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Publiziert am: 12.03.2015

Renale arterielle Verschlusskrankheit

Verfasst von: Thomas Zeller

Die arteriosklerotische Nierenarterienstenose (ANAS), die häufigste Form der Nierenarterienstenose (NAS), kann eine präexistente arterielle Hypertonie bis hin zu rezidivierenden Lungenödemen überwiegend bei bilateralen Stenosen verschlechtern, ist jedoch im Gegensatz zur fibromuskulären Dysplasie des jüngeren Patienten seltener Ursache einer klassischen sekundären Hypertonieform. Sie ist eine zur Progression neigende Erkrankung mit überwiegend ostialer Lokalisation, während die selteneren Formen der NAS bei fibromuskulärer Dysplasie, Arteriitis und externer Kompression in der Regel im distalen Nierenarterienhauptstamm bzw. den Segmentarterien lokalisiert sind. Charakteristisch für den renovaskulären Hochdruck sind hohe diastolische Werte. Die arterielle Hypertonie, aber auch die Aktivierung des Renin-Angiotension-Aldosteron-Systems können zu multiplen Endorganschäden wie linksventrikuläre Hypertrophie mit konsekutiver diastolischer und systolischer Herzinsuffizienz führen. Die farbkodierte Duplexsonographie ist aktuell die am besten geeignete diagnostische Methode, die zwischen hämodynamisch relevanten und nicht relevanten Stenosen unterscheiden kann. Unverändert gilt die selektive arterielle Angiographie als diagnostischer Goldstandard. Die Magnetresonanzangiographie ist wegen der Nichtinvasivität und des Verzichts auf Röntgenstrahlen und Röntgenkontrastmittel sehr populär. Die medikamentöse Therapie der arteriellen Hypertonie bei NAS hat Einschränkungen. Bei arteriosklerotischen NAS ist eine konsequente medikamentöse Sekundärprophylaxe mit Senkung des LDL-Spiegels, Nikotinkarenz und HbA1c-Einstellung im Zielbereich notwendig. Therapie der Wahl arteriosklerotischer NAS ist die perkutane transluminale renale Angioplastie mit Einsetzen eines Stents. Indikation zur Revaskularisation besteht bei Patienten mit hämodynamisch relevanter ANAS und rezidivierenden myokardialen Dekompensationen sowie mit sich progressiv verschlechternder Nierenfunktion.

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Einleitung
Pathophysiologie
Epidemiologie
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose
Besondere Aspekte

Einleitung

Die arteriosklerotische Nierenarterienstenose (ANAS) kann eine präexistente arterielle Hypertonie bis hin zu rezidivierenden Lungenödemen überwiegend bei bilateralen Stenosen (Pickering-Syndrom) verschlechtern (Messerli et al. 2011), ist jedoch im Gegensatz zur fibromuskulären Dysplasie des jüngeren Patienten seltener Ursache einer klassischen sekundären Hypertonieform (Safian und Textor 2001). Sie ist eine zur Progression neigende Erkrankung mit überwiegend ostialer Lokalisation (Caps et al. 1998; Zierler et al. 1996; Van Jaarsveld et al. 2000). Volkswirtschaftlich bedeutsam ist die ischämische Nephropathie mit einer zunehmenden Zahl terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienzen (Appel et al. 1993; Safian und Textor 2001). Die ANAS ist eine Erkrankung des älteren Mannes, nur ein Drittel der Patienten sind Frauen. Die ANAS ist meist Teil einer generalisierten Arteriosklerose mit einer aorto-iliakal betonten peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK), Begleiterkrankungen und kardiovaskuläre Risikofaktoren sind in Tab. 1 zusammengefasst (Harding et al. 1992).

Tab. 1

Arteriosklerotische Begleiterkrankungen, Häufigkeit einer ANAS mit mindestens 50%iger Einengung bei kardiovaskulären Erkrankungen und kardiovaskuläre Risikofaktoren bei ANAS

	Anteil (%)
Arteriosklerotische Begleiterkrankungen
Koronare Herzerkrankung (KHK)	95
Zerebrale arterielle Verschlusskrankheit	56
Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK)	74
ANAS mit mindestens 50%iger Einengung bei kardiovaskulären Erkrankungen
Bei PAVK	28
Bei Herzinsuffizienz	34
Bei Koronarangiographie	15
Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei ANAS
Arterielle Hypertonie	99
Hypercholesterinämie	89
Rauchen	61
Diabetes mellitus	41

Vor allem bilaterale ANAS oder ANAS bei (funktioneller) Einzelniere führen gehäuft zu akutem myokardialen Pumpversagen mit Lungenödem und progredientem Nierenversagen (Pickering-Syndrom) (Messerli et al. 2011).

Die ANAS ist besonders bei Stenosen mit über 60%iger Einengung eine progrediente Erkrankung (Zierler et al. 1996) und kann in bis zu 14 % zum Verschluss (Van Jaarsveld et al. 2000) mit konsekutivem Verlust der Nierenfunktion führen. Prospektive Daten zeigten nach zwei Jahren 3 % der betroffenen Nieren bei einseitiger ANAS, 18 % bei beidseitiger ANAS und 55 % bei kontralateralem Nierenarterienverschluss funktionslos (Conlon et al. 1994). Es besteht ein Zusammenhang zwischen Stenosegrad der ANAS und der Nierenatrophie, diese wiederum korreliert mit einem Abfall der Nierenfunktion als Ausdruck einer ischämischen Nephropathie, deren genauer Entstehungsmechanismus allerdings noch umstritten ist (Safian und Textor 2001).

Pathophysiologie

Die arteriosklerotische Nierenarterienstenose, die häufigste Form der Nierenarterienstenose (NAS), ist eine zur Progression neigende Erkrankung mit überwiegend ostialer Lokalisation, während die selteneren Formen der NAS bei fibromuskulärer Dysplasie, Arteriitis und externer Kompression in der Regel im distalen Nierenarterienhauptstamm bzw. den Segmentarterien lokalisiert sind.

Charakteristisch für den renovaskulären Hochdruck sind hohe diastolische Werte. Die Pathophysiologie der Nierenarterienstenose beruht auf dem so genannten Goldblatt-Effekt. Die Stenose der Nierenarterie, die einen Druckabfall im Arteriensystem der Nieren erzeugt, löst den Goldblatt-Mechanismus aus. Durch Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wird vermehrt Renin ausgeschüttet. das über die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) führt. Dies resultiert in einer vermehrten Überführung von Angiotensinogen in Angiotensin I. Dieses wird in Angiotensin II umgewandelt und führt direkt zur systemischen peripheren Vasokonstriktion. Eine gesteigerte Aldosteronbildung in der Nebenniere bewirkt darüber hinaus eine vermehrte Rückresorption von Natrium und Wasser. Folge ist der Anstieg des systemischen Blutdrucks. Dieser Mechanismus soll die Durchblutung des Nierenparenchyms normalisieren. Eine medikamentöse Behandlung kann den Goldblatt-Effekt verstärken. Zusätzlich kommt es durch die renale Ischämie zu einer Aktivierung des Sympathikotonus (Safian und Textor 2001).

Epidemiologie

Die Prävalenz der ANAS ist ungeklärt und variiert je nach Definition. Aktuelle Schätzungen gehen bei Patienten mit Bluthochdruck von einer Häufigkeit von <5 % aus. Frühe Autopsiestudien berichteten eine Häufigkeit von bis zu 25 % für eine Diameterstenose mit über 50%iger Einengung bei Patienten >50 Jahre. In einer klinischen Studie betrug die Prävalenz einer NAS mit über 50%iger Einengung im Alter von 50–65 Jahre lediglich 3,3 % (Männer 0,9 %, Frauen 7,3 %) (Andersen et al. 2011). Die höhere Prävalenz bei Frauen in dieser Studie spricht dafür, dass Arteriosklerose als Ursache der NAS in dieser Altersgruppe noch eine untergeordnete Rolle spielt und die fibromuskulärer Dysplasie ursächlich im Vordergrund steht. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie gehen Schätzungen von einer Häufigkeit relevanter NAS von <5 % aus, eine angiographisch kontrollierte Duplexsonographiestudie ergab bei 19,6 % der 500 untersuchten Patienten eine ANAS mit mindestens 40%iger Einengung, bei 7,5 % eine Stenose mit mindestens 70%iger Einengung (Zeller et al. 2001). 22 % der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten zu Beginn der Dialysepflichtigkeit eine ANAS mit über 60%iger Einengung (Appel et al. 1993).

Klinik

Die arteriosklerotische NAS (Abb. 1) aggraviert in der Regel eine präexistente arterielle Hypertonie bis hin zu rezidivierenden Lungenödemen überwiegend bei älteren Patienten mit bilateralen Stenosen und diastolischer linksventrikulärer Funktionsstörung, ist jedoch im Gegensatz zur fibromuskulären Dysplasie des jüngeren Patienten (Abb. 2 und Abb. 3) seltener Ursache einer klassischen sekundären Hypertonie. Neben der fibromuskulären Dysplasie stellt die Aortoarteriitis Typ Takayasu die zweithäufigste Ursache einer sekundären renovaskulären Hypertonie dar.

Die arterielle Hypertonie, aber auch die Aktivierung des Renin-Angiotension-Aldosteron-Systems können zu multiplen Endorganschäden wie linksventrikuläre Hypertrophie mit konsekutiver diastolischer und systolischer Herzinsuffizienz führen (MacDowell et al. 1998). Vor allem bilaterale NAS führen gehäuft zu akutem myokardialen Pumpversagen mit Lungenödem und progredientem Nierenversagen.

Volkswirtschaftlich am bedeutendsten ist die durch intermittierende fokale intrarenale Gefäßobstruktionen und Inflammation geprägte ischämische Nephropathie mit einer zunehmenden Zahl terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienzen. Es besteht ein Zusammenhang zwischen Stenosegrad der arteriosklerotischen NAS und dem Nachweis einer Nierenatrophie, diese wiederum korreliert mit einem Anstieg der Serumkreatininkonzentration als Ausdruck einer ischämischen Nephropathie (Caps et al. 1998).

Diagnostik

Labordiagnostik

Es gibt keinen spezifischen Labormarker für das Vorliegen einer Nierenarterienstenose. Bei hochgradiger bilateraler NAS können die Nierenretentionsparameter erhöht bzw. die glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt sein. Ist dies bei einseitiger NAS der Fall, spricht dies für einen zusätzlichen Nierenparenchymschaden. Zwei kleinere Arbeiten haben ein erhöhtes „brain natriuretic peptide“ (BNP) als potenziellen Marker einer hämodynamisch relevanten NAS identifiziert, allerdings mit relativ niedriger Spezifität (Silva et al. 2005; Staub et al. 2010).

24-Stunden-Langzeitblutdruckmessung

Die ambulante 24-Stunden-Langzeitblutdruckmessung ist ein essenzieller Bestandteil der präinterventionellen und postinterventionellen Diagnostik bei geplanter Revaskularisation einer Nierenarterienstenose zur Beurteilung des Therapieeffektes bezüglich der Blutdruckkontrolle. Sie wurde lange Zeit als Screeningmethode zur Identifizierung einer sekundären Hypertonieform propagiert. In diesem Falle lässt sich kein physiologischer nächtlicher Blutdruckabfall nachweisen (so genannter „Non-Dipper“). Allerdings ist dieser Indikator wenig sensitiv und nur dann verwertbar, wenn die Untersuchung ohne antihypertensive Medikamente durchgeführt wurde.

Eine Übersicht der bildgebenden diagnostischen Methoden bei Verdacht auf Nierenarterienstenose gibt Tab. 2.

Tab. 2

Diagnostische Methoden bei Verdacht auf Nierenarterienstenose

	Sensitivität (%)	Spezifität (%)	Einschränkungen
Duplexsonographie	>90	70 bis >90	Untersuchbarkeit, Untersucherabhängigkeit
Captoprilszintigraphie	64–90	40 bis >90	Bilaterale Stenosierung und Vorliegen einer Niereninsuffizienz
Magnetresonanzangiographie	>90	75 bis >90	Hoher Preis, Klaustrophobie bei einzelnen Patienten, Überschätzung des Stenosegrades, Gadoliniumbelastung mit der Gefahr der nephrogenen Sklerose (insbesondere bei Niereninsuffizienz)
Computertomographische Angiographie	>90	>90	Hoher Preis, Kontrastmitteltoxizität (insbesondere bei Niereninsuffizienz)

Captopriltest und Captoprilszintigraphie

Dieses diagnostische Verfahren ist wegen seiner geringen Sensitivität weitgehend verlassen worden und wird klinisch nur noch in Einzelfällen, z. B. zur Bestimmung der exkretorischen Restfunktion einer Niere bei Nierenarterienverschluss, eingesetzt.

Farbkodierte Duplexsonographie

Die farbkodierte Duplexsonographie (FKDS) (Abb. 4) ist aktuell die am besten geeignete diagnostische Methode, die zwischen hämodynamisch relevanten (≥70%ige Einengung) und nicht relevanten Stenosen unterscheiden kann: Bei einseitigen NAS gilt eine Seitendifferenz des mittleren intrarenalen Widerstandes (RI) >0,05 als verlässliches Zeichen einer mindestens 70%igen Diameterreduktion (Abb. 5).

Bei bilateraler hochgradiger NAS ist dieser Parameter jedoch unbrauchbar, sodass man sich mit einer verlängerten Akzelerationszeit (>0,07–0,1 Sekunden) des intrarenal abgeleiteten Dopplerspektrums behelfen muss (Abb. 6). Alle anderen, besonders die direkten Duplexparameter wie eine systolische intrastenotische Spitzenflussgeschwindigkeit >200 cm/s oder der renal-aortale Geschwindigkeitsquotient >3,5 sind nicht geeignet, eine hämodynamisch relevante NAS verlässlich zu diagnostizieren, da diese Parameter anhand angiographischer Stenosegrade von 50 oder 60 %, die man in diesen Studien als hämodynamisch relevant betrachtete, definiert wurden. Vorausgesetzt, die Duplexuntersuchung wird von einem erfahrenen Untersucher mit einer adäquaten Gerätetechnologie durchgeführt, sollte sie die bevorzugte diagnostische Screeningmethode sein, um nach NAS zu fahnden. Vorteile der Methode sind ihre fehlende Invasivität, der Verzicht auf Röntgenstrahlen und Röntgenkontrastmittel, die örtliche Flexibilität (Bedside-Methode), die beliebige Wiederholbarkeit und die niedrigen Kosten (Krumme et al. 1996; Zeller et al. 2008; Chi et al. 2009).

Arterielle Angiographie

Unverändert gilt die selektive arterielle Angiographie als diagnostischer Goldstandard. Die Angiographie hat jedoch wesentliche methodische Grenzen: Hauptnachteil der Methode ist ihre Invasivität mit dem potenziellen Risiko lokaler Gefäßzugangskomplikationen wie Hämatom inklusive Pseudoaneurysmabildung und Infektion (Adipositas) sowie renale Embolisation und Kontrastmittelnephropathie. Zudem ist die Messgenauigkeit der planaren Untersuchungsmethode fragwürdig, insbesondere unter dem Aspekt, dass die meisten Stenosen ostial lokalisiert sind. Daher fehlt ein proximales Referenzgefäßsegment für die Stenosegradbestimmung. Die Verwendung des distal der Stenose lokalisierten Gefäßsegments als Referenzdurchmesser ist insbesondere bei hochgradigen Stenosen dadurch limitiert, dass dieses Segment in der Regel poststenotisch dilatiert ist, was zwangsläufig zu einer Überschätzung des Stenosegrades führt. Die Messung eines Druckgradienten (mittlerer Druckgradient >10 mmHg) mit einem Druckdraht kann die diagnostische Genauigkeit erhöhen, wird jedoch aufgrund der damit verbundenen zusätzlichen Kosten nicht generell durchgeführt.

Magnetresonanzangiographie

Diese Methode ist in den letzten fünf Jahren wegen der Nichtinvasivität und des Verzichts auf Röntgenstrahlen und Röntgenkontrastmittel sehr populär geworden (Abb. 7). Gadoliniumverstärkte dreidimensionale Volumenakquisitionstechniken mit 1,5- oder 3-Tesla-Geräten und die Messung von Druckgradienten mit der Dopplermethode haben dieses Vorgehen deutlich zuverlässiger gemacht. Die notwendige Kontrastmittelmenge hat sich als renal verträglich erwiesen. Hauptlimitationen der Methode sind die Überbewertung von Stenosegraden, die Signalauslöschung nach Implantation von Edelstahlstents und die Kosten (Lin et al. 2009).

Computertomographische Angiographie

Die Verwendung der Mehrzeilentechnologie erlaubt – wie bei der Magnetresonanzangiographie – eine brillante dreidimensionale Gefäßrekonstruktion inklusive der Darstellung verkalkter Plaques ohne die Limitation von Stentartefakten (Abb. 8). Nachteile der Methode, besonders als serielle Screening- oder Verlaufsbeobachtungsmethode, sind die Kosten und die Notwendigkeit der Anwendung von Röntgenstrahlen und -Kontrastmitteln. Letzteres birgt das potenzielle Risiko, dass sich eine bereits bestehende Nierenfunktionseinschränkung verschlechtert.

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnostik endokrin getriggerter Hypertonieformen ist vielfältig, ihr Vorkommen aber selten. Die Page-Niere ist definiert durch die Kompression der Niere durch eine retroperitoneale Blutung, einen retroperitonealen einschnürenden Prozess oder durch eine Nierenzyste und kann eine Reninfreisetzung und einen renalen Hypertonus produzieren. Die chronische Pyelonephritis kann durch Parenchymnarben eine segmentale Ischämie mit Reninfreisetzung und renalem Hypertonus erzeugen. Raritäten sind angeborene Hypoplasie oder Dysplasie, Bestrahlungsschaden der Nier, oder reninproduzierende Tumoren (Nierenzellkarzinom, Wilms-Tumor).

Differenzialdiagnose der endokrinen Hypertonie:

Primärer Hyperaldosteronismus
Phäochromozytom
(Subklinisches) Cushing-Syndrom
Scheinbarer Mineralkortikoidexzess: 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase-2-Mangel
- Angeboren
- Erworben (Lakritze, ektopes Cushing-Syndrom)
Kongenitale Nebennierenhyperplasie
- 11β-Hydroxylasemangel
- 17α-Hydroxylasemangel
Desoxykortikosteron(DOC-)sezernierende Tumoren
Reninsezernierende Tumoren

Therapie

Konservative Therapie

Die medikamentöse Therapie der arteriellen Hypertonie bei NAS hat Einschränkungen. Zum einen ist die Bereitschaft der Patienten zur regelmäßigen Medikamenteneinnahme mit der Folge einer häufig unzureichenden Blutdruckeinstellung begrenzt. Zum anderen können vor allem ACE-Hemmer und Diuretika, aber auch andere Antihypertensiva zu einem akuten oder chronischen ischämischen Nierenversagen insbesondere bei älteren Patienten führen. Trotzdem haben bisher alle Supervision ähnlich gute Blutdruckeinstellungen erzielen kann wie die endovaskuläre Therapie. Prinzipiell sind bis auf Patienten mit hochgradiger bilateraler NAS (hier Kontraindikation gegen ACE-Hemmer) alle Antihypertensivagruppen zur Therapie des renalen Hochdrucks geeignet. Ziel der Behandlung ist eine normotone Blutdruckeinstellung, die idealerweise durch eine ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung monitoriert wird (Tendera et al. 2011).

Bei arteriosklerotischen NAS ist eine konsequente medikamentöse Sekundärprophylaxe mit Senkung des LDL-Spiegels unter 100 bzw. 70 mg/dl bei niedrigem bzw. hohem kardiovaskulärem Risiko, Nikotinkarenz und HbA1c-Einstellung im Zielbereich notwendig (Tendera et al 2011).

Endovaskuläre Therapie

Vor Beginn der „Stentära“ war die katheterinterventionelle Behandlung der NAS auf die fibromuskuläre Dysplasie und arteriosklerotische trunkale NAS beschränkt, die primäre Erfolgsrate der perkutanen transluminalen renalen Angioplastie (PTRA) ostialer arteriosklerotischer NAS (24–91 %) war ebenso enttäuschend wie die Rezidivstenoserate (25–45 %). Therapie der Wahl arteriosklerotischer NAS ist inzwischen die Stent-PTRA mit primären Erfolgsraten von 88–100 % und Restenoseraten von 10–18 %.

Indikationen zur PTRA sind

hämodynamisch relevante (≥70%ige Einengung) einseitige und beidseitige NAS mit arterieller Hypertonie mit normaler oder präterminal eingeschränkter Nierenfunktion bei einer Lebenserwartung von wenigstens zwei Jahren nach der Intervention und
hämodynamisch relevante einseitige und beidseitige NAS oder Nierenarterienverschlüsse bei akut oder subakut aufgetretener terminaler Niereninsuffizienz.

Kontraindikationen zur PTRA sind

hämodynamisch nicht relevante NAS (<70%ige Einengung),
durch Begleiterkrankungen deutlich eingeschränkte Lebenserwartung und
chronische Dialyse.

Die endotheliale Dysfunktion ist ein wichtiger Faktor, der zur Nierenschädigung nach Revaskularisation einer NAS beitragen kann. Nebivolol, ein Betablocker der neuen Generation, induziert eine endothelabhängige NO-gesteuerte Relaxation der Arterienwand und könnte die endotheliale Dysfunktion verbessern. Eine kleine randomisierte Pilotstudie untersuchte den Effekt von Nebivolol auf die glomeruläre Filtrationsrate nach Revaskularisation. Sie verbesserte sich signifikant in der Nebivololgruppe, während sie in der Placebogruppe unverändert blieb. Auch die Proteinurie fiel im Trend stärker in der Verumgruppe ab (Duranay et al. 2009).

Effekt der Angioplastie auf die Hypertoniekontrolle

Umstritten ist nach wie vor der klinische Nutzen der endovaskulären Revaskularisation. Bis 2007 wurden 21 unkontrollierte Kohortenstudien mit 3368 Patienten publiziert. Die Raten für Blutdrucknormalisierung, -verbesserung und -verschlechterung variierten von 4–18 %, 35–79 % und 0–13 %. Zwei Studien berichteten eine signifikante Verbesserung der NYHA-Klassifikation bei Patienten mit globaler renaler Ischämie (NAS bei funktioneller Einzelniere oder bilaterale NAS) (Tendera et al. 2011).

Drei kleine randomisierte Studien aus den 1990er-Jahren des letzten Jahrhunderts, die die Ballonangioplastie mit der medikamentösen Therapie verglichen, fanden keinen signifikanten Unterschied im Blutdruckverhalten, allerdings bei jeweils signifikant geringerer Zahl an Patienten unter antihypertensiver Medikation in der PTA-Gruppe (PTA = perkutane transluminale Angioplastie) (Webster et al. 1998, van Jaarsveld et al. 2000, Plouin et al. 1998). Eine Metaanalyse dieser drei Studien zeigte schließlich auch signifikant verbesserte systolische und diastolische Blutdruckwerte (Nordmann et al. 2003). Das ist bemerkenswert, da diese Studien, insbesondere die DRASTIC-Studie (van Jaarsveld et al. 2000), elementare methodische Mängel zu Ungunsten der Angioplastiegruppe aufwiesen.

Unter ähnlichen Limitationen leiden die beiden 2009 publizierten Vergleichsstudien zwischen Stentangioplastie und konservativer Therapie. Der „angioplasty and stenting for renal artery lesions trial“ (ASTRAL 2009) und der „stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function trial“ (Bax et al. 2009) endeten mit praktisch identischen systolischen und diastolischen Blutdruckwerten. Allerdings war in der ASTRAL-Studie die Anzahl der Patienten unter antihypertensiver Medikation in der Stentkohorte signifikant reduziert.

Die aktuellste und größte randomisierte Studie, die CORAL-Studie („cardiovascular outcomes in renal atherosclerotic lesions study“, Cooper et al. 2014) schloss insgesamt 947 Patienten ein. Endpunkt der Studie war die Kombination aus kardiovaskulärem oder renalem Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz, Progression der Niereninsuffizienz und Dialysepflichtigkeit. Eingeschlossen werden sollten Patienten mit NAS unter mindestens zweifacher antihypertensiver Medikation oder einer Nierenfunktionsstörung nach NKF-Stadium 3 (NKF = National Kidney Foundation) oder höher (definiert als glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/min). Erneut wurden in der Mehrheit mittelgradie ANAS eingeschlossen (mittlerer angiographischer Stenosegrad etwa 67 %). Bei Studieneinschluss betrug die Anzahl der Antihypertensive lediglich 2,1 ± 1,6 Medikamente. Unter Erhöhung der antihypertensiven Medikation, in der Stentgruppe auf 3,3 ± 1,5 und in der konservativen Gruppe auf 3,5 ± 1,4 Medikamente (P = 0,24), kam es in beiden Gruppen zu einem signifikanten Abfall des systolischen Gelegenheitsblutdrucks mit einem signifikanten, aber klinisch nicht wirklich relevanten Unterschied zugunsten der Stentgruppe (-2,3 mmHg; 95 % KI -4,4 bis -0,2; P = 0,03). Obwohl als Studie der höchsten Evidenzklasse gewertet (Level 1, Klasse A), bestehen wie bei ASTRAL erhebliche Designmängel, die die klinische Relevanz dieser Studie infrage stellt.

Einfluss der Angioplastie auf die Nierenfunktion

Der Effekt der Intervention auf die Nierenfunktion ist nicht abschließend geklärt. Die Metaanalyse der drei randomisierten Ballonangioplastiestudien ergab keinen Effekt der Intervention auf den Verlauf des Serumkreatinins, allerdings waren diese Studien auch nicht für diesen Endpunkt gepowert. Interessanterweise zeigte jedoch die DRASTIC-Studie eindrücklich, dass eine Ballonangioplastie die Nierenfunktion verbessern kann. Die PTA-Gruppe zeigte unmittelbar postinterventionell einen leichten, anhaltenden Anstieg der Kreatininclearance, während sie in der konservativen Gruppe zunächst abfiel. Nach drei Monaten kam es jedoch auch in dieser Kohorte zu einer Verbesserung der Kreatininclearance, weil fast die Hälfte der zunächst für die konservative Therapie randomisierten Patienten wegen nicht ausreichender Blutdruckkontrolle oder Verschlechterung der Nierenfunktion revaskularisiert worden waren.

STAR und ASTRAL hatten im Gegensatz zu den älteren Ballonangioplastiestudien die Nierenfunktion als primären Endpunkt definiert. ASTRAL ist mit 806 Patienten (geplant waren 1000) mit Abstand die bisher größte Studie. Es wurden nur Patienten rekrutiert, bei denen es unklar war, ob eine Revaskularisation der NAS überhaupt sinnvoll ist. 41 % der Patienten hatten eine NAS mit unter 70%iger Einengung, 60 % eine bereits eingeschränkte Nierenfunktion. Es bestand ein relevanter Selektions-Bias. Nach im Mittel 34 Monaten waren weder die Nierenfunktion noch die klinischen Ereignisse signifikant unterschiedlich, selbst in Subgruppen von Patienten mit hochgradigen Stenosen.

Die STAR-Studie schloss 140 Patienten ein mit dem primären Endpunkt eines mindestens 20%igen Abfalls der Kreatininclearance. Der Endpunkt trat nach zwei Jahren nicht signifikant seltener in der Stentgruppe als in der konservativen Gruppe auf (16 % vs. 22 %). Mehr als 50 % der Patienten in der Stentkohorte hatten eine NAS mit unter 70%iger Einengung und 28 % der Patienten in der Stentkohorte erhielten gar keinen Stent, da sich angiographisch die CT- oder MR-angiographische Diagnose einer NAS nicht bestätigte, wurden jedoch trotzdem in der Intention-to-treat-Analyse als gestentet ausgewertet. Ähnlich der Stentgruppe kann man vermuten, dass auch in der konservativen Kohorte gut die Hälfte der Patienten keine hämodynamisch relevante NAS aufwies. Grund dafür ist, dass das Screening auf einer Magnetresonanz- oder computertomographischen Angiographie beruhte, beide Methoden überschätzen den Stenosegrad speziell bei NAS. Das beeinflusst den Ausgang der Studie: In der konservativen Gruppe tritt aufgrund des Fehlens einer relevanten NAS im Verlauf kein nennenswerter Abfall der Nierenfunktion auf, und in der interventionellen Gruppe führt die Revaskularisation der irrelevanten NAS zu keiner Verbesserung der Nierenfunktion, setzt den Patienten jedoch den Risiken der Intervention aus (Kontrastmittel, Embolisation etc.). Diese für den primären Endpunkt nicht ausreichend gepowerte Studie zeigt, dass eine Niereninsuffizienz trotz erfolgreicher Revaskularisation fortschreiten kann, da die Perfusionsstörung nicht die alleinige Ursache des nach wie vor nur unvollständig verstandenen Krankheitsbilds der ischämischen Nephropathie darstellt. Außerdem zeigte die Studie, dass die Stentangioplastie von NAS trotz wesentlicher technischer Fortschritte in den Händen von Unerfahrenen mit einer relevanten Komplikations- und Mortalitätsrate (4,3 %) vergesellschaftet ist.

In der CORAL-Studie (Cooper et al. 2014) war der Verlauf der Nierenfunktion ein Teil des kombinierten Endpunktes, der sich zwischen den beiden Studienkohorten nicht signifikant unterschied, weder in Bezug auf eine progrediente Niereninsuffizienz noch auf eine terminale, dialysepflichtige Niereninsuffizienz.

Eine Studie zweier konsekutiver Register in England und Deutschland mit insgesamt 908 Patienten zeigte, dass vor allem bei Patienten mit bereits fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Clearance <60 ml/min) nach Revaskularisation eine Verbesserung der Nierenfunktion eintritt (Kalra et al. 2010).

Einfluss der Angioplastie auf die Mortalität

Bisher konnte keine kontrollierte Studie, auch nicht STAR, ASTRAL oder CORAL, einen Überlebensvorteil nach endovaskulärer Therapie belegen. In der CORAL-Studie war die Häufigkeit des Auftretens des kombinierten primären Endpunktes praktisch identisch und betrug in der Stentgruppe 35,1 % und in der konservativen Gruppe 35,8 % (HR 0,94; 95 % KI 0,76–1,17), die Gruppen unterschieden sich in keinem der einzelnen Endpunkte. Gleiches galt für die allgemeine Sterblichkeit.

Hingegen zeigte ein Register konsekutiver Patientenkohorten eine 45%ige Reduktion der 1-Jahres-Mortalität für die endovaskuläre Gruppe, einziger unabhängiger Prädiktor dafür war die Revaskularisation (Kalra et al. 2010). In echokardiograpischen Studien konnte eine Reduktion der linksventrikulären Masse, einem Hauptmortalitätsprädiktor, nach endovaskulärer Therapie von ANAS nachgewiesen werden (Zeller et al. 2007).

Zusammenfassend besteht ein allgemeiner Konsensus, dass bei Patienten mit hämodynamisch relevanter ANAS und rezidivierenden myokardialen Dekompensationen sowie mit sich progressiv verschlechternder Nierenfunktion eine eindeutige Indikation zur Revaskularisation besteht, ebenso bei allen NAS nicht arteriosklerotischer Genese (Tendera et al. 2011). Klinische Prädiktoren für einen Erfolg der Revaskularisation sind ein Pulsdruck von 50 ± 10 mmHg (Dieter et al. 2009), ein erhöhter diastolischer Blutdruck, ein erhöhter BNP-Spiegel (Staub et al. 2010) und eine Niereninsuffizienz (Zeller et al. 2003b). Invasive Erfolgsprädiktoren sind eine Ratio des Druckes distal der Stenose zu Aortendruck von in Ruhe <0,9 (Kapoor et al. 2010) und ein hyperämischer systolischer Druckgradient >20 mmHg (Mangiacapra et al. 2010).

Negative Prädiktoren sind jegliche Marker eines fortgeschrittenen Nierenparenchymschadens wie eine Proteinurie >1 g/24 h, eine Nierenatrophie und eine schwere intrarenale arterioläre Sklerose.

Operative Therapie

Die operativen Therapiemöglichkeiten bestehen aus Thrombendarteriektomie (TEA), lokalem Bypass oder extraantomischem Bypass. Vor Einführung der Stentimplantation war die Gefäßchirurgie die Therapie der Wahl der ostialen ANAS. Im Vergleich zur Angioplastie ist die Operation jedoch mit einer erhöhten postoperativen 30-Tage-Mortalität von 2–6 % behaftet (Abela et al. 2009). Die 5-Jahres-Offenheitsrate von 90 % ist derjenigen der Stent-PTRA vergleichbar oder leicht überlegen, die klinische Verbesserung in Bezug auf Blutdruckeinstellung und Nierenfunktion der endovaskulären Therapie vergleichbar (Balzer et al. 2009).

Verlauf und Prognose

Die arteriosklerotische NAS ist besonders bei Stenosen mit über 60%iger Einengung eine progrediente Erkrankung und führt in bis zu 18 % der Fälle (van Jaarsveld et al. 2000) zum Verschluss mit konsekutiver Schrumpfnierenbildung. In einer prospektiven Studie waren nach zwei Jahren 3 % der betroffenen Nieren bei einseitiger arteriosklerotischer NAS, 18 % bei beidseitiger NAS und 55 % bei kontralateralem Nierenarterienverschluss funktionslos.

Die Lebenserwartung von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist erheblich reduziert: Die 5-Jahres-Mortalität beträgt für Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahre 80 %, für Patienten >75 Jahre 91 %, Patienten mit arteriosklerotischer NAS haben dabei die schlechteste Prognose. Die Lebenserwartung ist jedoch auch bei Patienten mit arteriosklerotischer NAS ohne terminale Niereninsuffizienz reduziert. Eine Verlaufsstudie nach Stentangioplastie von arteriosklerotischen NAS ergab eine 2-Jahres-Mortalität von 5 % bei einem präinterventionellen Serumkreatinin <1,2 mg%, von 11 % bei einem Kreatinin von 1,2–2,5 mg% und von 70 % bei einem Kreatinin >2,5 mg% (Zeller et al. 2003a).

Wesentlich benigner ist der Verlauf der zur klassischen sekundären renovaskulären Hypertonie führenden – und damit heilbaren – fibromuskulären Dysplasie: Diese Form der Nierenarterienstenose ist selten progredient (Ausnahme: aufgepfropfte Arteriosklerose) und führt äußerst selten zu einem Nierenarterienverschluss bzw. einer progredienten Niereninsuffizienz.

Besondere Aspekte

Aktuell haben die negativen Ergebnisse der Studien ASTRAL, STAR und insbesondere CORAL eine drastische Abnahme der Indikationsstellung zur Nierenarterienangioplastie zur Folge. Die Verallgemeinerung dieser Studienergebnisse in Unkenntnis der Limitationen der Studien hat zum Teil zu einem medizinisch nicht zu rechtfertigenden diagnostischen Nihilismus geführt, der für Patienten mit adäquater Therapieindikation fatale Folgen haben kann. Das Verdienst der ASTRAL- und CORAL-Studie ist es, dass mit diesen Studien klar dokumentiert wurde, dass mittelgradige, hämodynamisch nicht relevante ANAS keine Behandlungsindikation darstellen, auch nicht bei therapierefraktärer Hypertonie oder eingeschränkter Nierenfunktion, da deren Ursachen nicht renovaskulärer Genese sind.

Die europäisch-südamerikanische RADAR-Studie (primärer Endpunkt Kreatininclearance) musste wegen schlechter Rekrutierung nach Einschluss eines Drittels der Patienten abgebrochen werden (Schwarzwälder et al. 2009). Eine Analyse der eingeschlossenen europäischen Patienten bestätigte jedoch die der Studie zugrunde liegende Hypothese, dass eine Stentangioplastie nach einem Jahr zu einer besseren Nierenfunktion führt als die konservative Therapie, während sich die GFR in der Interventionsgruppe um 4 ml/min verbesserte, fiel sie in der konservativen Gruppe um 2 ml/min.

Entscheidend für die Indikationsstellung zur Intervention ist der Nachweis der hämodynamischen Relevanz der NAS.

Hämodynamisch relevante NAS unabhängig ihrer Ursache, Arteriosklerose, fibromuskuläre Dysplasie oder Vaskulitis stellen aber nach wie vor eine gut dokumentierte Behandlungsindikation dar. Alles entscheidender Schritt für eine klinisch erfolgreiche Revaskularisation ist die Identifizierung der hämodynamischen Relevanz der NAS, entweder durch duplexsonographische Methoden oder invasiv durch Druckgradientenbestimmung mithilfe eines Druckdrahtes, einer Methode, die in den letzten Jahren an Popularität gewonnen hat (De Bryune et al. 2006). Erst eine Reduktion des Diameters von mehr als 70–80 % führen zu einem signifikanten Perfusionsabfall distal der Stenose und damit zu einem Abfall des peripheren intrarenalen Widerstands, der z. B. nicht invasiv durch die Duplexsonographie (Bestimmung des Resistance-Index) verlässlich bestimmt werden kann (Zeller et al. 2008). Dieser Abfall des renalen Perfusionsdrucks ist mit der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems korreliert (De Bryune et al. 2006).

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