH-Rezeptor-Defekt
C. Andere (z. B. Kloakenextrophie, Vaginalaplasie, syndromale Störungen)
4. Störungen der AMH-Sekretion oder -wirkung
C. Andere (z. B. schwere Hypospadie, Kloakenextrophie, syndromale Störungen)

Sexualdeterminierungsstörungen

Entwicklungsstörungen des Ovars gehen außer bei der ovotestikulären DSD nicht mit einer genitalen Fehlbildung einher. Hingegen können Hodendifferenzierungsstörungen mit der gesamten phänotypischen Bandbreite der genitalen Fehlbildung assoziiert sein.

Ovotestikuläre Störung der Geschlechtsentwicklung

Definition
Es liegt sowohl testikuläres als auch ovarielles Gewebe vor. Dabei können entweder gemischte Gewebeanteile im gleichen Organ als Ovotestis vorhanden sein, oder aber einseitig ein Hoden, auf der anderen Seite ein Ovar. Auch Kombinationen dieser Befunde sind möglich. Die ovotestikuläre DSD ist selten.
Ätiologie und Pathogenese
Zugrunde liegen manchmal chromosomale Aberrationen, dabei sind Kombinationen von gonosomalen Mosaiken oder Chimären möglich (46,XY/46,XX). Häufig liegt ein Karyotyp 46,XX vor. Manchmal lässt sich die spezifische SRY-Sequenz mittels PCR nachweisen, dann liegt eine Translokation vor. Selten ist ein 46,XY-Karyotyp. Hierbei kann in wenigen Fällen eine genetische Mikroveränderung im SRY-Gen nachgewiesen werden, die mit einer partiellen Störung der Gonadendifferenzierung einhergeht.
Klinische Symptome
Das klinische Erscheinungsbild ist variabel. Der Phänotyp reicht von fast komplett weiblich bis fast komplett männlich. Ein nicht zuordenbares Genitale ist häufig. In Abhängigkeit von dem überwiegenden Gonadenanteil kommt es zudem zu einer teilweisen bis kompletten Ausbildung von Müller-Strukturen, also Uterus, Tuben und oberem Anteil der Vagina.
Diagnose
Bei nicht eindeutigem Genitale kann die Chromosomenuntersuchung (46,XY/46,XX) richtungsweisend sein. Zudem lassen sich sowohl die Synthese von Testosteron im hCG-Test als auch die von Östradiol im hMG-Test stimulieren. Zum Nachweis von testikulärem Gewebe hat sich zudem die basale Bestimmung von Inhibin B bewährt, während der Nachweis von Inhibin A als Ausdruck ovariellen Gewebes der Stimulation mit hMG bedarf. Beweisend ist die histologische Untersuchung der Gonaden.
Therapie
Die Geschlechtszuordnung richtet sich nach dem Ausmaß der Genitalfehlbildung. Die nicht dem phänotypischen Geschlecht entsprechenden Gonadenanteile werden meist operativ entfernt werden, um die gegengeschlechtliche Hormonsynthese zu vermeiden. Eine maligne Entartung ist selten. Deshalb sollte eine operative Korrektur bzw. Entfernung der Gonaden erst dann erfolgen, wenn die Geschlechtszuordnung auch im Wunsch des Kindes eindeutig ist.

Störungen der Gonadenentwicklung

Definition
Es liegt eine mangelhafte oder völlig fehlende Differenzierung des Keimdrüsengewebes aufgrund einer fehlerhaften genetischen Steuerung vor. Zu unterscheiden ist zwischen einer kompletten und einer partiellen Dysgenesie. Bei der kompletten Gonadendysgenesie ist anstelle der Gonade nur ein bindegewebiger Strang vorhanden (Streak-Gonade), bei der inkompletten Gonadendysgenesie kommt es zu einer teilweisen Ausbildung von Keimdrüsengewebe, das bindegewebig durchsetzt ist (Tab. 1).
Ätiologie und Pathogenese von Störungen der Hodenentwicklung
Bei der partiellen Gonadendysgenesie und unauffälligem 46,XY-Karyotyp können Mutationen in Genen, die an der Hodendifferenzierung beteiligt sind, vorliegen. Mutationen im SRY-Gen sind dabei eher selten, hingegen wurde über Veränderungen im WT1-Gen, im SOX9-Gen und insbesondere im NR5A1-Gen, welches für den „steroidogenic factor 1“ (SF1) kodiert, berichtet. Dabei liegen oftmals andere Entwicklungsstörungen vor. SOX9-Genmutationen auf Chromosom 17 sind mit den Skelettfehlbildungen einer kampomelen Dysplasie assoziiert. Beim Denys-Drash-Syndrom liegen WT1-Genmutationen zugrunde und führen häufig zur Entwicklung einer Nephropathie und (bilateralen) Wilms-Tumoren im frühen Kindesalter. Eine Besonderheit stellt das 46,XX-Mann-Syndrom (46, XX testikuläre DSD) dar, bei dem in etwa 80 % der Fälle eine Translokation des SRY-Gens vorliegt. Patienten mit 46,XY-Karyotyp, bei denen eine Duplikatur von Genabschnitten auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms mit Einschluss des DAX1-Gens auftritt, weisen eine Gonadendysgenesie auf, die je nach Ausmaß der Duplikatur mit weiteren Auffälligkeiten assoziiert sein kann. Durch die Duplikatur kommt es zu einer Veränderung der Gendosis und damit zu einer Hemmung der Hodenentwicklung. Hingegen führen Mutationen im DAX1-Gen zu einem Funktionsverlust des Genprodukts und zu einer Nebennierenhypoplasie, jedoch nicht zu DSD. Die Genitalausreifung ist nicht beeinträchtigt. Bei diesen Jungen tritt im Pubertätsalter ein hypogonadotroper Hypogonadismus auf (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen).
Meist lassen sich allerdings bei partieller Gonadendysgenesie die genetischen Grundlagen noch nicht nachweisen. Der Phänotyp der Kinder kann in Abhängigkeit vom Ausmaß des funktionsfähigen Hodengewebes von leichten Virilisierungsstörungen bis zu einem fast komplett weiblichen äußeren Genitale reichen. Durch die unterschiedliche Beeinträchtigung der AMH-Sekretion kann es zu einer rudimentären bis vollständigen Ausbildung eines Uterus kommen.
Bei der 46,XY kompletten Gonadendysgenesie ist kein funktionstüchtiges Gonadengewebe vorhanden. Durch das Fehlen des AMH und den Ausfall der Sexualsteroide ist das äußere Genitale völlig weiblich. Uterus und Tuben sind normal ausgebildet. Die Kinder fallen oft erst durch eine ausbleibende Pubertätsentwicklung und eine primäre Amenorrhö auf (s. unten).
Diagnose
Bei allen Formen der 46,XY-Gonadendysgenesie besteht eine ubiquitäre Einschränkung der Hodenfunktion, die sowohl die Synthese der Sexualsteroide als auch der Proteohormone AMH und Inhibin B betrifft. Eine sichere Abgrenzung von den Enzym- oder Rezeptordefekten der Sexualdifferenzierungsstörungen ist daher durch die Kombination eines ambivalenten äußeren Genitale (bis hin zur kompletten Geschlechtsumkehr) mit dem teilweisen oder kompletten Nachweis von Uterus und Tuben möglich. Bei Sexualdifferenzierungsstörungen hingegen liegen keine Müller-Strukturen vor. Der Nachweis eines Uterus ist durch bildgebende Verfahren, insbesondere die Sonografie, schon beim Neugeborenen möglich. Eine Genitografie ist heutzutage durch die hochauflösende Sonografie auch des Perineums nicht mehr notwendig, um die Verhältnisse der Urethralkonfiguration und das Vorhandensein von Vaginal- und Uterusanlage darzustellen.
Eine Chromosomenanalyse zum Nachweis nummerischer und struktureller Aberrationen ist obligat. Bei Kindern mit nicht eindeutigem Genitale aufgrund einer Gonadendysgenesie bei normalem 46,XY-Chromosomensatz sollte immer eine Nephropathie ausgeschlossen werden. Die Verbindung einer Nephropathie mit einem Hodenhochstand und dem häufigen Auftreten von (bilateralen) Wilms-Tumoren wird als Denys-Drash-Syndrom bezeichnet. Ein direkter Gentest zum Nachweis von WT1-Genmutationen ist möglich. Bei der kompletten Gonadendysgenesie sollte eine direkte Genuntersuchung des SRY-Gens erfolgen. Diese Veränderungen sind meist spontan entstanden und lassen sich in der DNS des Vaters häufig nicht nachweisen. Beim „dosage sensitive sex-reversal“ (DSS) lässt sich mit molekularbiologischen Methoden eine Verdopplung des DSS-Bereichs mit Einschluss des DAX1-Genlocus auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms nachweisen. Auch die anderen Gene der Sexualdeterminierung lassen sich untersuchen. Aufgrund des noch notwendigen Aufwandes und der erheblichen Kosten sollte jegliche direkte Genanalyse aber zielgerichtet in Abhängigkeit vom klinischen Befund erfolgen.
Die hormonelle Diagnostik besteht bei präpubertären Kindern und einer Gonadendysgenesie in der Serumtestosteronbestimmung nach hCG-Stimulation und in der Bestimmung von AMH oder Inhibin B. Durch den fibrösen Umbau des Hodengewebes sind sowohl die Leydig- als auch die Sertoli-Zellfunktion eingeschränkt. Die Diagnose einer Gonadendysgenesie beruht neben den klinischen, laborchemischen und molekulargenetischen Untersuchungen auf der histologischen Begutachtung der Gewebeproben. Eine histologische Untersuchung kann auch durch Biopsie bei einer diagnostischen Laparoskopie erfolgen.
Therapie
Die primäre Geschlechtszuweisung sollte im Konsensus zwischen den diagnostischen Aussagen des professionellen Teams und der Eltern erfolgen. Dabei sind die bestmögliche Abschätzung der Geschlechtsidentität, die Aussichten auf die eigene Hormonsynthese in der Pubertät und die Fertilitätsaussichten sowie das Ausmaß möglicher Korrekturoperationen einzubeziehen. Der soziokulturelle Hintergrund der Familie ist, wie bei allen Formen der gestörten Geschlechtsentwicklung, zu berücksichtigen.
Der Umgang mit den dysgenetischen Gonaden ist Gegenstand erheblicher Diskussionen. Während in der Vergangenheit die Gonaden oftmals vor der Pubertät entfernt wurden, sollten heutzutage eine genaue diagnosespezifische Abschätzung des Entartungsrisikos und einer möglichen Funktionsfähigkeit der Keimdrüsen abgewogen werden. Jegliche irreversible Entscheidungen sind ausführlich zu begründen, um den Patienten später diese Argumentation plausibel zu machen. Der Deutsche Ethikrat hat in seiner jüngsten Stellungnahme hierauf besonderen Wert gelegt und die Patientenrechte besonders herausgehoben. Dennoch ist zu bedenken, dass bei bestimmten Formen der Gonadendysgenesie das Tumorrisiko mit ca. 30 % angegeben wird, so dass insbesondere bei Patienten mit kompletter Gonadendysgenesie die Streak-Gonaden operativ entfernt werden sollten. Eine Hormonsubstitution zur Pubertätsinduktion ist dann in jedem Fall notwendig.
Wird eine Geschlechtszuweisung als Junge gewählt, sollen die Hoden in das Skrotum verlagert werden. Postpubertär sollen regelmäßige klinische und sonografische Untersuchungen der Hoden durchgeführt werden, da ein deutlich erhöhtes Malignitätsrisiko für dysgenetisches Hodengewebe besteht. Die Notwendigkeit wiederholter Hodenbiopsien zur Erfassung eines Carcinoma in situ wird kontrovers diskutiert. Beim Jungen werden Korrekturoperationen einer Hypospadie in den ersten Lebensjahren durchgeführt, evtl. sollte bei einem zusätzlich vorhandenen Mikropenis zuvor eine Androgentherapie erfolgen. Residuen von Müller-Derivaten können operativ entfernt werden.

Sexualdifferenzierungstörungen

Definition
Sexualdifferenzierungsstörungen sind hereditäre Störungen der enzymatischen Bildung oder der Wirkung der Sexualsteroide. Dabei können die Enzyme selbst defekt sein, oder aber die Steuerung der Leydig-Zellfunktion. Auch im Ovar kann die Synthese der weiblichen Sexualhormone beeinträchtigt sein. Da die pränatale Ausbildung des weiblichen Phänotyps aber nicht von den hormonellen Einflüssen abhängt, führen diese nicht zu einer Störung der Geschlechtsentwicklung. Andererseits führen sowohl maternale Hyperandrogenämie, z. B. durch ein Luteom, als auch fetale Störungen wie das häufige adrenogenitale Syndrom oder der seltene Aromatasemangel zu einer Virilisierung von 46,XX-Kindern.
Bei den Defekten der Testosteronbiosynthese kann zwischen kombinierten und isolierten Störungen unterschieden werden. Eine Beeinträchtigung der Synthese früher Vorstufen geht auch mit einer eingeschränkten Synthese von Glukokortikoiden und/oder Mineralokortikoiden einher. Die betroffenen 46,XY-Patienten haben ein adrenogenitales Syndrom mit genitaler Auffälligkeit. Dagegen führen späte Testosteronbiosynthesedefekte zur isolierten Störung der Androgenbildung, die Nebennierenfunktion ist nicht beeinträchtigt.
Zu den Sexualdifferenzierungsstörungen werden auch Defekte der peripheren Androgenmetabolisierung und -wirkung gezählt, bei denen die endokrine Funktion des Hodens nicht beeinträchtigt ist. Die Synthese des Proteohormons AMH ist bei den Sexualdifferenzierungsstörungen normal. Bei diesen 46,XY-Kindern kommt es daher nicht zur Ausbildung eines Uterus. So lassen sich Sexualdifferenzierungsstörungen von Sexualdeterminierungsstörungen abgrenzen.

Leydig-Zellhypoplasie

Ätiologie
Die Leydig-Zellhypoplasie ist eine autosomal-rezessive erbliche Besonderheit, bedingt durch Mutationen im Gen für den LH-Rezeptor auf Chromosom 2. Durch einen Funktionsausfall des Rezeptors können sowohl hCG als auch LH die Testosteronbiosynthese nicht stimulieren. Andere Mutationen im selben Gen können zu einer Funktionssteigerung und damit zur Testotoxikose mit Pseudopubertas praecox führen (Kap. Pubertät und Pubertätsstörungen).
Klinische Symptome und Verlauf
Bei Kindern mit 46,XY-Karyotyp kommt es durch den Ausfall der Testosteronbiosynthese zu einer mangelhaften oder völlig fehlenden Virilisierung und damit Ausbildung eines uneindeutigen oder weibliche imponierenden Genitals. Bei 46,XX-Kindern liegt eine isosexuelle Entwicklung vor. Assoziierte Fehlbildungen bestehen nicht. Während der Adoleszenz bleibt bei 46,XY-Kindern die Pubertätsentwicklung aus. Bei 46,XX-Kindern kommt es zur Entwicklung unauffälliger Ovarien. Die Pubertät verläuft normal, es liegt aber eine primäre Amenorrhö vor.
Diagnose
Da die Gonadotropine sezerniert werden, liegt postpubertär ein hypergonadotroper Hypogonadismus vor. Im Kindesalter wird kein Anstieg von Testosteron und seinen Vorstufen nach hCG-Stimulation beobachtet. Bei 46,XY-Patienten sind die Gonaden oftmals im Leistenkanal lokalisiert. Histologisch findet sich strukturell unauffälliges Hodengewebe mit wenigen oder fehlenden Leydig-Zellen. Müller-Strukturen sind nicht vorhanden. Eine direkte Genanalyse ist möglich.
Therapie
Die Therapie richtet sich nach dem Grad der Fehlbildung. Eine kausale Therapie ist nicht möglich. Bei weiblicher Geschlechtszuweisung ist eine Entscheidung zum Verbleib oder zur Entfernung der Gonaden vor der Pubertät zu fällen, da möglicherweise durch eine Restaktivität des Rezeptors eine Virilisierung (z. B. irreversibler Stimmbruch) während der Pubertät eintreten könnte. Bei männlicher Geschlechtszuweisung kann bei Vorliegen eines Mikropenis eine frühe Testosterontherapie sinnvoll sein, sonst erfolgt eine Substitution mit Sexualsteroiden ab dem Pubertätsalter.

Kombinierte Testosteronbiosynthesedefekte

Ätiologie und Pathogenese
Hierzu zählen Störungen auf der Stufe der Enzyme P450scc, 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, P450c17 und P450Oxidoreduktase (Abb. 2). Die Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon ist der erste, entscheidende Schritt der gesamten Steroidsynthese. Dieser Schritt hängt zum einen von der enzymatischen Wirkung des P450-Side-chain-cleavage-Enzyms ab, das die Seitenkette des Cholesterins abspaltet, zum anderen ist der Transport des Cholesterins zur inneren Mitochondrienmembran von einem spezifischem Transporterprotein, dem „steroid acute regulatory protein“ (StAR) abhängig. Defekte im P450scc-Enzym sind sehr selten, da auch die plazentare Progesteronsynthese beeinträchtigt sein kann. Hingegen konnten häufiger in StAR nachgewiesen werden. Bei beiden Störungen kommt es zu einer Beeinträchtigung der Synthese aller Sexualsteroide. Beim 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel liegt ebenfalls ein früher Defekt der Steroidbiosynthese vor, der Mineralokortikoide, Glukokortikoide und Sexualhormone betrifft. Durch Erhöhung der Testosteronvorstufen und der Nebennierenandrogene kann es zu einer deutlichen Virilisierung genetisch weiblicher Kinder und zu einer mangelhaften Maskulinisierung genetisch männlicher Kinder kommen.
Eine Besonderheit stellt das Enzym P450c17 dar, das sowohl eine 17α-Hydroxylase-Aktivitat als auch 17/20-Lyase-Aktivität aufweist. Je nach Art der Mutation im zugrunde liegenden Gen kann ein kombinierter Defekt beider Aktivitäten vorliegen; selten kommt es zu einem isolierten 17/20-Lyase-Mangel. Bei Letzterem ist nur die Umwandlung von 17α-Hydroxypregnenolon und 17α-Hydroxyprogesteron in die androgen wirksamen Steroide Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion gestört, und es liegt keine Nebenniereninsuffizienz vor. Ist zusätzlich die 17α-Hydroxylase betroffen, ist auch die Glukokortikoidsynthese herabgesetzt, während Mineralokortikoide überschießend gebildet werden.
Klinische Symptome und Verlauf
Bei allen Formen der kombinierten Testosteronbiosynthesedefekte können sowohl die Genitalfehlbildung als auch die Nebennierenrindeninsuffizienz unterschiedlich ausgeprägt sein. Da sämtliche Defekte autosomal-rezessiv vererbt werden, können sowohl 46,XX- als auch 46,XY-Kinder betroffen sein. Eine Nebennierenrindeninsufffizienz liegt bei allen Kindern vor. Bei 46,XY Individuen kann der Phänotyp von komplett weiblich bis zu einer leichten Virilisierungsstörung mit Hypospadie und/oder Mikropenis reichen. Das innere Genitale ist normal männlich, Müller-Strukturen sind nicht vorhanden. In der Pubertät wird eine leichte Virilisierung beobachtet. Die Heterogenität wird durch unterschiedliche Gendefekte erklärt, die möglicherweise eine Restaktivität des betroffenen Proteins zulassen. Bei 46,XX-Kindern mit 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel kann das Genitale durch vermehrte Bildung von Nebennierenandrogenen virilisiert sein. Während beim StAR-Defekt und beim 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel auch ein Mineralokortikoidmangel vorliegt, kommt es beim P450c17-Defekt durch erhöhte Mineralokortikoide zu einem hyporeninämischen Hypertonus und einer Hypokaliämie. Beim P450-Oxidoreduktase-Mangel entsteht das Bild eines kombinierten 17α-Hydroxylase und 21-Hydroxylase Mangels. Zusätzlich können die Kinder skelettale Auffälligkeiten des Antley-Bixler Syndroms aufweisen.
Diagnose
Bei allen kombinierten Defekten ist ACTH erhöht. Die Messung der Steroidhormone vor und nach Stimulation mit ACTH und hCG führt zur genauen Lokalisation des betroffenen enzymatischen Schritts. Hilfreich ist eine Urinsteroidanalyse mittels Gaschromatografie-Massenspektroskopie. Eine direkte Genanalyse aus Leukozyten-DNA ist bei allen Störungen möglich.
Therapie
Die Nebennierenrindeninsuffizienz muss durch Substitution korrigiert werden (Kap. Störungen der Nebennierenfunktion bei Kindern und Jugendlichen). Bei 46,XY-Kindern richtet sich die Geschlechtszuweisung nach dem Grad der genitalen Fehlbildung. Wird ein Aufwachsen im männlichen Geschlecht entschieden, so kann eine frühzeitige Testosteronbehandlung vor einer operativen Korrektur des äußeren Genitale indiziert sein. Bei weiblicher Geschlechtszuweisung sollte der Verbleib der Gonaden vor der Pubertät diskutiert werden, da bei eventueller Restaktivität der betroffenen Enzyme eine unerwünschte Virilisierung möglich ist. Ab dem Pubertätsalter erfolgt eine Substitution mit Sexualsteroiden.

Isolierte Androgenbiosynthesedefekte

Ätiologie und Pathogenese
Es handelt sich entweder um den oben beschrieben Ausfall der 17/20-Lyase des Enzymkomplexes P450c17 oder um einen 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt. Letzteres Enzym bewirkt die Umwandlung von Androstendion zu Testosteron. Eine Nebenniereninsuffizienz tritt bei diesen Defekten nicht auf. Verantwortlich für die Androgenisierungsdefizit des Typ-3-Isoenzyms der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase sind Mutationen im HSD17B3-Gen, die mit einer Einschränkung der Enzymaktivität einhergehen.
Klinische Symptome und Verlauf
Fast alle beschriebenen Patienten haben zum Zeitpunkt der Geburt ein weiblich imponierendes äußeres Genitale. Ein Uterus ist nicht vorhanden, die Vagina endet blind. Mit Eintritt in die Pubertät wird eine unterschiedlich ausgeprägte Virilisierung mit Stimmbruch und Klitorishypertrophie beobachtet. Eine Brustdrüsenentwicklung bleibt meist aus.
Diagnose
Durch die Umwandlungsstörung von Androstendion zu Testosteron kann sich vor der Pubertät ein erhöhter Quotient von Substrat zu Produkt nach Stimulation mit hCG, in der Pubertät auch als Basalwert, nachweisen lassen. Auch der Quotient von Östron zu Östradiol ist erhöht. Die Bewertung der Quotienten nach hCG-Stimulation im Kindesalter kann dadurch erschwert sein, dass die Umwandlung der verschiedenen Metabolite durch mindestens 13 Isoenzyme der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase erfolgt. Mit Kenntnis der genauen Genstruktur ist eine direkte molekulargenetische Untersuchung des für den Defekt verantwortlichen Gens HSD17B3 möglich.
Therapie
Bei den meisten Kindern ist die phänotypische Geschlechtszuordnung weiblich. Vor der Pubertät ist daher eine Entscheidung zum Entfernen oder zum Verbleib der Keimdrüsen notwendig, da in der Pubertät mit ausgeprägter Virilisierung zu rechnen ist. Bei Kindern mit weiblicher Geschlechtszuordnung sollte eine Substitution mit Östrogenen erfolgen, männliche Patienten haben eine ausreichende Testosteronsynthese während und nach der Pubertät.

5α-Reduktase-Defekt

Definition
Der 5α-Reduktase-Defekt gehört neben der Androgenresistenz und den Aromatasedefekten als Bildungsstörungen der weiblichen Sexualsteroide zu den Störungen der peripheren Androgenmetabolisierung und -wirkung.
Ätiologie und Pathogenese
Die endokrine Funktion der Hoden ist normal. Die Störung liegt auf der Ebene der peripheren Zielzelle, in der die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron verringert ist. Dihydrotestosteron ist das für die Virilisierung des äußeren Genitale potentere Androgen. Durch einen relativen Mangel an Dihydrotestosteron in utero kommt es zu einer Beeinträchtigung der Maskulinisierung. Zugrunde liegen Genmutationen im Typ-2-Isoenzym der 5α-Reduktase; die Vererbung ist wie bei allen Enzymdefekten autosomal-rezessiv.
Klinische Symptome und Verlauf.
Der Phänotyp betroffener Kinder mit 46,XY-Karyotyp kann sehr variieren. Klassischerweise liegt ein fast weibliches äußeres Genitale mit einer kurzen, blind endenden Vagina vor. Es sind aber auch Kinder mit ausgeprägtem Phallus und verschiedenen Graden der Hypospadie oder sogar isoliertem Mikropenis beschrieben worden. Während der Pubertät kommt es zu einer Maskulinisierung durch Testosteron; das Peniswachstum ist aber sehr eingeschränkt. Der Bartwuchs ist gering, es kommt nicht zu einer androgenetischen Alopezie. Ein Brustdrüsenwachstum wird in der Regel nicht beobachtet. Die Maskulinisierung während der Pubertät kann so ausgeprägt sein, dass einige Patienten einen Geschlechterrollenwechsel von weiblich zu männlich vollziehen. Obwohl die Spermatogenese bei männlichen Patienten mit 5α-Reduktase-Mangel eingeschränkt ist, kann die Fertilität erhalten sein.
Diagnose
Die Testosteronproduktion des Hodens ist normal, so dass es nach Stimulation mit hCG im präpubertären Alter zu einem normalen Anstieg des Testosterons im Serum kommt. Nach Stimulation ist aber die periphere Umwandlung zu Dihydrotestosteron vermindert, so dass der Testosteron-Dihydrotestosteron-Quotient pathologisch erhöht ist (>16). Eine Bestimmung sollte nur in speziell hierauf ausgerichteten Laboratorien erfolgen. Alternativ können (auch nach Gonadektomie) die Quotienten definierter Steroide in der Harnanalyse mittels Gaschromatografie aussagekräftig sein oder es wird ein direkter Gentest des SRDS5A2-Gens durchgeführt.
Therapie
Bei Kindern mit minder schwer ausgeprägter Virilisierungsbeeinträchtigung induziert eine Testosteron-oder Dihydrotestosterontherapie im 1. Lebensjahr z. T. ein gutes Phalluswachstum. Eine Entscheidung über den Verbleib der Gonaden muss vor der Pubertät erfolgen, da in der Pubertät mit einer ausgeprägten Virilisierung zu rechnen ist.

Androgenresistenz

Ätiologie und Pathogenese
Es handelt sich um eine Störung der peripheren Wirkungsvermittlung der Androgene. Die Androgenproduktion des Hodens ist nicht beeinträchtigt, auch die periphere Umwandlung zu Dihydrotestosteron ist normal. In den meisten Fällen liegt ein Defekt im intrazellulären Androgenrezeptor vor. Dieser ist ein DNA-bindendes Protein, welches die Transkription definierter Erfolgsgene in den androgenabhängigen Zielzellen reguliert. Hierdurch fällt die gesamte Androgenwirkung aus. Je nach Art und genauer Lokalisation des Defekts ist aber häufig noch eine Restwirkung zu verzeichnen, so dass eine partielle Virilisierung möglich sein kann. Das Androgenrezeptorgen liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms, die Mutationen werden X-chromosomal-rezessiv vererbt. Die Androgenresistenz ist nach dem adrenogenitalen Syndrom die häufigste monogene Störung der Geschlechtsentwicklung.
Klinische Symptome und Verlauf
Der Phänotyp betroffener Kinder mit 46,XY kann stark variieren und von einer isolierten Hypospadie bis zu einem komplett weiblichen Phänotyp reichen. Das innere Genitale ist immer männlich. Die Hoden können im Skrotum liegen, das geteilt sein kann. Bei mehr weiblichem äußerem Erscheinungsbild liegen die Hoden oftmals im Leistenkanal und können dort als Resistenzen getastet werden. Bei der kompletten Androgenresistenz liegt ein äußerlich völlig weibliches Genitale vor. Die Vagina endet blind, Müller-Strukturen sind nicht vorhanden. Auch die Wolff-Gänge, also Nebenhoden und akzessorische Geschlechtsdrüsen, sind nicht oder nur mangelhaft ausgebildet. Da Testosteron in seiner Wirksamkeit eingeschränkt ist, kommt es in der Pubertät zu einer vermehrten intrazellulären Aromatisierung zu Östrogenen. Hierdurch wird trotz messbar niedriger Estradiolspiegel eine deutliche Feminisierung hervorgerufen. Bei Jungen entsteht eine ausgeprägte Gynäkomastie. Kinder, die als Mädchen aufwachsen, durchlaufen eine sog. testikuläre Feminisierung. Die sekundären Geschlechtsmerkmale sind nur gering ausgeprägt. Bei kompletter Androgenresistenz fehlt jede sekundäre Geschlechtsbehaarung (im englischen Sprachgebrauch als hairless woman bezeichnet).
Werden die Hoden belassen, besteht bei kryptorchen Hoden ein nicht spezifizierbar Entartungsrisiko. Dies ist aber geringer einzuschätzen als die Malignitätsrate bei den Gonadendysgenesien. Deshalb sollte heutzutage der Verbleib der Gonaden im Mittelpunkt stehen, so dass die Betroffenen keine Hormonsubstitution brauchen. Wie eine dann zu treffende Vorsorge gestaltet werden soll, ist bislang noch nicht einvernehmlich geklärt. Über Einzelfälle von Mammakarzinomen bei Männern mit Androgenresistenz wurde berichtet. Die Fertilität ist bei Männern mit Androgenresistenz stark eingeschränkt. In einem geringen Prozentsatz kann bei phänotypisch normalen Männern mit Oligozoospermie, erhöhtem LH und Testosteron eine Androgenrezeptormutation eine minimale Form der Androgenresistenz hervorrufen, die nur die reproduktiven Fähigkeiten des Hodens beeinträchtigt.
Diagnose
Zunächst sind alle anderen Formen der Sexualdeterminierungs- und Sexualdifferenzierungsstörungen auszuschließen. Während des physiologischen Androgenanstiegs im Säuglingsalter können sehr hohe endogene Testosteronspiegel richtungweisend sein. Postpubertär sind hohe LH-Spiegel und hochnormale bis supraphysiologische Testosteronspiegel bei ausbleibender Virilisierung vorhanden. Die primäre Diagnose einer Androgenresistenz vor der Pubertät ist aber schwierig. Die orale Verabreichung von anabol wirkenden Steroiden und die Beurteilung des darauf folgenden Abfalls des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) im Serum ist ein diagnostisches Kriterium. Dieser Test ist während der ersten Lebensmonate aufgrund endogen stark schwankender SHBG-Werte im Serum nicht aussagefähig. Die Untersuchung der spezifischen Bindung von Androgenen in kultivierten Genitalhautfibroblasten ist heutzutage überholt. Die Diagnose wird meist über eine direkte Genanalyse zum Nachweis von Mutationen im Androgenrezeptorgen gestellt. Bei einigen Patienten bleibt der Mechanismus der Androgenresistenz bis heute ungeklärt. Dies trifft für 5 % aller Personen mit kompletter Androgenresistenz zu und für einen weit größeren Anteil von Patienten mit partieller Androgenresistenz.
Therapie
Bisher sind keine allgemeinen Empfehlungen zum Vorgehen erarbeitet worden. Die Geschlechtszuweisung hängt besonders vom Phänotyp des betroffenen Kindes ab. Bei Kindern mit vornehmlich männlichem Phänotyp kann eine hoch dosierte Androgentherapie mit Dihydrotestosterongel lokal oder Testosteronenanthat intramuskulär evtl. ein Phalluswachstum induzieren. Operative Korrekturen des äußeren Genitale sollten im Kleinkindalter sehr zurückhaltend und nur bei medizinischer Indikation erfolgen. Die pubertär entstehende Gynäkomastie muss allerdings oftmals operiert werden. Bei weiblichem Phänotyp ist auf eine mögliche Restaktivität des Rezeptors zu achten, die eine unerwünschte Virilisierung in der Pubertät zur Folge haben kann. Eine Gonadektomie ist sehr zurückhaltend zu empfehlen und bedarf der Zustimmung der Patienten. Hier hat ein deutlicher Paradigmenwechsel stattgefunden. Die Kontrolle der Patienten sollte in Kompetenzzentren erfolgen. Falls eine Hormonsubstitution aufgrund einer Gonadektomie notwendig sein sollte, so werden zurzeit noch Östrogene in üblicher weiblicher Dosierung eingesetzt. Experimentell wird aber die Gabe von Testosteron diskutiert, da dies dem typischen Hormonmilieu der Betroffenen entspricht. Klärung wird durch laufende klinische Studien erwartet.
Literatur
Ahmed SF, Achermann JC, Arlt W et al (2011) UK guidance on the initial evaluation of an infant or an adolescent with a suspected disorder of sex development. Clin Endocrinol (Oxf) 75:12–26CrossRef
Albers N (2005) Konservative Therapie des Hodenhochstands. Analyse der medizinischen und ökonomischen Aspekte. Monatsschr Kinderheilkd 153:436–443CrossRef
AWMF (2009) Leitlinie zu Hodenhochstand – Maldeszensus testis. http://​www.​awmf.​org/​leitlinien/​detail/​ll/​006-022.​html. Zugegriffen am 15.02.2013
Brennan J, Capel B (2004) One tissue, two fates: molecular genetic events that underlie testis versus ovary development. Nat Rev Genet 5:509–521PubMedCrossRef
Cools M, Wolffenbuttel KP, Drop SL, Oosterhuis JW, Looijenga LH (2011) Gonadal development and tumor formation at the crossroads of male and female sex determination. Sex Dev 5:167–180PubMedCrossRef
Hiort O, Gillessen-Kaesbach G (2009) Disorders of sex development in developmental syndromes. Endocr Dev 14:174–180CrossRef
Hiort O, Wünsch L, Holterhus PM (2005) Differenzialdiagnostische Überlegung beim Hodenhochstand. Monatsschr Kinderheilkd 153:430–435CrossRef
Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA (2006) Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 91:554–563PubMedPubMedCentralCrossRef
Jurgensen M, Kleinemeier E, Lux A et al (2010) Psychosexual development in children with disorder of sex development (DSD) – results from the German clinical evaluation study. J Pediatr Endocrinol Metab 23:565–578PubMedCrossRef
Krone N, Hughes BA, Lavery GG, Stewart PM, Arlt W, Shackleton CH (2010) Gas chromatography/mass spectrometry (GC/MS) remains a pre-eminent discovery tool in clinical steroid investigations even in the era of fast liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC/MS/MS). J Steroid Biochem Mol Biol 121:496–504PubMedPubMedCentralCrossRef
Kulle AE, Riepe FG, Melchior D, Hiort O, Holterhus PM (2010) A novel ultrapressure liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of androstenedione, testosterone, and dihydrotestosterone in pediatric blood samples: age- and sex-specific reference data. J Clin Endocrinol Metab 95(5):2399–2409PubMedCrossRef
McElreavey K, Bashamboo A (2011) Genetic disorders of sex differentiation. Adv Exp Med Biol 707:91–99PubMedCrossRef