Verfasst von: Claudia Eva Mack, Simon Schimmack und Thilo Hackert
Sporadische neuroendokrine Neoplasien der Bauchspeicheldrüse (pNEN) sind seltene Tumoren. Nicht-funktionelle (NF)-pNEN sind in frühen Stadien zunächst asymptomatisch und werden klinisch erst auffällig, wenn sie durch ihre Größe Symptome verursachen. Im Rahmen des Staging kommen bildgebende Verfahren wie das CT oder auch MRT zum Einsatz und können durch das PET-CT ergänzt werden. Neben Chromogranin A als Tumormarker kann zusätzlich ein NETest im Sinne einer „liquid biopsy“ erfolgen. Die chirurgische Resektion ist die Therapie der Wahl für jede pNEN in einem resektablen Stadium, wobei eine R0-Situation erreicht werden sollte. Therapiealternativen bilden unter anderem Somatostatinanaloga, die Chemotherapie oder Peptidradiorezeptortherapie. Eine Nachsorge sollte über bildgebende Verlaufskontrollen bei allen NEN im Intervall von 6–12 Monaten erfolgen.
Die Anzahl der Patienten mit sporadischen neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse hat in den vergangenen Jahrzehnten weltweit zugenommen, was u. a. an verbesserten diagnostischen Möglichkeiten liegt (Lawrence et al. 2011a). Dennoch sind sie seltene Tumoren und machen nur etwa 2 % der pankreatischen Raumforderungen aus (Schimmack et al. 2011). Die Inzidenz der neuroendokrinen Neoplasien des Pankreas (pNEN) und insbesondere der gut differenzierten pNEN steigt mit dem Alter an und hat ihren Höhepunkt in der sechsten bis siebten Lebensdekade. Bis zu 60 % aller pNEN sind bei der Erstdiagnose metastasiert (Leoncini et al. 2017; Franko et al. 2010).
Klinische Symptomatologie
Grundsätzlich unterscheidet man bei den pNEN funktionelle und nicht-funktionelle neuroendokrine Neoplasien. Etwa 60–90 % der neuroendokrinen Tumoren (NET G1/G2) sind nicht-funktionelle Neoplasien (Falconi et al. 2016; Halfdanarson et al. 2008).
Nicht-funktionelle pNEN (NF-pNEN) sind definiert durch das Fehlen einer hormonbedingten Symptomatik. Die immunhistochemische Positivität für Markermoleküle wie Chromogranin A (CgA), die Neuronen-spezifische Enolase (NSE) oder Synaptophysin klassifizieren sie als neuroendokrine Neoplasie, die Konzentration der sezernierten Hormone ist jedoch entweder zu niedrig, um Symptome auszulösen, oder die Hormone sind klinisch inert, da sie, wie z. B. das pankreatische Polypeptid, nur als inaktive Vorstufe vorliegen (Falconi et al. 2006, 2012; Cloyd und Poultsides 2015).
NF-pNEN sind in frühen Stadien in der Regel zunächst asymptomatisch. Sie werden klinisch auffällig, wenn sie eine Größe erreichen, die eine Kompression auf andere Organe verursacht, die Infiltration in andere Organe erfolgt oder wenn sie metastasieren. Auch wenn die mittlere Tumorgröße bei der Erstdiagnose in den letzten Jahrzehnten gesunken ist, was a. e. auf eine Verbreitung der Diagnostik mittels verschiedenster Bildgebungen zurückzuführen ist, werden NF-pNEN eher in späteren Stadien der Erkrankung oder als Zufallsbefund diagnostiziert (Frilling et al. 2014; Pavel et al. 2016).
Die Tumorlokalisation ist häufig verantwortlich für die Art der auftretenden Symptome. Pankreaskopfraumforderungen können durch eine Obstruktion des intrapankreatisch verlaufenden Gallenganges zu einem Ikterus oder durch Irritation intrapankreatischer Nerven zu Rückenschmerzen führen, während linksseitige Tumoren lange asymptomatisch bleiben oder unspezifische Schmerzen hervorrufen. Die häufigsten Symptome sind unspezifische abdominelle Beschwerden (35–78 %), Gewichtsverlust (20–35 %) bis hin zur Anorexie sowie Dysphagie, Übelkeit und Erbrechen (45 %). Weniger häufige Symptome sind intraabdominelle Blutungen (4–20 %), Ikterus (17–50 %) oder eine palpable Raumforderung (7–40 %) (Cloyd und Poultsides 2015; Zhang et al. 2017a). Blutzuckerentgleisungen entwickeln sich meist kurz vor Diagnosestellung als Zeichen der fortschreitenden Zerstörung von normalem Pankreasgewebe (Gullo et al. 2003; Koshimizu et al. 2012) und sind mit einer schlechteren Prognose verbunden (Sandini et al. 2020). Eine Leberinsuffizienz kann in fortgeschrittenen Stadien durch ausgedehnte hepatische Filialisierung auftreten. Weitere Metastasierungsorte sind neben den Lymphknoten und der Leber die Knochen, das Peritoneum, die Nebenniere, das Gehirn oder die Milz (Cloyd und Poultsides 2015).
Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Labordiagnostik und Tumormarker
Chromogranin A (CgA) ist aus Ermangelung anderer Marker immer noch ein wichtiger Tumormarker für neuroendokrine Neoplasien und lässt sich aus dem Blut des Patienten bestimmen. Bei vielen NF-pNEN ist eine Erhöhung der CgA-Spiegel nachzuweisen, die mit der Tumorlast korreliert (Modlin et al. 2010). In 60 % der schneller wachsenden und schlecht differenzierten NEN zeigt CgA jedoch meist nur eine geringgradige Erhöhung und ist als Screeningmarker in der NET-Diagnostik nicht empfohlen (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018). CgA besitzt insgesamt nur eine geringe Sensitivität und Spezifität von 67 % und 68 % (Genç et al. 2018). Die größte Schwierigkeit ist die Genauigkeit der Messung der CgA-Konzentration, denn nach der Sekretion wird CgA in verschiedene Fragmente gesplittet und Erhöhungen der CgA-Spiegel können auch bei verschiedenen gastrointestinalen, kardiovaskulären, pulmonalen, rheumatoiden und endokrinen Erkrankungen entstehen, wie eingeschränkte Nierenfunktion, Morbus Parkinson, Schwangerschaft, unbehandelter Hypertonus oder bei der Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (Di Giacinto et al. 2018; Gut et al. 2016). CgA-Level steigen nach der Nahrungsaufnahme an und erreichen 30–60 min postprandial 2- bis 3-fach erhöhte Konzentrationen. Belastungsinduzierte Erhöhungen der CgA-Konzentration sind bereits 2 min nach einer hochintensiven Belastung messbar (Lawrence et al. 2011b).
Die Limitationen der CgA-Bestimmung führten zur Entwicklung eines „Liquid-biopsy-Tests“ für NENs, dem sog. NETest. Der NETest untersucht die genetische Handschrift der neuroendokrinen Neoplasien und basiert auf der objektiven Messung von multiplen NET-assoziierten Genen bzw. der Evaluation der genetischen Transkripte im Blut. In der Diagnostik weist der NETest eine Sensitivität und Spezifität von 90–97 % auf (Kidd et al. 2019; Malczewska et al. 2020). In der breiten Anwendung hat dieser Test sich allerdings bislang nicht durchgesetzt.
Feinnadelbiopsie
Eine endosonografisch gestützte Feinnadelbiopsie (FNA) sollte nur erfolgen, wenn die Diagnose aufgrund einer uneindeutigen Bildgebung unklar ist und dies Auswirkungen auf die weitere Therapie hat. Sollte das Grading des Tumors Auswirkungen auf die Therapieentscheidung haben, kann ebenfalls eine Feinnadelbiopsie erfolgen. Tumorheterogenität kann jedoch eine korrekte Beurteilung erschweren (Howe et al. 2020). Insbesondere bei kleinen NF-pNEN und einer optionalen Watch-and-Wait-Strategie kann eine FNA individuell erwogen werden.
Bildgebung
Alle Patienten, bei denen eine pNEN vermutet wird, sollten eine Schnittbildgebung erhalten (Cloyd und Poultsides 2015; Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018). In der Primärdiagnostik neuroendokriner Neoplasien ist die Computertomografie (CT) mit einer mittleren Sensitivität und Spezifität von 82 und 96 % für pNEN sowie einer Detektionsrate von 79 % für Lebermetastasen geeignet. Auch die Magnetresonanztomografie (MRT) ist mit einer Sensitivität und Spezifität von 100 % für pNEN und 70–80 % und 98 % für Lebermetastasen in der Primärdiagnostik geeignet (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018; Sundin et al. 2017).
Entscheidend ist bei beiden Verfahren die intravenöse Kontrastmittelgabe sowie eine mehrphasige Darstellung des Oberbauches mit einer hohen Auflösung mit Schichtdicken von ≤ 2 mm. Dies ermöglicht eine bessere Erfassung und Charakterisierung von Pankreas- und Leberraumforderungen. Die genaue Darstellung des Primarius und seiner Metastasen insbesondere in der Leber im Rahmen des Primär-Stagings spielt eine große Rolle in der Evaluation und Planung eines kurativen chirurgischen Vorgehens und bildet die Grundlage für die nachfolgenden Verlaufskontrollen (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018).
Im CT erscheinen pNEN als gut umschriebene vaskularisierte und damit hyperintense Läsionen (Abb. 1). Hypointense Läsionen in der arteriellen Phase sind häufig mit einer aggressiven Tumorbiologie sowie schlechteren Prognose assoziiert oder sind Tumoren anderer Entitäten. Der Nachweis von Kalzifikation ist mit einem höheren Grading und einer höheren Wahrscheinlichkeit für Lymphknotenmetastasen assoziiert (Poultsides et al. 2012).
Abb. 1
NF-pNEN im Pankreaskopf-Korpus-Übergangsbereich. Präoperative Computertomografie, arterielle Phase, koronare Formatierung. Hyperintense, glatt begrenzte Raumforderung, Durchmesser 2,2 cm (weißer Pfeil)
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Das MRT ist eine alternative Schnittbildgebung mit dem Vorteil einer geringeren Strahlenexposition sowie einer geringeren Rate an allergischen Reaktionen auf das dabei verwendete Gadolinium-Chelat-Kontrastmittel (Granata et al. 2019). In T1-gewichteten Bildern erscheinen pNEN hypointens und in T2-gewichteten Bildern hyperintens. Vor potenziellen Enukleationen kann das MRT mit MRCP helfen, die individuelle Anatomie und die Lagebeziehung des Tumors zum Pankreashauptgang und Gallengang präoperativ besser einschätzen zu können, da ein enger Lagebezug zum Hauptgang (<3 mm) eventuell ein erhöhtes Risiko für eine postoperative Pankreasfistel darstellt, auch wenn die Literatur hierzu nicht eindeutig ist und andere Studien lediglich eine zystische Tumormorphologie als unabhängigen Risikofaktor für eine Pankreasfistel zeigten (Strobel et al. 2015; Heeger et al. 2014).
Die morphologische Bildgebung mittels CT und/oder MRT zur Bestimmung von Größe und Topografie der Tumormanifestation ist unabdingbar, funktionell bildgebende Verfahren der Nuklearmedizin können komplementär erfolgen (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018; Falconi et al. 2012; Howe et al. 2020).
Die Expression von Somatostatinrezeptoren (SSR) auf differenzierten neuroendokrinen Zellen wird sich für nuklearmedizinische Bildgebung zunutze gemacht (Rust et al. 2012; Papotti et al. 2002). Verschiedene Radiopharmaka mit hoher Affinität vor allem für den SSR-Subtyp 2 wie DOTATE, DOTATOC und DOTANOC (Somatostatinanaloga) stehen zur Diagnosesicherung und zur Metastasensuche zur Verfügung (Granata et al. 2019; Yang et al. 2014). Die PET/CT mit 68 Gallium-gelabelten Somatostatinanaloga [68Ga]-DOTA-PET/CT hat die höchste Sensitivität, um NETs des Pankreas zu lokalisieren (Sharma et al. 2014; Sharma et al. 2015; Schmid-Tannwald et al. 2013).
Gut differenzierte NET G3 weisen trotz der höheren Proliferationsrate (>20 %) häufig noch eine Expression von SSR auf. Da NET G3 eine bessere Prognose als neuroendokrine Karzinome (NEC) G3 haben und die Durchführung einer Peptid-Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT) eine prinzipielle Therapiemöglichkeit darstellt, sollte auch bei NET G3 mindestens einmal eine SSR-Bildgebung erfolgen (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018). Da schlecht differenzierte Tumore/Karzinome in der Regel keine SSR exprimieren, stellen sie sich in dieser Bildgebung nicht dar. In solchen Fällen sollte ein FDG-PET durchgeführt werden (Squires et al. 2015).
Differenzialdiagnosen
Differenzialdiagnosen zur NF-pNEN sind F-pNEN, serös oder muzinös zystische Neoplasien, eine intrapankreatische akzessorische Milz, Metastasen im Pankreas, IPMNs und Adenokarzinome. Die spätestens intra-operative Abgrenzung eines NF-pNET G1/G2 zum duktalen Adenokarzinom des Pankreas ist erforderlich, da Therapie, Ausmaß der Resektion und Prognose beider Erkrankungen sehr unterschiedlich sein können.
Indikationsstellung und Therapiealternativen
Indikationsstellung
Die chirurgische Resektion stellt grundsätzlich die Therapie der Wahl für jede NF-pNEN in einem resektablen Stadium dar, da sie mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert ist (Hill et al. 2009).
Aufgrund der verbesserten Diagnostik nimmt die Inzidenz an kleinen NF-pNEN zu. Die Resektion versus einer „Watch-and-wait-Strategie“ von kleinen (<2 cm) asymptomatischen Raumforderungen wird aufgrund der möglichen intra- und postoperativen Komplikationen sowie der unklaren Dignität/Malignität kontrovers diskutiert.
Auf der Basis von retrospektiven Daten empfehlen die aktuellen Leitlinien NF-pNEN unter 2 cm zu beobachten (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018; Falconi et al. 2016). Daten, die dieses Vorgehen unterstützen, sind in einem systematischen Review mit über 344 Patienten mit kleinen, sporadischen NF-pNEN zusammengefasst und zeigen, dass nur in 22 % ein Tumorwachstum verzeichnet wurde, in keinem Patienten Metastasen nachgewiesen wurden und nur bei 12 % der Patienten eine Operation im Verlauf erforderlich war (Sallinen et al. 2017). Demgegenüber stehen zwei aktuelle Studien aus dem Jahre 2020, die anhand der National Cancer Data Base (NCDB) aus den USA einen klaren Überlebensvorteil für Patienten mit NF-pNEN von 1–2 cm nach Resektion zeigen (Chivukula et al. 2020; Assi et al. 2020). Daneben wurde in einer systematischen Übersichtsarbeit unter Einbezug von 37 Studien gezeigt, dass auch bei einer Tumorgröße von <2 cm bei 11 % aller Patienten mit NF-pNEN bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen (Tanaka et al. 2021). Dementsprechend bleibt das Management bei Tumoren dieser Größe kontrovers und die Akzeptanz der „Watch-and-wait-Strategie“ ist in Deutschland nach Daten des StuDoQ-Registers der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie eher gering (Mintziras et al. 2019).
Auch bei lymphogen und hepatisch metastasierten G1, G2 und auch G3 NETs sollte bei der Möglichkeit einer R0-Resektion die Entfernung des Primarius und der Metastasen erfolgen (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018; Pavel et al. 2016). Übersichtsarbeiten zeigen 5-Jahres-Überlebensraten von 60–80 % nach Lebermetastasenresektion im Gegensatz zu etwa 30 % bei nicht operativer Therapie (Yuan et al. 2016; Lesurtel et al. 2015). Die Rezidivraten liegen auch nach kurativer Resektion innerhalb der ersten 3–5 Jahre bei 46–65 % (Spolverato et al. 2017; Zhang et al. 2017b).
Die Primariusresektion bei irresektablen Fernmetastasen ist in den wenigsten Erkrankungen onkologisch sinnvoll. Bei G1 und G2 pNENs scheint dies aufgrund des langsamen Wachstums jedoch zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens zu führen und sollte bei der Behandlung der Patienten bedacht werden (Tierney et al. 2019). In zwei großen retrospektiven SEER-Studien an Patienten mit metastasierten pNEN konnte gezeigt werden, dass die Resektion des Primarius zu einem deutlich verlängerten Überleben führt. Hier wurde ein Gesamtüberleben von 5,4 Jahren sowie ein 5-Jahres-Überleben von 52,5 % beschrieben (Keutgen et al. 2016; Huttner et al. 2015b).
Retrospektive Studien zeigen, dass die Zytoreduktion von Lebermetastasen zur Verbesserung der Symptome sowie zu einem verlängerten Überleben führen. Lebermetastasen treten meist bilobulär und in großer Anzahl auf. Auch wenn eine effektive Zytoreduktion erreicht werden kann, treten Rezidive in 84–95 % innerhalb der ersten 5 Jahre auf. Studien konnten zeigen, dass bereits ab einer Zytoreduktion von 70 % die progressionsfreie Überlebensrate (PFS) sowie die Overall Survival (OS) Rate steigen (Mayo et al. 2010).
Therapieempfehlungen für G3 NETs und NECs sind derzeit sehr unterschiedlich. Dies liegt an der alten WHO-Klassifikation von 2010, bei der die G3-Kategorie sowohl gut differenzierte Tumoren als auch NECs beinhalten und auf der die aktuellen Studien beruhen. Inzwischen ist jedoch klar, dass gut differenzierte G3 NETs ein anderes biologisches Verhalten aufweisen als schlecht differenzierte NECs und daher nicht einer gemeinsamen Entität zugeschrieben werden können. Als weitere Grenze wurde ein Ki-67-Index von 55 % gezeigt (Sorbye et al. 2013; Galleberg et al. 2017; Bosman et al. 2010).
Die NANETS- und ENETS-Leitlinien empfehlen die Resektion von G3 pNETs, wenn sie lokalisiert auftreten, gefolgt von einer Platin-basierten Chemotherapie. Die Resektion von Lebermetastasen wird aufgrund der hohen Rezidivraten und des schlechten Überlebens nicht empfohlen, jedoch eine Chemotherapie als Erstlinientherapie (Howe et al. 2020; Garcia-Carbonero et al. 2016). Die NANETS-Leitlinie empfiehlt keine Operation für Patienten mit NECs aufgrund der aggressiven Tumorbiologie sowie ihrer schlechten Prognose, die neueste ENETS-Leitlinie von 2016 empfiehlt bei fernmetastasiertem NEC ebenfalls keine Operation (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018).
Therapiealternativen
Bei neuroendokrinen Tumoren handelt es sich um eine sehr heterogene Tumorerkrankung mit vielen Therapieoptionen, sodass die Therapie interdisziplinär festgelegt werden sollte. Ist eine NF-pNEN >1 cm resektabel, sollte diese reseziert werden. Ist sie nicht resektabel, müssen alternative Therapieoptionen diskutiert werden.
Für Patienten, die für eine operative Therapie nicht geeignet sind oder diese ablehnen, stehen lokal ablative Verfahren zur Verfügung (Chan und Pua 2019). In einer Kohorte von 3 Patienten mit kleinen pNEN konnte durch eine Behandlung mit einer perkutanen irreversiblen Elektroporation nach 19 Monaten ein erkrankungsfreies Überleben beschrieben werden (Papamichail et al. 2016).
Wenn eine chirurgische oder ablative Therapie nicht möglich ist, besteht die Möglichkeit zur Behandlung mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention. Eine Stabilisierung des Tumorwachstums konnte in 24–57 % der Patienten erreicht werden, während eine partielle oder komplette Remission nur in weniger als 10 % der Patienten beobachtet werden konnte (Falconi et al. 2006).
Bei asymptomatischen Patienten mit nicht resektabler Metastasierung eines gut differenzierten NF-pNEN kann eine abwartende kontrollierende Strategie als Alternative zu einer sofortigen Therapie mit Somatostatinanaloga verfolgt werden. Erste morphologische Verlaufskontrollen sollten nach 3–6 Monaten durchgeführt werden. Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einem NET G2 mit einem Ki-67-Index > 10 % oder G3-Tumore sind nicht für eine „Watch-and-wait-Strategie“ geeignet (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018).
Bei Patienten mit einem metastasierten oder nicht resektablen, somatostatinrezeptor-positiven, gut differenzierten NF-pNEN mit einem Ki-67-Index < 10 % und niedriger oder mittlerer hepatischer Tumorlast können Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention in der Erstlinientherapie gegeben werden (Pavel et al. 2016). Somatostatinanaloga verzögern in der Regel den Progress, induzieren aber keine Remission. Das günstige Nebenwirkungsprofil von Somatostatinanaloga (SSA), Daten zur Sicherheit einer Langzeittherapie und Effektivitätsdaten stützen dennoch den Einsatz als Erstlinientherapie, sodass eine Behandlung über viele Jahre problemlos möglich ist.
In der CLARINET-Studie wurden Patienten mit metastasierten, funktionell nicht aktiven, somatostatinrezeptor-positiven enteropankreatischen NET mit einem Ki-67-Index < 10 % mit Lanreotid behandelt, was mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens assoziiert war (Jann et al. 2013).
Bei Patienten mit NF-pNEN, auch G1- und G2-Tumoren, hoher hepatischer Tumorlast (>25 %) und signifikantem Tumorprogress in 6 Monaten oder bei G2-NET mit einem Ki-67-Index > 10 % sollte eine Chemotherapie als Erstlinientherapie eingesetzt werden. Dabei werden Chemotherapien mit Streptozotocin (STZ) + 5-FU, Doxorubicin mit STZ oder alternativ als orales Schema Temozolomid +/− Capecitabin eingesetzt. Die Streptozotocin (STZ)-basierte Chemotherapie wird seit den 80er-Jahren bei NETs verwendet und ist mit objektiven Responseraten von 45–69 % verbunden.
Gastroenteropankreatische NEN G3 weisen hinsichtlich Prognose und Therapieansprechen eine deutliche Heterogenität auf. In G3 NECs ist eine Cisplatin-basierte Chemotherapie als Erstlinientherapie empfohlen, alternativ analog den Daten der Nordic NEC Studie kann Cisplatin durch Carboplatin ersetzt werden. Auch wenn die Remissionsraten bei 40–67 % liegen, ist das mediane PFS mit 4–6 Monaten begrenzt (Sorbye et al. 2013). Zweitlinientherapien sind Chemotherapien mit FOLFOX und FOLFIRI. Temzolomid-basierte Chemotherapien sollten bevorzugt in G3 NETs verwendet werden (Pavel et al. 2016). Bei in der PET-Bildgebung nachgewiesener Positivität für Somatostatinrezeptoren kann die PRRT bei gut differenzierten NET G3 eingesetzt werden. Eine hohe Somatostatinrezeptor-Expression der Metastasen bei niedrigem Glukosestoffwechsel scheint hierbei eine prognostisch günstige Konstellation zu sein.
Eine neoadjuvante Therapie zum Downstaging ist bei NF-pNEN kein etabliertes Konzept, kann jedoch bei primär irresektablen Befunden diskutiert werden.
Partelli et al. beschrieben in 46 Patienten mit einem potenziell resektablen neuroendokrinen Tumor im Pankreas, dass eine in neoadjuvanter Intention eingesetzte PRRT zu einer Größenabnahme des Primarius führte sowie die Anzahl der befallenen Lymphknoten in der vorbehandelten Gruppe im Vergleich zur primär resezierten Gruppe geringer war. In der Subgruppe der R0-resezierten Patienten konnte im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben in der neoadjuvant therapierten Gruppe ebenfalls ein Vorteil gezeigt werden (Partelli et al. 2018).
In Abhängigkeit vom Ki-67-Index kann bei nicht resektablen Tumoren mit einem Index <30 % die Therapie mit Streptozotocin/5FU, bei einem Index zwischen 30 und 70 % eine Therapie mit FOLFOX und bei einem Index über 70 % die Therapie mit Cis- oder Carboplatin und Etoposid in neoadjuvanter Intention erwogen werden (Aoki et al. 2015; Prakash et al. 2017; Sorbye et al. 2013; Spada et al. 2016).
Als Therapie für progrediente, nicht resektable NF-pNEN bieten sich antiproliferative Therapiestrategien mit immunsuppressiven mTOR-Inhibitoren wie Everolimus oder dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib an (Pavel et al. 2016; Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018).
Everolimus und Sunitinib erreichten in mehreren Studien (RADIANT-1, RADIANT-3, COOPERATE-2) bei progredienten pNEN eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 11,0 bzw. 11,4 Monaten. Typische Nebenwirkungen von Everolimus sind Stomatitis, Hyperglykämie, Diarrhö, Infektionen und seltener Pneumonien. Nebenwirkungen von Sunitinib sind hypertensive Entgleisung, Blutungen und das Hand-Fuß-Syndrom.
Bei irresektabler Metastasierung der Leber können lokal ablative Verfahren zum Einsatz kommen, welche durch die Reduktion des Tumorvolumens zur Verlängerung des Überlebens führen. Verfahren sind die Radiofrequenzablation (RFA), Mikrowellenablation (MWA), die Kryoablation, die irreversible Elektroporation (IRE) sowie die Embolisation (TAE) oder Chemoembolisation (TACE), mit denen eine lokale Kontrolle von 80–95 % erreicht werden kann (Dermine et al. 2019; Mohan et al. 2015; Nigri et al. 2018).
Bei Patienten mit NF-pNEN und einer diffusen nicht resektablen Lebermetastasierung, die auf alle anderen verfügbaren Behandlungsoptionen nicht ansprechen, kann eine Lebertransplantation erwogen werden. Eine europäische Registerstudie mit 213 Patienten konnte zeigen, dass die 5-Jahres-Überlebensrate nach einer Lebertransplantation bei 82–99 % liegt (Frilling et al. 2014). Die Kriterien zur Indikation sind jedoch strikt und umfassen nach den ENETS-Leitlinien ein Patientenalter von < 50 Jahren, einen Ki-67-Index < 10 %, keinen Nachweis extrahepatischer Metastasen, einen resezierten Primarius und eine stabile Erkrankung über 6 Monate (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018; Pavel et al. 2016).
Die PRRT ist ein nuklearmedizinisches Therapieverfahren bei dem ein Somatostatinanalogon, z. B. DOTATOC, chemisch mit radioaktiven Partikeln, z. B. mit Lutetium-177 oder Yttrium-90, verbunden wird. Das intravenös verabreichte Medikament bindet an die Somatostatinrezeptoren der Tumorzellen, welche durch die radioaktive Strahlung, die eine kurze Reichweite von wenigen Millimetern hat, im Wachstum gehemmt werden. Die PRRT sollten bei Patienten mit metastasierten, gut differenzierten pNEN nach Versagen einer medikamentösen Therapie eingesetzt werden. Die PRRT kann bei metastasierten pNEN Ansprechraten von 39–60 % erzielen. In einer deutschen Registerstudie zeigte sich ein PFS von 39 Monaten bei einem medianen Gesamtüberleben von 53 Monaten in der Subgruppe der pNEN (n = 172) (Pavel et al. 2016).
Präoperative Planung und Verfahrenswahl
Die chirurgischen Behandlungsoptionen für Patienten mit sporadischen NF-pNEN sind abhängig von der anatomischen Lokalisation innerhalb der Drüse, der Tumorgröße, Multifokalität, der Ausdehnung der Erkrankung (lokalisiert oder metastasiert), dem Grading, der Infiltration von umgebenden Strukturen wie anderen Organen oder Gefäßen, und von Komorbiditäten des Patienten (Howe et al. 2020).
Die chirurgische Resektion reicht von Enukleationen und atypischen Resektionen über formale Resektionen mit und ohne Gefäßresektion/-rekonstruktion bis zur Multiviszeralresektion bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Befund. Ziel sollte das Erreichen einer R0-Situation sein.
Enukleationen (Abb. 2) können bei kleinen, gut differenzierten NF-pNEN erwogen werden. Ein systematisches Review über 838 Patienten, die eine Enukleation aufgrund gutartiger Raumforderungen im Pankreas erhalten hatten, evaluierte die Enukleation für Tumorgrößen bis zu 3–4 cm in Abhängigkeit zur Nähe des Pankreashauptganges als machbar (Beger et al. 2015). Die NANETS empfahlen dabei einen Abstand von 2–3 mm vom Hauptgang (Howe et al. 2020). In einer Metaanalyse mit 1148 Patienten aus 22 Studien konnte gezeigt werden, dass die Enukleation gegenüber einer Resektion mit einer kürzeren Operationsdauer, geringerem Blutverlust, kürzerer Krankenhausaufenthaltsdauer sowie einer geringeren Rate an postoperativer endokriner und exokriner Insuffizienz überlegen ist. Lediglich die Rate an Pankreasfisteln war höher, keine Unterschiede zeigten sich bezüglich der Mortalität und der Komplikationsrate (Huttner et al. 2015a). Der wesentliche Vorteil an Enukleationen ist der komplette endo- und exokrine Funktionserhalt im Langzeitverlauf.
Abb. 2
Präparat nach Enukleation. Makroskopisch kugeliger Tumor (links), scharfe Abgrenzung zum umgebenden Pankreasparenchym (rechts)
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Bei geplanten Enukleationen sollte die Ergänzung des präoperativen Stagings um eine MRCP und Endosonografie erwogen werden, um die Beziehung des Tumors zum Pankreashauptgang darzustellen (Sundin et al. 2017) sowie die Möglichkeit eines intraoperativen Ultraschall gewährleistet sein, um den Tumor zu lokalisieren. Nach Identifikation des Tumors erfolgt dann die Inzision der Pankreaskapsel und das kontinuierliche Herauslösen des Tumors unter Clipligaturen oder Umstechung von tumorversorgenden Gefäßen. Dabei sollten eine atraumatische Nadel sowie resorbierbares Nahtmaterial verwendet werden. Auch die bipolare Pinzette oder der Ultraschalldissektor können für die atraumatische Resektion verwendet werden. Der Abstand zum Pankreashauptgang muss sicher gewährleistet sein oder bei Eröffnung durch einen Clip oder eine Ligatur verschlossen werden. Ein Teres Hepatis Flap kann additiv auf die Resektionsstelle aufgebracht werden (Hackert und Büchler 2016).
Ein weiteres parenchymsparendes Verfahren ist die Pankreassegmentresektion, die ebenfalls den Vorteil des endo- und exokrinen Funktionserhalts bietet. Dieses Verfahren bietet sich bei kleinen, tief im Gewebe sitzenden, gut differenzierten NF-pNEN im Pankreaskorpus oder im proximalen Pankreasschwanz, die einer Enukleation nicht zugängig sind, an. In zwei systematischen Reviews mit 636 und 1305 Patienten konnte bei einer niedrigeren Rate an endokriner und exokriner Insuffizienz eine signifikant höhere Morbidität nach Pankreassegmentresektion – insbesondere durch eine erhöhte Rate an Pankreasfisteln – im Vergleich zu anderen Resektionen nachgewiesen werden (Xiao et al. 2018; Iacono et al. 2013).
Ein limitierender Faktor der gewebesparenden Resektionen ist die eingeschränkte Möglichkeit der Lymphadenektomie, die oft individuell limitiert (Picking) mit intraoperativem Schnellschnitt erfolgt oder zusätzlich zur parenchymsparenden Resektion erfolgen muss (Fischer et al. 2014; Lombardi et al. 2015). Die Ausdehnung der Lymphadenektomie wird insbesondere bei kleinen NF-pNEN noch kontrovers diskutiert, da die Relation zwischen dem Ausmaß der Lymphadenektomie, dem Nodalstatus und dem Überleben noch nicht endgültig beurteilt ist.
In einem systematischen Review mit 14.101 Patienten wurde eine Rate an Lymphknotenmetastasen von 11,2 % in der Gruppe der kleinen NF-pNEN (≤2 cm) und 10,3 % in der Gruppe der G1 NF-pNEN beschrieben. Das Auftreten von Lymphknotenmetastasen ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert. In einer weiteren Analyse von NF-pNEN ≤ 2 cm zeigte sich ein Risiko zwischen 12,9 und 27,3 % für Lymphknotenmetastasen (Howe et al. 2020). Höhere Ki-67-Level, eine schlechte Differenzierung und lymphovaskuläre Infiltration sind mit dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen assoziiert. Tumoren, die größer als 1,5 cm sind, haben eine Inzidenz von mehr als 40 % und ein 4,7-fach erhöhtes Risiko für Lymphknotenmetastasen als kleinere Tumoren (Zhang et al. 2019). Im Pankreaskopf lokalisierte Tumoren haben ebenfalls eine höhere Inzidenz für Lymphknotenmetastasen als Tumoren im Pankreasschwanz.
Für Raumforderungen des Pankreaskopfes, die aufgrund ihrer Lage oder Größe nicht für eine Enukleation geeignet sind, stellt die partielle Pankreatoduodenektomie den Standardeingriff dar, für Tumoren des Pankreaskorpus oder -schwanzes die Pankreaslinksresektion mit oder ohne Splenektomie. Selektionierte Patienten profitieren möglicherweise von einer milzerhaltenden Pankreasresektion. Die Resektion unter Milzerhalt kann dabei gefäßerhaltend oder gefäßresezierend („Warshaw-Operation“) sein. Bei einer Tumorgröße von weniger als 3 cm sollte eine milzerhaltende Operation favorisiert werden (Dai et al. 2017).
Da immer eine R0-Resektion angestrebt werden muss, können bei lokal fortgeschrittenen Tumoren analog zum duktalen Pankreaskarzinom auch erweiterte Pankreatektomien erfolgen. Die ENETS-Leitlinien schlagen eine Klassifikation zur Einstufung der Resektabilität analog dem Pankreaskarzinom vor. Resektable Tumoren weisen dabei normales Gewebe zwischen der Arteria mesenterica superior (AMS), dem Truncus coeliacus (TC) und der Leberarterie auf. Grenzwertig resektable Tumoren haben Kontakt zur Arteria mesenterica superior (AMS), dem Truncus coeliacus (TC) und der Leberarterie. Lokal fortgeschrittene Tumoren umhüllen die arteriellen Strukturen. Die Infiltration der Pfortader, der Vena mesenterica superior (VMS) oder des Konfluens sind keine Kriterien für eine Irresektabilität, solange die Wiederanschlussfähigkeit gegeben ist (Partelli et al. 2017).
Erweiterte Resektionen umfassen insbesondere venöse Gefäßresektionen (Pfortader/Vena mesenterica superior) und en-bloc-Resektionen infiltrierter Organe wie Magen, Kolon, Niere oder Nebenniere sowie des Zwerchfells, wenn dadurch eine R0-Situation erreicht werden kann. Zwei große Studien mit 134 und 118 Patienten mit fortgeschrittenen pNEN konnten zeigen, dass erweiterte Resektionen eher aufgrund einer Infiltration von Nachbarorganen als wegen einer Gefäßinvasion erforderlich sind, eine Resektion jedoch zu einem verlängerten Überleben führt (Birnbaum et al. 2015; Fischer et al. 2008).
Die venöse Tumorinfiltration in die Pfortader oder die Vena mesenterica superior stellt nur dann eine Kontraindikation der kurativen Resektion dar, wenn eine Anschlussfähigkeit der beiden Enden wegen eines zu geringen Gefäßdurchmessers nicht gegeben ist oder der venöse Abfluss nicht ausreichend gewährleistet ist (Abb. 3 und 4). Die Milzvene muss bei einer Pfortaderresektion meist aufgrund einer Kollateralenbildung im Vorfeld nicht reinseriert werden. Sollte es dennoch zum Stau kommen, kann diese in die Pfortader, Vena cava oder Nierenvene reinseriert werden oder eine Splenektomie erfolgen. Im Fall einer Splenektomie und damit auch Resektion der abführenden Gefäße muss der venöse Abfluss des Magens über die Vena coronaria kritisch geprüft werden.
Abb. 3
NF-pNEN im Pankreaskorpus mit langstreckiger Tumorinfiltration in die Pfortader (weißer Pfeil). Präoperative Magnetresonanztomografie, T2-gewichtet, transversale Ebene
Abb. 4
Präparat nach Resektion. Makroskopisch großer Tumor des Pankreas mit Resektion der Milz (linke Abbildung). Tumorthrombus in der Pfortader (rechte Abbildung)
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Bei einem kurzstreckigen Kontakt des Tumors zur Pfortader ist auch aus onkologischer Sicht meist eine tangentiale Resektion ausreichend. Um das Gefäß beim Verschluss nicht einzuengen, kann der longitudinal verlaufende Defekt transversal verschlossen werden oder mit einem Patch versorgt werden. Neben bovinem oder künstlichem Patch-Material kann auch autologes Material verwendet werden (Abb. 5). Wenn der Tumor einen ganzen Abschnitt infiltriert, ist eine Segmentresektion erforderlich. Wenn die Mesenterialwurzel ausreichend mobilisiert wurde, ist eine primäre Anastomose meinst gut durchführbar. Die Enden sollten nicht verdreht sein und die Anastomose kann mittels fortlaufender Polypropylennaht durchgeführt werden. Ist eine direkte Anastomose aufgrund einer zu hohen Spannung nicht möglich, kann ein Interponat eingesetzt werden. Autologe Materialien wie die Vena saphena, die Jugularvene, die linke Nierenvene, die Gonadenvene, die Vena iliaca externa, die Umbilicalvene oder das Peritoneum sind zwar in der Gewinnung aufwendiger als prothetisches Material, haben aber ein geringeres Infektionsrisiko. Um eine lange Ischämiezeit zu vermeiden, sollten die Interponate vor der Pfortaderresektion bereitgestellt werden (Ulrich et al. 2018).
Abb. 5
Situs nach Resektion. Pfortaderteilresektion mit anschließendem Verschluss mittels Gefäßpatch. Darstellung der Arteria hepatica communis rechts oben (roter Zügel) und des Pankreaskopfes links unten
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In Einzelfällen können auch arterielle Gefäße wie der Truncus coeliacus, die Arteria hepatica oder die Arteria mesenterica superior reseziert werden. In einer retrospektiven Datenbankanalyse mit 385 Patienten konnte gezeigt werden, dass eine arterielle Resektion machbar und gerechtfertigt ist, wenn eine arterielle Gefäßinfiltration vorliegt und die Dissektion des Tumors vom arteriellen Gefäß nicht möglich ist (Loos et al. 2020).
Grundsätzlich können alle Eingriffe, insbesondere jedoch Enukleationen und Pankreaslinksresektionen, heute konventionell, minimal-invasiv oder robotisch assistiert durchgeführt werden (Video 1). Eine systematische Übersichtsarbeit von Peng et al. konnte an 680 pNEN-Patienten zeigen, dass die Komplikationsrate, die Rate an positiven Resektionsgrenzen und die Krankenhausaufenthaltsdauer in der robotisch assistierten Chirurgie signifikant geringer war als in der offenen Chirurgie. Keine Unterschiede konnten in der Anzahl der resezierten Lymphknoten, der Operationsdauer und der Morbidität in Form von Reoperationen, Magenentleerungsstörungen, Galleleckagen oder Pankreasfisteln sowie der Mortalität nachgewiesen werden. Die Konversionsrate zum offenen Vorgehen lag bei 7,3 % (Peng et al. 2017).
Postoperative Komplikationen
Pankreaseingriffe sind nach wie vor mit einer relevanten Rate an perioperativen Komplikationen assoziiert. Die Behandlung in spezialisierten Zentren hat jedoch in den letzten Jahrzehnten zu einer deutlich reduzierten Morbidität und Mortalität geführt (Lidsky et al. 2017).
Die postoperative Pankreasfistel ist der bestimmende Faktor für einen schwerwiegenden postoperativen Verlauf mit negativer Beeinflussung der Morbidität und Mortalität nach einer Pankreasresektion. Selbst in spezialisierten Zentren liegt die Inzidenz der Pankreasfistel bei 30–45 %. Die Pankreasfistel kann intraabdominelle Abszesse mit erhöhten Enzymkonzentrationen zur Folge haben sowie aufgrund einer Arrosion von Gefäßen zu lebensbedrohlichen Blutungen führen. Bei persistierenden Pankreasfisteln ist das Risiko für Blutungen und damit die Morbidität und Mortalität deutlich erhöht.
Die Anastomoseninsuffizienz der biliodigestiven Anastomose nach Whipplescher Operation ist mit 2–8 % eine weitere häufige Komplikation. Bei frühem postoperativem Auftreten kann eine operative Neuanlage erwogen werden, oftmals kommt es aber nach interventionell radiologischer Schienung der biliodigestiven Anastomose mittels PTCD-Drainage zur komplikationslosen Ausheilung im Verlauf.
Nach Gefäßresektionen im Rahmen erweiterter Pankreaskopfresektionen oder totaler Pankreatektomien kann es aufgrund eines Thrombus zu einer Minderperfusion des Lebergewebes und so zum Leberversagen oder zur Gallengangischämie kommen. Therapie der Wahl ist die operative Thrombektomie, wobei insbesondere bei einer Pfortaderthrombose auf die Vitalität des Darms geachtet und eine Darmresektion evaluiert werden muss.
Nach Metastasenresektionen der Leber kann es zur Bildung eines Bilioms am Absetzungsrand kommen. Durch die Anlage einer CT-gesteuerten Drainage kann das Biliom abfließen und meist sistiert die gallige Förderung im Verlauf. Bei persistierend hoher Förderung kann die Durchführung einer ERCP mit Papillotomie und Stenteinlage oder alternativ die Anlage einer PTCD-Drainage zur Druckentlastung im biliären System erwogen werden. Bei erweiterten Hepatektomien kann es vorübergehend zum „Small-for-size-Syndrom“ und infolgedessen zum hepatorenalen Syndrom kommen.
Weitere Komplikationen, die unmittelbar postoperativ auftreten können, sind Wunddehiszenzen, meist auf dem Boden eines intraabdominellen Abszesses, Thrombosen und Lungenarterienembolien, Pleuraergüsse und Pneumonien sowie Harnwegsinfekte.
Eine weniger schwerwiegende Komplikation ist die postoperative Magenentleerungsstörung, welche medikamentös im Verlauf gut eingestellt werden kann. Jedoch gerade anfänglich kann dies für Aspirationspneumonien auch mit schwerwiegendem Verlauf mit einem Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS), der Notwendigkeit einer Tracheotomie und Beatmung oder einer Sepsis mit Multiorganversagen ursächlich sein.
Im Langzeitverlauf nach – insbesondere formalen – Pankreasresektionen sind die exokrine und endokrine Insuffizienz für den Patienten wesentliche Faktoren des Outcomes.
Postoperatives Management
Eine Nachsorge sollte bei allen NF-pNEN erfolgen, auch nach R0-Resektion und fehlendem Nachweis einer Metastasierung. Die Nachsorge sollte in spezialisierten Zentren mit einer entsprechenden Expertise erfolgen und basiert hauptsächlich auf bildgebenden Verfahren sowie der Kontrolle von Tumormarken.
Als bildgebende Verfahren können der Ultraschall ohne oder mit Kontrastmittelgabe, die Endoskopie bzw. Endosonografie, das CT oder MRT sowie das PET-CT eingesetzt werden. Auch wenn die CT- oder MRT-Diagnostik aufgrund der größeren Sensitivität und Spezifität präferiert wird, kommt es auf die Untersucher-abhängige Expertise im jeweiligen Verfahren an. Aufgrund der kumulativen Strahlenexposition im Rahmen einer repetitiven Bildgebung sollte insbesondere bei jungen Patienten und v. a. bei jungen Frauen im reproduktionsfähigen Alter der MRT der Vorzug gegeben werden. Der Octreotidscan wurde wegen der höheren Spezifität inzwischen weitgehend durch das 68Gallium-DOTATOC-PET-CT ersetzt. Unerlässlich ist jedoch vor allem bei der Beurteilung von Regredienz bzw. dem Progress der Grunderkrankung, das gleiche bildgebende Verfahren zugrunde zu legen (Knigge et al. 2017).
Derzeit ist Chromogranin A (CgA) noch der meist verwendete Tumormarker, da er Rückschlüsse auf die Tumorlast und Ausbreitung zulässt. Die NSE kann als zusätzlicher Marker bei schlecht differenzierten Tumoren eingesetzt werden.
Die Nachsorgeintervalle richten sich nach dem Tumorstadium, dem Proliferationsgrad, der Tumorlokalisation und dem zeitlichen Abstand von individuellen klinischen Parametern. Die ENETS- Leitlinien empfehlen die erste Nachsorge bei R0-resezierten G1 NF-pNEN nach 6 Monaten mittels Bildgebung und Bestimmung der Tumormarker. Bei unauffälligen Befunden sollte die erneute Kontrolle nach weiteren 6 Monaten und im Anschluss jährlich erfolgen. Die Octreotidszintigrafie bzw. Somatostatin-Rezeptorbildgebung sollte alle 2 Jahre wiederholt werden (Knigge et al. 2017).
Bei R0-resezierten G2/3 NF-pNEN sollte 3 Monate postoperativ eine Bildgebung mittels Ultraschall, CT oder MRT erfolgen, bei unauffälligen Befunden sollte dies nach 3 Monaten wiederholt werden. Weiterhin sollte ein Octretidscan oder eine 68Gallium-DOTATOC-PET-CT durchgeführt werden. Bei unauffälligem Befund ist eine erneute Bildgebung erst 12 Monate später erforderlich. Die Bestimmung von Tumormarkern sollte im 3-monatigen Intervall erfolgen (Knigge et al. 2017).
Bei nicht resezierten Tumoren sollte in Abhängigkeit vom Grading eine analoge Verlaufskontrolle wie bei den resezierten Tumoren erfolgen (Knigge et al. 2017).
Aufgrund des meist langsamen Tumorwachstums, insbesondere bei den gut differenzierten NF-pNEN, sollte eine lebenslange Tumornachsorge, jedoch mindestens über einen Zeitraum von 10–15 Jahre erfolgen. Der Großteil der Rezidive tritt allerdings bereits 2 Jahre nach der Resektion auf (Netzwerk Neuroendokrine Tumoren e et al. 2018).
Das Auftreten einer postoperativen exokrinen oder endokrinen Pankreasinsuffizienz sollte sowohl im kurzfristigen als auch im langfristigen Verlauf immer erkannt werden. Zur Vorbeugung einer Maldigestion sollten Pankreasenzyme z. B. in Form von Kreon® oder Cotazym® zu den Mahlzeiten substituiert werden. Die Patienten klagen bei nicht ausreichender Dosierung über Meteorismus und Diarrhö. Weiterhin kann es zu einem pankreopriven Diabetes mellitus kommen, daher ist eine engmaschige Anbindung an einen Diabetologen sinnvoll. Insbesondere nach totaler Pankreatektomie benötigen die Patienten eine Schulung zur Anwendung von Insulin und der Vermeidung von Hyper- oder Hypoglykämien.
Bei Multiviszeralresektionen, insbesondere bei Darmresektionen oder bei Gastrektomien sollte eine Anpassung der Ernährungsgewohnheit im Sinne der Einnahme mehrerer kleiner Mahlzeiten erfolgen. Nach einer Pankreaskopfresektion sollte zur Vorbeugung gegen ein Anastomosenulkus lebenslang eine Protonenpumpeninhibitortherapie durchgeführt werden. Nach partieller oder totaler Gastrektomie sollte Vitamin B12 vierteljährlich unter Spiegelkontrolle substituiert werden. Es kann eine Anbindung an einen Ernährungsberater erfolgen.
Nach der Durchführung einer Splenektomie empfehlen das RKI, das Asplenie-Net und die STIKO die Impfung gegen Pneumokokken, Meningokokken und Haemophilus influenza sowie die jährliche Influenza-Impfung. Weiterhin kann es im Verlauf zu einer Thrombozytose kommen, sodass ab einer Thrombozytenzahl von > 1000/nl eine Thrombozyten-Aggregationshemmung z. B. mit ASS 100 mg pro Tag durchgeführt werden sollte.
Langzeitprognose
Das Überleben von Patienten mit NF-pNEN ist im Vergleich zu Patienten mit duktalen Adenokarzinomen des Pankreas deutlich besser.
Exemplarisch für eine Vielzahl von Untersuchungen konnte in einer Studie an 291 operierten Patienten mit pNEN eine 5-Jahres-Überlebensrate von 91 % für NET G1, 70,8 % für NET G2 und 20 % für NEC G3 beschreiben. Als Prädiktoren für ein ungünstiges Überleben wurden das männliche Geschlecht, Lymphknoten- und andere Metastasen, R1- und R2-Resektionen, NF-pNEN und ein Ki-67-Index > 5 % beschrieben (Fischer et al. 2014).
Eine Studie an 326 Patienten mit sporadischen NF-pNEN zeigte nach AJCC Klassifikation für die Stadien I, II und IV eine 5-Jahres-Gesamtüberlebens-Rate von 93 %, 74 % und 56 % sowie ein medianes Überleben von 333, 108 und 62 Monaten. Nach der ENETS-Klassifikation ergaben sich für die Stadien I, II, III und IV eine 5-Jahres-Überlebensrate von 97 %, 87 %, 73 % und 56 %, sowie ein medianes Überleben von 402, 195, 108 und 62 Monaten (Ellison et al. 2014).
Eine umfassende NCDB-Datenanalyse an 2735 Patienten mit NF-pNEN nach chirurgischer Resektion zeigte nach einer medianen Nachbeobachtung von 7,1 Jahren ein medianes Gesamtüberleben von 9,8 Jahren sowie ein 3- und 5-Jahres-Überleben von 81 % und 71 %, was die insgesamt günstige Prognose dieser Tumore unterstreicht (Jutric et al. 2017).
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Elektronisches Zusatzmaterial
Video 1 DaVinci assistierte milzerhaltende Pankreaslinksresektion
(MP4 1768352 kb)
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