Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Christian M. Hedrich und Tilmann Kallinich

Antiphospholipid-Syndrom bei Kindern und Jugendlichen

Das Auftreten eines Antiphospholipid-Syndroms (APS) ist im Kindesalter eine seltene, aber oft schwerwiegende Erkrankung mit thrombembolischen Ereignissen und multiplen möglichen weiteren Organmanifestationen. Pathognomonisch ist der Nachweis von Anti-Phospholipid-Antikörpern. In etwa 50 % der Fälle liegt keine autoimmunologische Erkrankung zugrunde, in diesem Fall spricht man von einem primären APS. Die verbleibende andere Hälfte der Kinder und Jugendliche mit APS entwickelt die Erkrankung im Rahmen einer Autoimmunerkrankung, meist liegt ein systemischer Lupus erythematodes zugrunde. Das von Kleingefäßverschlüssen gekennzeichnete CAPS (catastrophic APS) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation und betrifft ca. 5 % aller Kinder mit einem APS. Die Therapie beruht auf einer Antikoagulation sowie einer Immunsuppression.

Definition

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine autoimmunologische Systemerkrankung, die durch das Vorhandensein von Anti-Phospholipid-Antikörpern (aPLs) und das Auftreten von thrombotischen Ereignissen, Schwangerschaftskomplikationen, hämatologischen, nephrologischen, kardiologischen, dermatologischen, neurologischen und anderen Manifestationen gekennzeichnet ist. Die Sapporo-Kriterien (s. Übersicht) berücksichtigen hierbei nicht das volle Spektrum klinischer Symptome eines APS (Miyakis et al. 2006), umfassendere Kriterien werden derzeit entwickelt. Ein APS kann „primär“, als alleinstehende klinische Entität, oder „sekundär“ in Kombination mit anderen zugrunde liegenden Erkrankungen, meist dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), auftreten. Das sekundäre APS kann (seltener) auch im Rahmen anderer Autoimmunerkrankungen, Infektionen oder Malignomen vorkommen (Miyakis et al. 2006; Wilson et al. 1999; Wincup und Ioannou 2018).
Cave: Das alleinige Vorhandensein von Antiphospholipidantikörpern ohne Thrombosen und/oder APS-assoziierte Schwangerschaftsmorbidität führt nicht zur Diagnose APS.
Klassifikationskriterien zum APS (revidierte Sapporo-Kriterien; Miyakis et al. 2006)
Klinische Kriterien:
  • Thrombotische Ereignisse
    • Eine oder mehrere Episoden mit arteriellen und/oder venösen Thrombosen,
    • Histologie: Thrombose in Abwesenheit von schwerwiegender Entzündung in der Gefäßwand.
  • Schwangerschaftskomplikationen
    • Eine oder mehrere unerklärte Aborte morphologisch gesunder Feten von ≥10 Schwangerschaftswochen (SSW),
    • eine oder mehrere Frühgeburten eines morphologisch gesunden Neonaten vor der 34. SSW durch 1.) Eklampsie oder Präeklampsie oder 2.) Plazentainsuffizienz,
    • ≥3 aufeinander folgende Aborte vor der 10. SSW in Abwesenheit maternaler (anatomischer oder hormoneller) Auffälligkeiten oder paternaler oder maternaler Chromosomenauffälligkeiten.
Laborkriterien:
  • Lupus-Antikoagulans (LA) positiv (2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen),
  • Anti-Cardiolipin(aCL)-Antikörper-IgG oder -IgM positiv (>40 GP/l, 2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen),
  • Anti-β2-Glykoprotein I (aβ2GPI) Antikörper-IgG oder -IgM positiv (>90. Perzentile; 2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen).
Die Diagnose APS bedarf mindestens eines klinischen und eines laborchemischen Kriteriums.

Primäres APS

Bis zu 50 % der pädiatrischen Patienten mit APS entwickeln ein „primäres“ APS ohne (bekannte) zugrunde liegende Erkrankung (Avcin et al. 2008; Zamora-Ustaran et al. 2012). Kinder mit primärem APS sind im Durchschnitt bei Diagnose jünger und haben häufiger arterielle – speziell ischämische zerebrovaskuläre – Ereignisse (Abb. 1).

Sekundäres APS im Rahmen von Autoimmunerkrankungen

Die verbleibenden ca. 50 % der Kinder und Jugendlichen mit APS entwickeln die Erkrankung im Rahmen einer Autoimmunerkrankung. In den meisten Fällen liegt ein SLE vor (Avcin et al. 2008; Zamora-Ustaran et al. 2012). Dies ist wenig verwunderlich im Anblick der Tatsache, dass ein signifikanter Anteil an SLE-Patienten (bis zu 87 %) aPLs aufweist (Avcin et al. 2002; Gattorno et al. 1995; Massengill et al. 1997; Ravelli et al. 1994; Seaman et al. 1995). Seltener kommt ein APS im Rahmen von anderen systemischen autoimmunen oder autoinflammatorischen Erkrankungen vor: JIA (Andrews und Hickling 1997; Caporali et al. 1992), Kollagenosen, Vaskulitiden (Abend et al. 2007; Krupa et al. 2011; Monastiri et al. 2002; Yildiz et al. 2013)), Infektionen (bakteriell oder viral) [Amin 2008; Avcin und Toplak 2007; Frauenknecht et al. 2005; Kratz et al. 1998; Vaarala et al. 1986] oder Malignomen (solide Tumoren, Leukämien oder Lymphome) [Gomez-Puerta et al. 2006; Orsino et al. 2004; Unal et al. 2005]. Kinder mit sekundärem APS entwickeln häufiger venöse Thrombosen, hämatologische Auffälligkeiten (Abschn. 4.2) und Hauterscheinungen (Abschn. 4.3).

Katastrophales APS

Das von Kleingefäßverschlüssen gekennzeichnete „catastrophic“ APS (CAPS) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation (Erkan et al. 2010) und betrifft ca. 5 % aller Kinder mit einem APS (Canpolat et al. 2008; Orsino et al. 2004). Die am häufigsten betroffenen Organe sind ZNS, Nieren, Lungen, Herz, Haut, Leber und Gastrointestinaltrakt (Cervera et al. 2009). Teilweise schwere Thrombozytopenien treten in über der Hälfte der Fälle auf (Berman et al. 2014). In aller Regel manifestiert sich ein CAPS im Kindesalter ohne vorherige Zeichen eines APS(Berman et al. 2014). In den meisten Fällen liegt ein primäres APS zugrunde. Mit einer Mortalität von 26–33 % ist die Prognose des CAPS im Vergleich zu anderen Formen des APS deutlich schlechter (Avcin et al. 2008; Berman et al. 2014).

Häufigkeit

Verlässliche Daten zur Häufigkeit des APS im Kindes- und Jugendalter liegen nicht vor. Im Erwachsenenalter ist das APS die häufigste erworbene prothrombotische Entität autoimmunologischen Ursprungs und tritt bei ca. 5/100.000 Personen pro Jahr auf, was eine Prävalenz von 40–50 Fällen/100.000 Individuen ergibt (Biggioggero und Meroni 2010; Cervera et al. 2002; Finazzi 2001; Giannakopoulos und Krilis 2013; Giordano et al. 2012; Gomez-Puerta und Cervera 2014; Manco-Johnson und Nuss 1995; Urbanus et al. 2009). In einer großen europäischen Kohorte mit 1000 APS-Patienten erkrankten 85 % zwischen dem 15. und 50. Lebensjahr, während nur 2,8 % der Erkrankungen bei Patienten <15 Jahre auftraten (Cervera et al. 2002).
Obwohl thromboembolische Ereignisse im Kindesalter deutlich seltener sind als bei Erwachsenen, machen APS-assoziierte Thrombosen bei Kindern verglichen mit Erwachsenen einen größeren Anteil an der Zahl aller Thrombosen aus (Giannakopoulos und Krilis 2013). Die Prävalenz von APS-assoziierten Thrombosen in der unselektionierten Kohorte aller juvenilen Thrombosen wird auf beeindruckende 12–25 % geschätzt (Manco-Johnson und Nuss 1995; Tavil et al. 2007). In einer Kohorte von 121 pädiatrischen APS-Patienten mit thromboembolischen Ereignissen lag der Altersdurchschnitt bei 10,7 Jahren (Spanne: 1–17,9 Jahre) (Avcin et al. 2008). Verglichen mit der Gruppe der Erwachsenen mit APS besteht im Kindes- und Jugendalter nur eine leichte Bevorzugung des weiblichen Geschlechts (w:m: 5:1 versus 1,2–3:1) (Avcin et al. 2008; Cervera et al. 2002; Berkun et al. 2006; Bertero et al. 2012; Garcia-Carrasco et al. 2007; Zamora-Ustaran et al. 2012). Dies mag jedoch zumindest teilweise dadurch verfälscht sein, dass im Erwachsenenalter neben Patienten mit Thrombosen auch Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen eingeschlossen wurden.
Cave: aPLs (meist niedrige Titer) können bei ca. 25 % aller gesunden Kinder nachgewiesen werden. Dieser Anteil ist deutlich höher als in der gesunden erwachsenen Normalbevölkerung (Avcin et al. 2001; Cabiedes et al. 2002; Male et al. 1999; Rapizzi et al. 2000; Siemens et al. 2000). Dies wird im Zusammenhang mit vorausgegangenen Infektionen und/oder Impfungen diskutiert, die im Kindesalter jeweils deutlich häufiger auftreten als bei Erwachsenen. Die Diagnose eines APS beruht nicht auf dem alleinigen Nachweis von aPL. Tatsächlich ist das Risiko einer zukünftigen Thrombose bei sonst gesunden Kindern bei alleiniger aPL-Positivität nur mäßig erhöht (Male et al. 1999).

Pathogenese

Phospholipide setzen sich aus hydrophoben und hydrophilen Kohlenstoffketten zusammen und sind wesentliche Bestandteile der Zellmembranen. aPLs binden in den meisten Fällen Phospholipid-Protein-Komplexe auf Zellmembranen. Das Lipidbindende Protein β-2-Glykoprotein I (β2GPI) stellt hierbei einen gut charakterisierten Kofaktor dar (Conti et al. 2003), der auch an Cardiolipin und Phosphatidylserin bindet. Der Anbindung von unterschiedlichen aPLs an β2GPI auf der Zelloberfläche mit der daraus resultierenden Dimerisierung wird eine zentrale pathophysiologische Rolle bei der Entstehung des APS beigemessen (Garcia und Erkan 2018) (Abb. 2). Neben den in der Klassifikation des APS berücksichtigten Anti-Cardiolipin-Antikörper (aCL-Antikörper) und Anti-β2GPI-Antikörpern (aβ2GPI) werden auch Antikörper gegen Annexin-V, Phospatidylserin und Prothrombin zu den aPLs gezählt und stehen als zusätzliches, wenig evaluiertes Diagnostikum zur Verfügung.
Exkurs: Test auf Lupus-Antikoagulans
Bei dem funktionellen Test auf Vorliegen einer Lupus-Antikoagulans (LA) konkurrieren aPLs aus dem Patientenserum mit den Gerinnungsfaktoren um die Bindungsstelle auf den Phospholipiden. Beim „Dilute Russell‘s Viper Venom“-Test (dRVV-Test) wird die Zeit der Gerinnung nach Zugabe eines Schlangengifts bestimmt. Bei Vorliegen von LA überschreitet diese einen definierten Zeitraum. Zur Bestimmung der Lupus-sensitiven aPTT stehen verschiedene Systeme zur Verfügung. Ist diese gegenüber der Messung mit einem Lupus-insensitiven System verlängert, besteht ebenso der Verdacht auf eine LA. Bei pathologischen Werten werden in beiden Fällen den Proben Phospholipide zugesetzt. Kommt es nun zu einer Verkürzung der Gerinnungszeit, kann rückgeschlossen werden, dass das Vorliegen einer Lupus-Antikoagulans und nicht ein Einzelfaktormangel für die pathologische Gerinnung verantwortlich ist. Die Testverfahren sind bei gleichzeitiger Einnahme von Heparin, Vitamin-K-Antagonisten oder DOAKs nur eingeschränkt oder nicht aussagekräftig (Kap. „Laboruntersuchung in der pädiatrischen Rheumatologie“).
Die Produktion von aPLs kann nach heutigem Wissensstand durch Infektionen getriggert sein oder familiär auftreten (Sestak und O’Neil 2007). Das zusätzliche Auftreten von Thromboserisiken, wie z. B. dem Vorliegen eines systemischen Lupus erythematodes (SLE), kann dann zum Vollbild eines APS führen. Das genaue Zusammenspiel dieser pathophysiologischen Faktoren ist aktuell unklar.
Der Einfluss genetischer Faktoren ist ebenfalls weitgehend unklar. Das Vorkommen familiärer Häufungen, speziell von primären Formen des APS, deutet auf eine genetische Komponente hin (Goel et al. 1999). Zudem sind genetische Komponenten in der Pathogenese zugrunde liegender Erkrankungen des sekundären APS etabliert (z. B. SLE) (Hedrich et al. 2017; Smith et al. 2019). Obwohl das primäre und das sekundäre APS klinische Gemeinsamkeiten aufweisen, ist aktuell unklar, ob es eine gemeinsame genetische Veranlagung gibt.
Einige HLA-DR- und HLA-DQ-Assoziationen zum Vorhandensein von aPL-Antikörpern wurden beschrieben. Diese sind aber schwach und teilweise nur an der Grenze zur statistischen Signifikanz (Goldstein et al. 1996; Avcin und O’Neil 2016). Krankheitsauslösende Mutationen in einzelnen Genen wurden bisher nicht beschrieben.

Thrombozyteneffekte

Nach einem voraktivierenden Stimulus (z. B. Lipopolysaccharid, proinflammatorisches Zytokinmilieu, etc.) findet auf Thrombozyten eine Hochregulation des Apolipoprotein-2-Rezeptors statt. Dieser, der thrombozytäre von-Willebrandt-Faktor und Glykoprotein-Ibα binden aPLs, was letztendlich in Thrombozytenaggregation und Thromboxanfreisetzung mündet (Urbanus et al. 2008; Vlachoyiannopoulos und Routsias 2010). Die thrombozytenaktivierenden Eigenschaften von aPLs können in vitro durch Hydroxychloroquin unterdrückt werden (Abschn. 6.1) (Espinola et al. 2002).
aPLs haben antifibrinolytische Effekte und hemmen die Aktivität von Thrombin, aktiviertem Protein C, Plasminogen und Plasmin (Yasuda et al. 2004). Einige Patienten mit APS haben zudem Antikörper gegen Protein C. All dies zusammen trägt zu einer reduzierten Thrombolyse bei, die eine zentrale Rolle in der Entstehung von thromboembolischen Komplikationen spielt (Macko et al. 1996; Yasuda et al. 2005).

Endothelzelleffekte

aPLs steigern die Bindungsfähigkeit von Endothelzellen an Leukozyten durch eine gesteigerte Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-I, VCAM-I und E-Selektin (Pierangeli et al. 2001). Zudem steigern aPLs die endotheliale Produktion des proinflammatorischen Zytokins IL-6 und reaktiver Sauerstoffspezies (Vega-Ostertag et al. 2005). aβ2GPI steigern in Endothelzellen die Produktion von Gewebethromboplastin, einem wichtigen Gerinnungsauslöser des extrinsischen Signalwegs (Adams 2008). β2GPI (nicht der Antikörper gegen β2GPI) blockiert die von Willebrandt-Faktor-abhängige Thrombozytenaggregation, was durch das Vorhandensein von aPLs umgekehrt wird (Hulstein et al. 2007). Dies ist wahrscheinlich von zentraler Bedeutung, da APS-Patienten gesteigerte Plasmakonzentrationen des von Willebrandt-Faktors aufweisen (Der et al. 2007). aPLs aktivieren Endothelzellen zudem über TLR4 (Meroni et al. 2004), was weiter zum proinflammatorischen Phänotyp des APS beiträgt.

Effekte auf Leukozyten

Ähnlich wie Endothelzellen aktivieren aPLs auch Monozyten. Sie steigern die Expression von Adhäsionsmolekülen und Gewebethromboplastin, sowie die Produktion proinflammatorischer Zytokine, inklusive IL-1, IL-6, IL-8 (Lopez-Pedrera et al. 2006). Wahrscheinlich trägt die Aktivierung von Monozyten zur Voraktivierung von Endothelzellen beim APS bei.
Basierend auf Untersuchungen in Mäusen sind neutrophile Granulozyten nach aktuellem Wissensstand an der Entwicklung der Schwangerschaftsmortalität beteiligt (Girardi et al. 2003). aPLs steigern die Expression von Gewebethromboplastin in Neutrophilen und dessen Blockade verhindert Schwangerschaftskomplikationen im Mausmodell (Redecha et al. 2007).

Komplementaktivierung

aPLs bilden Immunkomplexe mit ihren zugehörigen Membranphospholipiden, was in der Aktivierung der Komplementkaskade über den klassischen Aktivierungsweg mündet. Komplementaktivierung resultiert in der Aktivierung von Serinproteasen, Neutrophilenadhäsion, Endothelaktivierung und der Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren. Aus Tiermodellen ist bekannt, dass Komplementaktivierung für APS-assoziierte Schwangerschaftsmortalität und Thrombosenbildung notwendig ist (Girardi et al. 2003; Holers et al. 2002; Salmon et al. 2003). Die Blockade der Aktivierung von C6 mit Anti-C5a Antikörpern (oder in C6-defizienten Mäusen) reduziert die Thrombusbildung (Fischetti et al. 2005).

Effekte auf Plazentatrophoblasten

Neben den oben diskutierten Effekten haben aPLs toxische Effekte auf weitere Zellen, so auch Planzentatrophoblasten. Aus Mausmodellen ist bekannt, dass aPLs Schwangerschaftsabbrüche induzieren und die Plazentabildung unterdrücken können (Meroni et al. 2004; Katsuragawa et al. 1997).

Klinische Symptome und Komplikationen

Kinder mit APS zeigen thrombembolische Ereignisse (annähernd 100 %, da Schwangerschaftskomplikationen altersbedingt eine untergeordnete Rolle spielen), welche mit weiteren Organmanifestationen assoziiert sind (s. unten).
Nur ein verhältnismäßig kleiner Teil der Kinder und Jugendlichen mit persistierenden aPLs entwickelt Thrombosen (Giordano et al. 2012; Avcin und O’Neil 2016). Dies ist im Erwachsenenalter häufiger der Fall und mag teilweise dadurch bedingt sein, dass Kinder und Jugendliche weniger prothrombotische Risikofaktoren haben als Erwachsene. Nichtthrombembolische Symptome kommen bei aPLs-positiven Kindern etwas häufiger vor (ca. 40 %) (Avcin und O’Neil 2016).

Thrombembolien

Die klassische Präsentation des APS im Kindesalter beinhaltet venöse und arterielle Thrombosen sowie Kleingefäßthrombosen. Generell kann jedes Gewebe und/oder Organ betroffen sein. Allgemein treten Thrombosen bei aPLs-positiven Individuen häufiger auf, wenn erbliche oder erworbene prothrombotische Risikofaktoren bestehen (Brouwer et al. 2004; Kenet et al. 2010). Ein klinisch manifestes APS kann die initiale Manifestation eines SLE oder (seltener) anderer Autoimmunerkrankungen sein (Manco-Johnson und Nuss 1995; Levy et al. 2003; Rodriguez et al. 2005).
Beim pädiatrischen APS treten in ca. zwei Drittel der Fälle venöse Thrombosen auf (Bertero et al. 2012; Garcia-Carrasco et al. 2007; Zamora-Ustaran et al. 2012) (60 %), am häufigsten tiefe Beinvenenthrombosen, Sinusvenenthrombosen, Portalvenenthrombosen und tiefe Thrombosen der oberen Extremität. Besonders häufig sind venöse Thrombosen bei Patienten mit sekundärem APS bei SLE (Levy et al. 2003). Thrombembolische Ereignisse treten bei der Hälfte aller SLE Patienten mit Lupus-Antikoagulans und bei ca. einem Viertel aller SLE-Patienten mit aCLs auf. SLE-Patienten mit aPLs haben ein ca. 28-fach höheres Risiko für Thrombosen verglichen mit SLE-Patienten ohne aPLs (Berube et al. 1998).
Arterielle Thrombosen treten bei ca. einem Drittel der Kinder mit APS auf (Bertero et al. 2012; Garcia-Carrasco et al. 2007; Zamora-Ustaran et al. 2012). Da diese meist das ZNS (gefolgt von Extremitäten versorgenden Arterien) betreffen, können die individuellen Folgen sehr schwerwiegend sein. Interessanterweise sind arterielle Thromboembolien häufiger bei Patienten mit primärem verglichen mit sekundärem APS (Abb. 1) (Avcin et al. 2008).
Kleingefäßthrombosen kommen bei <10 % der Kinder und Jugendlichen mit APS vor. Sie treten jedoch vermehrt beim katastrophalen APS (CAPS) auf. Periphere Vaskulopathien mit Nekrosen und Gangränen sind Komplikationen, die v. a. bei Patienten mit zugrunde liegendem SLE auftreten (Abb. 3) (Asherson et al. 2008; von Scheven et al. 1996).

Hämatologische Manifestationen

Eine Thrombozytopenie, eine autoimmunhämolytische Anämie und eine Leukopenie sind die häufigsten hämatologischen Manifestationen des APS. Tatsächlich lässt sich bei ca. einem Viertel aller pädiatrischen Patienten mit Immunthrombozytopenie aPLs nachweisen, ein etwas kleinerer Teil entwickelt innerhalb von 4 Jahren einen SLE (Dash et al. 2004; El-Bostany et al. 2008). Thrombopenie und hämolytische Anämie treten häufig gemeinsam auf und werden dann als Evans-Syndrom bezeichnet (Avcin et al. 2008; Zamora-Ustaran et al. 2012; Cervera et al. 2002). Meist ist die APS-assoziierte Thrombozytopenie leicht ausgeprägt und bedarf nur einer Behandlung bei Thrombozytenzahlen unter 30 GPt/l und/oder aktiven Blutungen.
Cave: Eine Thrombozytopenie kann v. a. bei ansteigenden Thrombozytenzahlen durchaus mit gesteigertem Thromboserisiko und Thromboembolien einhergehen.
Eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation des primären aber auch des SLE-assoziierten APS stellt das LA-assoziierte Hypoprothrombinämie-Syndrom dar (Anurathapan et al. 2012; Becton und Stine 1997; Vivaldi et al. 1997). Hier führen Anti-Prothrombin-Antikörper zu einer raschen Depletion von Prothrombin aus dem Patientenplasma, was in einer hämorrhagischen Diathese mündet.

Dermatologische Manifestationen

Hautmanifestationen sind mannigfaltig und relativ häufig (bis zu 50 %) (Frances et al. 2005). Sie reichen von milden Symptomen wie der Livedo reticularis/racemosa, Raynaud-Phänomen oder Hautulzera (Avcin et al. 2008; Cervera et al. 2002) (Abb. 3) hin zu schwerwiegenden, teils lebensbedrohlichen Komplikationen wie Finger-/Zehennekrosen, thrombozytopenischer Purpura, and anderen. Livedo reticularis und Livedo racemosa sind speziell assoziiert mit mikroangiopathischen Verläufen und arteriellen Komplikationen des APS (Frances 2010; Frances et al. 2005; Uthman und Khamashta 2006).

Neurologische Manifestationen

Typische und schwerwiegende neurologische Manifestationen des APS sind der ischämische Schlaganfall und Sinusvenenthrombosen u. a. mit konsekutiver Papillenschwellung und Optikusatrophie (Abb. 45 und 6) (DeVeber et al. 2001; Muscal und Brey 2010). Bewegungsstörungen und/oder Chorea, Krampfanfälle, Kopfschmerzen (Cimaz und Descloux 2006), kognitive Störungen, psychiatrische Auffälligkeiten, Myelitis transversa, Neuromyelitiden, Hörstörungen und das Guillain-Barré-Syndrom wurden mit dem Vorhandensein von aPLs assoziiert (Angelini et al. 1996; Chapman et al. 2003; Muscal und Brey 2008, 2010; Sanna et al. 2003; Avcin et al. 2008). Da diese Erscheinungen, wenn überhaupt, nur teilweise auf Mikrothrombosen zurückzuführen sind, könnten Autoantikörper-vermittelte Immunmechanismen inklusive Immunkomplexablagerungen eine Rolle spielen (Caronti et al. 1998; Chapman et al. 1999; Steens et al. 2006; Ziporen et al. 1997).

Weitere Manifestationen

Generell können alle Organe betroffen sein. Die häufigsten kardialen Manifestationen des APS beinhalten Klappendefekte, Koronararterienverschlüsse, Kardiomyopathie und kardiale Thrombosen (Cervera et al. 2002; Tenedios et al. 2006). In der Kohorte der Erwachsenen mit APS tritt eine Libman-Sacks-Endokarditis in 11 % aller Fälle auf (Abb. 7) (Cervera et al. 2002). Im Kindesalter ist eine Assoziation mit sekundärem APS bei SLE beschrieben (Al-Kiyumi und Venugopalan 2003; Bhat et al. 2011). Lungenembolien und Infarkte sind die häufigsten pulmonalen Komplikationen des APS (Bhat et al. 2011; Hancock et al. 2013; Levy et al. 2003). Wiederkehrende Lungeninfarkte können zu pulmonaler Hypertonie führen (Al-Kiyumi und Venugopalan 2003). Das pädiatrische APS kann insbesondere mit Nierenbeteiligung einhergehen. Hierbei kann es auf dem Boden einer chronischen vasookklusiven Läsion zu Nierengefäßverschlüssen, thrombotische Mikroangiopathien und Fibrosierungen kommen, was zu einem konsekutiven arteriellen Hochdruck führt (Ohtomo et al. 1998; Sakaguchi et al. 1999; Kuzmanovska et al. 2004; Riccialdelli et al. 2001).
Weitere Organmanifestationen beinhalten Leber-, Darm- und Nebennierenbeteiligung, welche wahrscheinlich alle auf Mikroangiopathien zurückzuführen sind (Bhakhri et al. 2011; Cervera et al. 2007; Espinosa et al. 2003; Saca et al. 1994). Osteoartikuläre Manifestationen beinhalten aseptische Osteonekrosen (Gorshtein und Levy 2007; Vasoo et al. 2005) (Abb. 8).

Schwangerschaftskomplikationen und perinatale Manifestationen

Das Vorhandensein maternaler APS-Antikörper kann mit erheblichen Schwangerschaftskomplikationen einhergehen. Diese beinhalten Präeklampsie, uteroplazentare Insuffizienz, intrauterine Wachstumsstörungen, fetalen Stress, Frühgeburtlichkeit (10–15 %) und Aborte (mindestens 15–20 %) (Backos et al. 1999; Di Prima et al. 2011; Out et al. 1992).
Ähnlich wie beim neonatalen Lupus können maternale aPLs transplazentar auf den Fetus übergehen (Motta et al. 2006; Zurgil et al. 1993). Es scheint jedoch, dass lebendgeborene Kinder von Müttern mit APS, ausgenommen von Frühgeburtlichkeit, nur recht selten weitere Komplikationen erfahren (Botet et al. 1997; Brewster et al. 1999; Ruffatti et al. 1998). So tritt eine Thrombozytopenie nur bei ca. 2 % aller Neugeborenen auf (Mekinian et al. 2013). Wenngleich selten, können jedoch schwere Komplikationen auftreten. Diese beinhalten thrombembolische Ereignisse, welche in ca. 50 % aller Fälle das ZNS betreffen (Akanli et al. 1998; Boffa und Lachassinne 2007; Chow und Mellor 2000; Paro-Panjan et al. 2007; Silver et al. 1992; Teyssier et al. 1995). Neuere Daten deuten zudem auf eine Häufung von Entwicklungsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten sowie neurokognitiven und sensorischen Prozessierungsstörungen hin (Abisror et al. 2013; Mekinian et al. 2013; Nacinovich et al. 2008).

Diagnose und Differenzialdiagnosen

Da keine Diagnosekriterien für ein APS existieren, ist die Diagnosestellung komplex. Die LA sowie die aPLs sind wesentliche laborchemische Parameter bei der Diagnose eines APS. Bei Erwachsenen wurden Konstellationen dieser Parameter identifiziert, die mit einem unterschiedlichen Risiko für das Auftreten einer Thrombose assoziiert sind (Tab. 1). Hierbei wird ersichtlich, dass dieses sowohl von der Anzahl der positiven Testergebnisse wie auch von der Titerhöhe der Antikörper abhängt.
Tab. 1
Risikoabschätzung für ein thrombembolisches Ereignis anhand der Laborparameter. (Modifiziert nach Garcia und Erkan 2018 und Kalmanti und Lindhoff-Last 2020)
Risikoprofil
Laborveränderungen
Hohes Risiko
Dreifach positiv (LA, aCL, aβ2GPI)
Positive LA ± moderat bis hohe Titer von aCL oder aβ2GPI
Mittleres Risiko
Negative LA und moderate bis hohe Titer von aCL und/oder aβ2GPI
Niedriges Risiko
Negative LA und niedrige Titer von aCL und/oder aβ2GPI
LA: Lupus-Antikoagulans; aCL: Anti-Cardiolipin-Antikörper; aβ2GPI: Anti-β-2-Glykoprotein I-Antikörper; moderate bis hohe aCL-Titer: ≥ 40 IgG Phospolipid (GPL)-Einheiten bzw. ≥ 40 IgM Phospholipid (MPL)-Einheiten oder >99. Perzentile; moderate bis hohe aβ2GPI-Titer: >99. Perzentile
IgG-Antikörper sind stärker mit klinischen Präsentationen assoziiert als IgM-Antikörper. Isolierte moderate bis hohe Antikörper-Titer von aCL oder aβ2GPI werden selten beobachtet; ihre klinische Signifikanz ist unklar
Die Diagnose eines APS sollte bei Vorliegen eines anhaltenden aPL- und LA-Profils mit moderatem bis hohem Risikoprofil sowie APS-typischen Krankheitssymptome (Abschn. 4) erwogen werden (Garcia und Erkan 2018).
Hierzu sollten die aPLs sowie die LA mindestens 2-mal im Abstand von 12 oder mehr Wochen nachweisbar sein (Miyakis et al. 2006). Da aPLs von Infektionen und Impfungen getriggert werden können, sollten sie nach Möglichkeit nicht im zeitlichen Zusammenhang mit diesen bestimmt werden. Nur bei etwa einem Drittel aller pädiatrischen APS-Patienten sind alle 3 Parameter (LA, aCL und aβ2GPI) nachweisbar(Pengo et al. 2011; Pierangeli et al. 2011) (Tab. 2). Weitere Antikörper, die mit einem APS assoziiert sind, wurden identifiziert; ihre klinische Relevanz ist aber noch wenig untersucht (Abschn. 3).
Tab. 2
Anti-Phospholipid-Antikörpern (aPL) und Testmethoden
aPL-Antikörper
Häufigkeit bei pädiatrischen APS-Patienten
Bestimmungsmethode
Anti-Cardiolipin-Antikörper
81 % (Avcin et al. 2008)
ELISA (Shoenfeld et al. 2003; Shrot et al. 2002)
Anti-β2GPI-Antikörper
67 % (Avcin et al. 2008)
Verschiedene Immunoassays mit schwankender Verlässlichkeit (Reber et al. 2008; Reber et al. 2005)
72 % (Avcin et al. 2008)
Funktioneller Test (s. auch Exkurs). Cave: Test kann bei APS normal sein, ist jedoch sehr spezifisch (Pengo et al. 2009).
Bei Kindern sollten LA sowie aPLs bei folgenden Konstellationen bestimmt werden:
  • thromboembolische Ereignisse,
  • APS-assoziierte Organmanifestationen (s. oben),
  • Blutungsdiathesen,
  • Livedo,
  • systemische Autoimmunerkrankungen (insbesondere SLE, dann 1-mal/Jahr),
  • unklare PTT-Verlängerung.
Die Bestimmung von Aktivierungsprodukten der Gerinnungskaskade und Fibrinolysemarkern kann zur Diagnose von Thrombosen hinzugezogen werden. Das Vorliegen von thrombembolischen Ereignissen sollte dringend bildgebend bestätigt werden. Die Untersuchungstechnik muss anhand der jeweiligen Lokalisation gewählt werden (Ultraschall, MRT, CT, in Ausnahmefällen Röntgenaufnahmen und/oder Angiografie).
Thrombotische Ereignisse bedürfen der engen Abstimmung mit Spezialisten der Hämostaseologie. Differenzialdiagnosen beinhalten Faktor-V-Leiden, Prothrombinmutationen, und Defizienz von antithrombotischen Regulatoren (Protein C, S, Antithrombin) (Raffini und Thornburg 2009; Yang und Chan 2013). Erworbene Risikofaktoren für Thrombosen sind mannigfaltig und beinhalten Infektionen, Malignome, systemische autoimmun-/inflammatorische Erkrankungen, Herzerkrankungen, chirurgische Eingriffe, körperliche Inaktivität, Medikamenteneinnahme und viele mehr.
Die Zahl der mit nicht thrombembolischen Manifestationen des APS assoziierten Differenzialdiagnosen ist groß und beinhaltet systemische Autoimmunerkrankungen (insbesondere SLE), Infektionen, hämatologische, neurologische und eine Vielzahl weiterer organbezogener und systemischer Erkrankungen. Im Einzelfall kann es schwierig sein, CAPS von schweren Verläufen eines SLE, dem Makrophagenaktivierungssyndrom, einer Sepsis und/oder einer disseminierten intravasalen Koagulation zu unterscheiden.

Management

Primäre Thromboseprophylaxe bei aPL-positiven Kindern und Jugendlichen

Bei ansonsten gesunden Erwachsenen schwankt das Thromboserisiko bei Positivität von aPLs zwischen 0 % und 3 % pro Jahr (Tarango und Palumbo 2019; Finazzi 2012; Finazzi et al. 1996; Forastiero et al. 2005; Ruffatti et al. 2011; Giron-Gonzalez et al. 2004). Eine Metaanalyse erbrachte, dass bei diesen Patienten das Risiko einer Thrombose durch die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) signifikant gesenkt werden kann (Arnaud et al. 2015). Eine weitere Studie erbrachte allerdings keinen Vorteil einer niedrigdosierten Therapie mit ASS, wobei die statistische Power bei kleiner Fallzahl unzureichend war (Erkan et al. 2007). Die Datenlagen bei gesunden Kindern und Jugendlichen mit positivem Nachweis von aPLs ist für die Formulierung genereller Therapieempfehlungen unzureichend. Die Einleitung einer Prophylaxe mit ASS ist individuell zu stellen und sollte weitere Thromboserisiken wie die Anzahl positiver Testergebnisse, die Höhe der Antikörpertiter, die Einnahme oraler Kontrazeptiva, eine Adipositas und das Rauchen berücksichtigen. Allerdings lassen sich bei gesunden Kindern und Jugendlichen höhere Normwerte für aPLs bestimmen (Avcin et al. 2001; Kontiainen et al. 1996). Dies muss bei der Beurteilung der Risikostratifizierung berücksichtigt werden.
Bei Vorliegen einer systemischen Autoimmunerkrankung, v. a. eines SLE, ist das Thromboserisiko per se erhöht. Eine Metaanalyse weist darauf hin, dass bei erwachsenen Pateinten mit einem SLE und einem aPL-Profil, das mit einem hohen Thromboserisiko einhergeht, die Gabe von ASS die Thromboserate deutlich senkt (Arnaud et al. 2015). Allerdings konnte dieser Effekt nicht beobachtet werden, wenn ausschließlich prospektive Studien analysiert wurden. Darüber hinaus besteht eine moderate Evidenz, dass die prophylaktische Therapie mit Hydroxychloroquin die Thromboserate senken kann (Jung et al. 2010; Mok et al. 2005; Ruiz-Irastorza et al. 2011).
Bei Kindern und Jugendlichen mit einem SLE sowie Nachweis positiver aPLs sollten als Thromboseprophylaxe ASS und Hydroxychloroquin erwogen werden (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C) (Groot et al. 2017).

Therapie des klinisch manifesten APS

Die Datenlage im Kindes- und Jugendalter ist schlecht, sodass Erfahrungen aus der Erwachsenenmedizin den Therapieempfehlungen zum pädiatrischen APS zugrunde liegen. Die Therapie erfolgt in enger Abstimmung mit Spezialisten der Hämostaseologie und Rheumatologie.
Venöse Thrombosen werden in der Akutphase mit einer therapeutischen Antikoagulation behandelt. Therapiestandard bei Kindern und Jugendlichen ist eine Antikoagulation mit niedermolekularem, alternativ mit unfraktioniertem Heparin (Groot et al. 2017). Bei persistierenden aPLs besteht die Indikation zur langfristigen Antikoagulation. Bei erwachsenen Patienten mit APS wird generell der Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten empfohlen (Tektonidou et al. 2019). Eine randomisierte Studie zeigte, dass in der Postakutphase eine Warfarin-Therapie mit einem INR-Zielbereich zwischen 2 und 3 als Prophylaxe ausreichend ist (Finazzi et al. 2005).
Klinische Studien zur Effizienz und Sicherheit von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs), d. h. direkte Thrombininhibitoren oder direkte Faktor-X-Inhibitoren, haben widersprüchliche Ergebnisse gezeigt, sodass DOAKs aktuell für erwachsene Patienten nicht generell, sondern nur bei Kontraindikation zur Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten empfohlen werden. Bei Triple-Positiven und damit Hochrisikopatienten zeigten sich in einer klinischen Studie im Vergleich zu Warfarin erhöhte Rezidivraten unter einer DOAK-Therapie; die Studie wurde folglich vorzeitig abgebrochen (Pengo et al. 2018). Daten zum Einsatz von DOAKs zur Therapie und Sekundärprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit APS fehlen aktuell.
Bei einem APS-assoziierten thrombotischen Ereignis ist eine Antikoagulation indiziert; bei anhaltender Positivität der aPL sollte diese langfristig durchgeführt werden (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C) (Groot et al. 2017).
Arterielle Thrombosen stellen eine spezielle Herausforderung dar. Generell wird im Erwachsenenalter auch hier die Therapie mit Marcumar empfohlen. Die Höhe des anzustrebenden INR-Bereichs ist Gegenstand der Diskussion und sollte auch das individuelle generelle Blutungsrisiko sowie das Risikoprofil eines Rezidivs berücksichtigen (Tektonidou et al. 2019). Eine kombinierte Therapie mit relativ niedrig dosiertem Warfarin und ASS wurde in kleinem Umfang untersucht (Krnic-Barrie et al. 1997; Okuma et al. 2009) und als therapeutische Option in Therapieempfehlungen für erwachsene Patienten aufgenommen (Tektonidou et al. 2019).
Bei einer APS-assoziierten arteriellen Thrombose mit anhaltender Positivität der aPL ist die langfristige Gabe von Antikoagulanzien ggf. in Kombination mit einer ASS-Therapie indiziert (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C) (Groot et al. 2017).

Therapie des katastrophalen APS (CAPS)

Das CAPS stellt einen medizinischen Notfall in der Rheumatologie dar und bedarf koordinierter multiprofessioneller Therapie in einem erfahrenen Zentrum. Grundlage der Therapie stellt die Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin unter intensivmedizinischer Betreuung dar (Bucciarelli et al. 2009). Hinzu kommen im Regelfall hochdosierte Corticosteroide zur Kontrolle der systemischen Entzündungsaktivität (Bucciarelli et al. 2009; Kazzaz et al. 2016). Ein Plasmaaustausch bzw. eine Immunadsorption sowie die intravenöse Gabe von Immunglobulinen (IVIG) werden diskutiert um Entzündungsmediatoren und Autoantiköper zu eliminieren (Tarango und Palumbo 2019). Registerdaten deuten auf eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit einer Dreifachtherapie (Antikoagulation, Corticosteroide, Plasmaaustausch/IVIG) hin (Bucciarelli et al. 2009). Es ist zu bedenken, dass IVIG die Viskosität steigern und somit zumindest vorübergehend das Thromboserisiko steigern können (Tarango und Palumbo 2019).
In Einzelfällen wurden weitere immunmodulierende und -supprimierende Therapeutika angewandt. Hierzu zählen Cyclophosphamid (CPM), Rituximab (RTX) und Eculizumab (Cervera et al. 2018). CPM hat insbesondere bei der Therapie des sekundären APS im Rahmen eines SLE eine Berechtigung (Bayraktar et al. 2007). Die Erfahrungen mit RTX und Eculizumab sind begrenzt. RTX wurde erfolgreich bei einzelnen Patienten eingesetzt und könnte durch B-Zell-Depletion zu einer verminderten Produktion von Autoantikörpern und Immunkomplexen beitragen (Berman et al. 2013; Nageswara Rao et al. 2009). Eculizumab, ein monoklonaler Anti-C5-Antikörper, kann durch Hemmung der Komplementaktivierung positive Effekte auf die komplementvermittelte Thrombogenese ausüben (Abschn. 3.4). Möglicherweise stellt der Adenosin-Rezeptor-Agonist Defibrotide, welcher eine Zulassung für die hepatische venookklusive Erkrankung hat, eine Therapiealternative bei Auftreten dieser Komplikation dar (Burcoglu-O’Ral et al. 2002).
Beim sekundären APS muss zudem die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden (Behandlung von Infektionen, ggf. Exzision von Nekrosen nach Abwägung der Gerinnungssituation, Therapie von Malignomen, etc.).
Cave: Bei Kindern und Jugendlichen mit einem CAPS sollte unmittelbar mit einer Kombinationstherapie begonnen werden (Antikoagulation, Glucocorticoide, Plasmaaustausch ± intravenöse Immunglobuline (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C). Rituximab und andere Immunsuppressiva können ebenso erwogen werden (Evidenzlevel 3, Stärke der Empfehlung C/D) (Groot et al. 2017).

Prognose

Das APS ist eine schwere und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die der koordinierten Betreuung durch ein multiprofessionelles Team in einem mit der Erkrankung erfahrenen Zentrum bedarf. Vor allem bei CAPS ist die Möglichkeit der intensivmedizinischen Betreuung, des Plasmaaustauschs oder der Immunadsorption eine Voraussetzung zur Patientenbetreuung. In der Gruppe der pädiatrischen APS-Patienten wird die Mortalität auf 7 % geschätzt (Avcin et al. 2008). Bei CAPS liegt die Mortalität mit 26 % deutlich höher (Berman et al. 2014). Ein Teil der Patienten mit vermutetem primärem APS (ca. 20 %) entwickelt später im Verlauf einen SLE (Avcin et al. 2008; Gattorno et al. 1995), was nochmals die Bedeutung der multiprofessionellen Betreuung unter Einbeziehung von pädiatrischen Rheumatologen unterstreicht. Ein großes, jedoch wenig untersuchtes und diskutiertes Problem stellt die durch Organbeteiligung (Hirninfarkte, etc.) teilweise deutlich reduzierte Lebensqualität bei/nach APS dar.
Literatur
Abend NS, Licht DJ, Spencer CH (2007) Lupus anticoagulant and thrombosis following Henoch-Schonlein purpura. Pediatr Neurol 36:345–347PubMedCrossRef
Abisror N, Mekinian A, Lachassinne E, Nicaise-Roland P, De Pontual L, Chollet-Martin S, Boddaert N, Carbillon L, Fain O (2013) Autism spectrum disorders in babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Semin Arthritis Rheum 43:348–351PubMedCrossRef
Adams M (2008) Novel considerations in the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: involvement of the tissue factor pathway of blood coagulation. Semin Thromb Hemost 34:251–255PubMedCrossRef
Akanli LF, Trasi SS, Thuraisamy K, Bergtraum MP, Thantu A, Fischer RF, Cohen-Addad N (1998) Neonatal middle cerebral artery infarction: association with elevated maternal anticardiolipin antibodies. Am J Perinatol 15:399–402PubMedCrossRef
Al-Kiyumi WA, Venugopalan P (2003) Antiphospholipid syndrome presenting as dilated cardiomyopathy in an 11-year-old boy. Acta Cardiol 58:359–361PubMedCrossRef
Amin NM (2008) Antiphospholipid syndromes in infectious dieseases. Hematol Oncol Clin North Am 22:131–43, vii-viiiPubMedCrossRef
Andrews A, Hickling P (1997) Thrombosis associated with antiphospholipid antibody in juvenile chronic arthritis. Lupus 6:556–557PubMedCrossRef
Angelini L, Zibordi F, Zorzi G, Nardocci N, Caporali R, Ravelli A, Martini A (1996) Neurological disorders, other than stroke, associated with antiphospholipid antibodies in childhood. Neuropediatrics 27:149–153PubMedCrossRef
Anurathapan U, Sasanakul W, Sirachainan N, Kasemkosolsri C, Jaovisidha S, Chuansumrit A (2012) Acquired hypoprothrombinemia inducing bleeding in a girl with transient antiphospholipid antibody: case report. J Med Assoc Thail 95:282–287
Arnaud L, Mathian A, Devilliers H, Ruffatti A, Tektonidou M, Forastiero R, Pengo V, Lambert M, Lefevre G, Martinez-Zamora MA, Balasch J, Wahl D, Amoura Z (2015) Patient-level analysis of five international cohorts further confirms the efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies. Autoimmun Rev 14:192–200PubMedCrossRef
Asherson RA, Cervera R, Klumb E, Stojanovic L, Sarzi-Puttini P, Yinh J, Bucciarelli S, Espinosa G, Levy R, Shoenfeld Y (2008) Amputation of digits or limbs in patients with antiphospholipid syndrome. Semin Arthritis Rheum 38:124–131PubMedCrossRef
Avcin T, O’Neil KM (2016) Antiphospholipid syndrome. Textbook Pediatr Rheumatol 7:318–335CrossRef
Avcin T, Toplak N (2007) Antiphospholipid antibodies in response to infection. Curr Rheumatol Rep 9:212–218PubMedCrossRef
Avcin T, Ambrozic A, Kuhar M, Kveder T, Rozman B (2001) Anticardiolipin and anti-beta(2) glycoprotein I antibodies in sera of 61 apparently healthy children at regular preventive visits. Rheumatology (Oxford) 40:565–573CrossRef
Avcin T, Ambrozic A, Bozic B, Accetto M, Kveder T, Rozman B (2002) Estimation of anticardiolipin antibodies, anti-beta2 glycoprotein I antibodies and lupus anticoagulant in a prospective longitudinal study of children with juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 20:101–108PubMed
Avcin T, Cimaz R, Silverman ED, Cervera R, Gattorno M, Garay S, Berkun Y, Sztajnbok FR, Silva CA, Campos LM, Saad-Magalhaes C, Rigante D, Ravelli A, Martini A, Rozman B, Meroni PL (2008) Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics 122:e1100–e1107PubMedCrossRef
Backos M, Rai R, Baxter N, Chilcott IT, Cohen H, Regan L (1999) Pregnancy complications in women with recurrent miscarriage associated with antiphospholipid antibodies treated with low dose aspirin and heparin. Br J Obstet Gynaecol 106:102–107PubMedCrossRef
Bayraktar UD, Erkan D, Bucciarelli S, Espinosa G, Asherson R, Group Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Project (2007) The clinical spectrum of catastrophic antiphospholipid syndrome in the absence and presence of lupus. J Rheumatol 34:346–352PubMed
Becton DL, Stine KC (1997) Transient lupus anticoagulants associated with hemorrhage rather than thrombosis: the hemorrhagic lupus anticoagulant syndrome. J Pediatr 130:998–1000PubMedCrossRef
Berkun Y, Padeh S, Barash J, Uziel Y, Harel L, Mukamel M, Revel-Vilk S, Kenet G (2006) Antiphospholipid syndrome and recurrent thrombosis in children. Arthritis Rheum 55:850–855PubMedCrossRef
Berman H, Rodriguez-Pinto I, Cervera R, Morel N, Costedoat-Chalumeau N, Erkan D, Shoenfeld Y, Espinosa G, Group Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project (2013) Rituximab use in the catastrophic antiphospholipid syndrome: descriptive analysis of the CAPS registry patients receiving rituximab. Autoimmun Rev 12:1085–1090PubMedCrossRef
Berman H, Rodriguez-Pinto I, Cervera R, Gregory S, de Meis E, Rodrigues CE, Aikawa NE, de Carvalho JF, Springer J, Niedzwiecki M, Espinosa G, Group Catastrophic Registry Project (2014) Pediatric catastrophic antiphospholipid syndrome: descriptive analysis of 45 patients from the „CAPS registry“. Autoimmun Rev 13:157–162PubMedCrossRef
Bertero MT, Bazzan M, Carignola R, Montaruli B, Silvestro E, Sciascia S, Vaccarino A, Baldovino S, Roccatello D, Consortium Antiphospholipid Piedmont (2012) Antiphospholipid syndrome in northwest Italy (APS Piedmont Cohort): demographic features, risk factors, clinical and laboratory profile. Lupus 21:806–809PubMedCrossRef
Berube C, Mitchell L, Silverman E, David M, Saint Cyr C, Laxer R, Adams M, Vegh P, Andrew M (1998) The relationship of antiphospholipid antibodies to thromboembolic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study. Pediatr Res 44:351–356PubMedCrossRef
Bhakhri BK, Katewa S, Sharma R, Mahajan S (2011) Primary antiphospholipid antibody syndrome presenting with adrenal insufficiency in a child: case report and review of literature. Lupus 20:1203–1208PubMedCrossRef
Bhat MA, Qureshi UA, Ali SW, Bhat JI, Din N, Robbani I (2011) Pulmonary thromboembolism as the initial manifestation in a child with antiphospholipid syndrome in the emergency department. Pediatr Emerg Care 27:205–207PubMedCrossRef
Biggioggero M, Meroni PL (2010) The geoepidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. Autoimmun Rev 9:A299–A304PubMedCrossRef
Boffa MC, Lachassinne E (2007) Infant perinatal thrombosis and antiphospholipid antibodies: a review. Lupus 16:634–641PubMedCrossRef
Botet F, Romera G, Montagut P, Figueras J, Carmona F, Balasch J (1997) Neonatal outcome in women treated for the antiphospholipid syndrome during pregnancy. J Perinat Med 25:192–196PubMedCrossRef
Brewster JA, Shaw NJ, Farquharson RG (1999) Neonatal and pediatric outcome of infants born to mothers with antiphospholipid syndrome. J Perinat Med 27:183–187PubMedCrossRef
Brouwer JL, Bijl M, Veeger NJ, Kluin-Nelemans HC, van der Meer J (2004) The contribution of inherited and acquired thrombophilic defects, alone or combined with antiphospholipid antibodies, to venous and arterial thromboembolism in patients with systemic lupus erythematosus. Blood 104:143–148PubMedCrossRef
Bucciarelli S, Espinosa G, Cervera R (2009) The CAPS registry: morbidity and mortality of the catastrophic antiphospholipid syndrome. Lupus 18:905–912PubMedCrossRef
Burcoglu-O’Ral A, Erkan D, Asherson R (2002) Treatment of catastrophic antiphospholipid syndrome with defibrotide, a proposed vascular endothelial cell modulator. J Rheumatol 29:2006–2011PubMed
Cabiedes J, Trejo-Hernandez J, Loredo-Abdala A, Castilla-Serna L, Lopez-Mendoza AT, Cordero-Esperon HA, Huerta MT, Cabral AR, Alarcon-Segovia D (2002) Anti-cardiolipin, anti-cardiolipin plus bovine, or human beta(2)glycoprotein-I and anti-human beta(2)glycoprotein-I antibodies in a healthy infant population. Arch Med Res 33:175–179PubMedCrossRef
Canpolat N, Topal N, Civilibal M, Caliskan S, Sever L, Kasapcopur O, Baserer T, Arisoy N (2008) A case of catastrophic antiphospholipid syndrome in an adolescent girl with parvovirus B19 infection. Clin Pediatr (Phila) 47:593–597CrossRef
Caporali R, Ravelli A, Ramenghi B, Montecucco C, Martini A (1992) Antiphospholipid antibody associated thrombosis in juvenile chronic arthritis. Arch Dis Child 67:1384–1385PubMedPubMedCentralCrossRef
Caronti B, Pittoni V, Palladini G, Valesini G (1998) Anti-beta 2-glycoprotein I antibodies bind to central nervous system. J Neurol Sci 156:211–219PubMedCrossRef
Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, Jacobsen S, Lakos G, Tincani A, Kontopoulou-Griva I, Galeazzi M, Meroni PL, Derksen RH, de Groot PG, Gromnica-Ihle E, Baleva M, Mosca M, Bombardieri S, Houssiau F, Gris JC, Quere I, Hachulla E, Vasconcelos C, Roch B, Fernandez-Nebro A, Boffa MC, Hughes GR, Ingelmo M, Group Euro-Phospholipid Project (2002) Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 46:1019–1027PubMedCrossRef
Cervera R, Espinosa G, Cordero A, Oltra MR, Unzurrunzaga A, Rossinol T, Plaza J, Bucciarelli S, Ramos-Casals M, Ingelmo M, Asherson RA, Font J, Group Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project (2007) Intestinal involvement secondary to the antiphospholipid syndrome (APS): clinical and immunologic characteristics of 97 patients: comparison of classic and catastrophic APS. Semin Arthritis Rheum 36:287–296PubMedCrossRef
Cervera R, Bucciarelli S, Plasin MA, Gomez-Puerta JA, Plaza J, Pons-Estel G, Shoenfeld Y, Ingelmo M, Espinos G, Group Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project (2009) Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): descriptive analysis of a series of 280 patients from the „CAPS registry“. J Autoimmun 32:240–245PubMedCrossRef
Cervera R, Rodriguez-Pinto I, Espinosa G (2018) The diagnosis and clinical management of the catastrophic antiphospholipid syndrome: a comprehensive review. J Autoimmun 92:1–11PubMedCrossRef
Chapman J, Cohen-Armon M, Shoenfeld Y, Korczyn AD (1999) Antiphospholipid antibodies permeabilize and depolarize brain synaptoneurosomes. Lupus 8:127–133PubMedCrossRef
Chapman J, Rand JH, Brey RL, Levine SR, Blatt I, Khamashta MA, Shoenfeld Y (2003) Non-stroke neurological syndromes associated with antiphospholipid antibodies: evaluation of clinical and experimental studies. Lupus 12:514–517PubMedCrossRef
Chow G, Mellor D (2000) Neonatal cerebral ischaemia with elevated maternal and infant anticardiolipin antibodies. Dev Med Child Neurol 42:412–413PubMedCrossRef
Cimaz R, Descloux E (2006) Pediatric antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin N Am 32:553–573CrossRef
Conti F, Sorice M, Circella A, Alessandri C, Pittoni V, Caronti B, Calderaro C, Griggi T, Misasi R, Valesini G (2003) Beta-2-glycoprotein I expression on monocytes is increased in anti-phospholipid antibody syndrome and correlates with tissue factor expression. Clin Exp Immunol 132:509–516PubMedPubMedCentralCrossRef
Dash S, Marwaha RK, Mohanty S (2004) Lupus anticoagulant in immune thrombocytopenic purpura. Indian J Pediatr 71:505–507PubMedCrossRef
Der H, Kerekes G, Veres K, Szodoray P, Toth J, Lakos G, Szegedi G, Soltesz P (2007) Impaired endothelial function and increased carotid intima-media thickness in association with elevated von Willebrand antigen level in primary antiphospholipid syndrome. Lupus 16:497–503PubMedCrossRef
DeVeber G, Andrew M, Adams C, Bjornson B, Booth F, Buckley DJ, Camfield CS, David M, Humphreys P, Langevin P, MacDonald EA, Gillett J, Meaney B, Shevell M, Sinclair DB, Yager J, Group Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study (2001) Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med 345:417–423PubMedCrossRef
Di Prima FA, Valenti O, Hyseni E, Giorgio E, Faraci M, Renda E, De Domenico R, Monte S (2011) Antiphospholipid syndrome during pregnancy: the state of the art. J Prenat Med 5:41–53PubMedPubMedCentral
El-Bostany EA, El-Ghoroury EA, El-Ghafar EA (2008) Anti-beta2-glycoprotein I in childhood immune thrombocytopenic purpura. Blood Coagul Fibrinolysis 19:26–31PubMedCrossRef
Erkan D, Harrison MJ, Levy R, Peterson M, Petri M, Sammaritano L, Unalp-Arida A, Vilela V, Yazici Y, Lockshin MD (2007) Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis Rheum 56:2382–2391PubMedCrossRef
Erkan D, Espinosa G, Cervera R (2010) Catastrophic antiphospholipid syndrome: updated diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 10:74–79PubMedCrossRef
Espinola RG, Pierangeli SS, Gharavi AE, Harris EN (2002) Hydroxychloroquine reverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 87:518–522PubMedCrossRef
Espinosa G, Santos E, Cervera R, Piette JC, de la Red G, Gil V, Font J, Couch R, Ingelmo M, Asherson RA (2003) Adrenal involvement in the antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic characteristics of 86 patients. Medicine (Baltimore) 82:106–118CrossRef
Finazzi G (2001) The epidemiology of the antiphospholipid syndrome: who is at risk? Curr Rheumatol Rep 3:271–276PubMedCrossRef
Finazzi G (2012) Primary antithrombotic prevention in carriers of antiphospholipid antibodies without systemic autoimmune disorders. Lupus 21:747–750PubMedCrossRef
Finazzi G, Brancaccio V, Moia M, Ciaverella N, Mazzucconi MG, Schinco PC, Ruggeri M, Pogliani EM, Gamba G, Rossi E, Baudo F, Manotti C, D’Angelo A, Palareti G, De Stefano V, Berrettini M, Barbui T (1996) Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four-year prospective study from the Italian registry. Am J Med 100:530–536PubMedCrossRef
Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, Schinco P, Wisloff F, Musial J, Baudo F, Berrettini M, Testa S, D’Angelo A, Tognoni G, Barbui T (2005) A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost 3:848–853PubMedCrossRef
Fischetti F, Durigutto P, Pellis V, Debeus A, Macor P, Bulla R, Bossi F, Ziller F, Sblattero D, Meroni P, Tedesco F (2005) Thrombus formation induced by antibodies to beta2-glycoprotein I is complement dependent and requires a priming factor. Blood 106:2340–2346PubMedCrossRef
Forastiero R, Martinuzzo M, Pombo G, Puente D, Rossi A, Celebrin L, Bonaccorso S, Aversa L (2005) A prospective study of antibodies to beta2-glycoprotein I and prothrombin, and risk of thrombosis. J Thromb Haemost 3:1231–1238PubMedCrossRef
Frances C (2010) Dermatological manifestations of Hughes’ antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 19:1071–1077PubMedCrossRef
Frances C, Niang S, Laffitte E, Fl P, Costedoat N, Piette JC (2005) Dermatologic manifestations of the antiphospholipid syndrome: two hundred consecutive cases. Arthritis Rheum 52:1785–1793PubMedCrossRef
Frauenknecht K, Lackner K, von Landenberg P (2005) Antiphospholipid antibodies in pediatric patients with prolonged activated partial thromboplastin time during infection. Immunobiology 210:799–805PubMedCrossRef
Garcia D, Erkan D (2018) Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 379:1290PubMed
Garcia-Carrasco M, Galarza C, Gomez-Ponce M, Cervera R, Rojas-Rodriguez J, Espinosa G, Bucciarelli S, Gomez-Puerta JA, Bove A, Escarcega RO, Font J (2007) Antiphospholipid syndrome in Latin American patients: clinical and immunologic characteristics and comparison with European patients. Lupus 16:366–373PubMedCrossRef
Gattorno M, Buoncompagni A, Molinari AC, Barbano GC, Morreale G, Stalla F, Picco P, Mori PG, Pistoia V (1995) Antiphospholipid antibodies in paediatric systemic lupus erythematosus, juvenile chronic arthritis and overlap syndromes: SLE patients with both lupus anticoagulant and high-titre anticardiolipin antibodies are at risk for clinical manifestations related to the antiphospholipid syndrome. Br J Rheumatol 34:873–881PubMedCrossRef
Giannakopoulos B, Krilis SA (2013) The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 368:1033–1044PubMedCrossRef
Giordano P, Tesse R, Lassandro G, Fracchiolla D, Ranieri P, Lotito A, De Mattia D, Del Vecchio GC (2012) Clinical and laboratory characteristics of children positive for antiphospholipid antibodies. Blood Transfus 10:296–301PubMed
Girardi G, Berman J, Redecha P, Spruce L, Thurman JM, Kraus D, Hollmann TJ, Casali P, Caroll MC, Wetsel RA, Lambris JD, Holers VM, Salmon JE (2003) Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 112:1644–1654PubMedPubMedCentralCrossRef
Giron-Gonzalez JA, Garcia del Rio E, Rodriguez C, Rodriguez-Martorell J, Serrano A (2004) Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals. J Rheumatol 31:1560–1567PubMed
Goel N, Ortel TL, Bali D, Anderson JP, Gourley IS, Smith H, Morris CA, DeSimone M, Branch DW, Ford P, Berdeaux D, Roubey RA, Kostyu DD, Kingsmore SF, Thiel T, Amos C, Seldin MF (1999) Familial antiphospholipid antibody syndrome: criteria for disease and evidence for autosomal dominant inheritance. Arthritis Rheum 42:318–327PubMedCrossRef
Goldstein R, Moulds JM, Smith CD, Sengar DP (1996) MHC studies of the primary antiphospholipid antibody syndrome and of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 23:1173–1179PubMed
Gomez-Puerta JA, Cervera R (2014) Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome. J Autoimmun 48–49:20–25PubMedCrossRef
Gomez-Puerta JA, Cervera R, Espinosa G, Aguilo S, Bucciarelli S, Ramos-Casals M, Ingelmo M, Asherson RA, Font J (2006) Antiphospholipid antibodies associated with malignancies: clinical and pathological characteristics of 120 patients. Semin Arthritis Rheum 35:322–332PubMedCrossRef
Gorshtein A, Levy Y (2007) Orthopedic involvement in antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 32:167–171PubMedCrossRef
Groot N, de Graeff N, Avcin T, Bader-Meunier B, Dolezalova P, Feldman B, Kenet G, Kone-Paut I, Lahdenne P, Marks SD, McCann L, Pilkington CA, Ravelli A, van Royen-Kerkhof A, Uziel Y, Vastert SJ, Wulffraat NM, Ozen S, Brogan P, Kamphuis S, Beresford MW (2017) European evidence-based recommendations for diagnosis and treatment of paediatric antiphospholipid syndrome: the SHARE initiative. Ann Rheum Dis 76:1637–1641PubMedCrossRef
Hancock HS, Wang M, Gist KM, Gibson E, Miyamoto SD, Mourani PM, Manco-Johnson MJ, Goldenberg NA (2013) Cardiac findings and long-term thromboembolic outcomes following pulmonary embolism in children: a combined retrospective-prospective inception cohort study. Cardiol Young 23:344–352PubMedCrossRef
Hedrich CM, Smith EMD, Beresford MW (2017) Juvenile-onset systemic lupus erythematosus (jSLE) – pathophysiological concepts and treatment options. Best Pract Res Clin Rheumatol 31:488–504PubMedCrossRef
Holers VM, Girardi G, Mo L, Guthridge JM, Molina H, Pierangeli SS, Espinola R, Xiaowei LE, Mao D, Vialpando CG, Salmon JE (2002) Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibody-induced fetal loss. J Exp Med 195:211–220PubMedPubMedCentralCrossRef
Hulstein JJ, Lenting PJ, de Laat B, Derksen RH, Fijnheer R, de Groot PG (2007) beta2-Glycoprotein I inhibits von Willebrand factor dependent platelet adhesion and aggregation. Blood 110:1483–1491PubMedCrossRef
Jung H, Bobba R, Su J, Shariati-Sarabi Z, Gladman DD, Urowitz M, Lou W, Fortin PR (2010) The protective effect of antimalarial drugs on thrombovascular events in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 62:863–868PubMedCrossRef
Kalmanti L, Lindhoff-Last E (2020) Treatment of vascular thrombosis in antiphospholipid syndrome: an update. Hamostaseologie 40:31–37PubMedCrossRef
Katsuragawa H, Kanzaki H, Inoue T, Hirano T, Mori T, Rote NS (1997) Monoclonal antibody against phosphatidylserine inhibits in vitro human trophoblastic hormone production and invasion. Biol Reprod 56:50–58PubMedCrossRef
Kazzaz NM, McCune WJ, Knight JS (2016) Treatment of catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 28:218–227PubMedPubMedCentralCrossRef
Kenet G, Lutkhoff LK, Albisetti M, Bernard T, Bonduel M, Brandao L, Chabrier S, Chan A, deVeber G, Fiedler B, Fullerton HJ, Goldenberg NA, Grabowski E, Gunther G, Heller C, Holzhauer S, Iorio A, Journeycake J, Junker R, Kirkham FJ, Kurnik K, Lynch JK, Male C, Manco-Johnson M, Mesters R, Monagle P, van Ommen CH, Raffini L, Rostasy K, Simioni P, Strater RD, Young G, Nowak-Gottl U (2010) Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation 121:1838–1847PubMedCrossRef
Kontiainen S, Miettinen A, Seppala I, Verkasalo M, Maenpaa J (1996) Antiphospholipid antibodies in children. Acta Paediatr 85:614–615PubMedCrossRef
Kratz C, Mauz-Korholz C, Kruck H, Korholz D, Gobel U (1998) Detection of antiphospholipid antibodies in children and adolescents. Pediatr Hematol Oncol 15:325–332PubMedCrossRef
Krnic-Barrie S, O’Connor CR, Looney SW, Pierangeli SS, Harris EN (1997) A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of factors influencing recurrent thrombosis. Arch Intern Med 157:2101–2108PubMedCrossRef
Krupa B, Cimaz R, Ozen S, Fischbach M, Cochat P, Kone-Paut I (2011) Pediatric Behcet's disease and thromboses. J Rheumatol 38:387–390PubMedCrossRef
Kuzmanovska DB, Sahpazova EM, Grujovska SJ, Trajkovski Z (2004) Renal infarction in a child with systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol 19:685–687PubMedCrossRef
Levy DM, Massicotte MP, Harvey E, Hebert D, Silverman ED (2003) Thromboembolism in paediatric lupus patients. Lupus 12:741–746PubMedCrossRef
Lopez-Pedrera C, Buendia P, Cuadrado MJ, Siendones E, Aguirre MA, Barbarroja N, Montiel-Duarte C, Torres A, Khamashta M, Velasco F (2006) Antiphospholipid antibodies from patients with the antiphospholipid syndrome induce monocyte tissue factor expression through the simultaneous activation of NF-kappaB/Rel proteins via the p38 mitogen-activated protein kinase pathway, and of the MEK-1/ERK pathway. Arthritis Rheum 54:301–311PubMedCrossRef
Macko RF, Ameriso SF, Gruber A, Griffin JH, Fernandez JA, Barndt R, Quismorio FP Jr, Weiner JM, Fisher M (1996) Impairments of the protein C system and fibrinolysis in infection-associated stroke. Stroke 27:2005–2011PubMedCrossRef
Male C, Lechner K, Eichinger S, Kyrle PA, Kapiotis S, Wank H, Kaider A, Pabinger I (1999) Clinical significance of lupus anticoagulants in children. J Pediatr 134:199–205PubMedCrossRef
Manco-Johnson MJ, Nuss R (1995) Lupus anticoagulant in children with thrombosis. Am J Hematol 48:240–243PubMedCrossRef
Massengill SF, Hedrick C, Ayoub EM, Sleasman JW, Kao KJ (1997) Antiphospholipid antibodies in pediatric lupus nephritis. Am J Kidney Dis 29:355–361PubMedCrossRef
Mekinian A, Lachassinne E, Nicaise-Roland P, Carbillon L, Motta M, Vicaut E, Boinot C, Avcin T, Letoumelin P, De Carolis S, Rovere-Querini P, Lambert M, Derenne S, Pourrat O, Stirnemann J, Chollet-Martin S, Biasini-Rebaioli C, Rovelli R, Lojacono A, Ambrozic A, Botta A, Benbara A, Pierre F, Allegri F, Nuzzo M, Hatron PY, Tincani A, Fain O, Aurousseau MH, Boffa MC (2013) European registry of babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 72:217–222PubMedCrossRef
Meroni PL, Raschi E, Testoni C, Parisio A, Borghi MO (2004) Innate immunity in the antiphospholipid syndrome: role of toll-like receptors in endothelial cell activation by antiphospholipid antibodies. Autoimmun Rev 3:510–515PubMedCrossRef
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen RH, De PG G, Koike T, Meroni PL, Reber G, Shoenfeld Y, Tincani A, Vlachoyiannopoulos PG, Krilis SA (2006) International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 4:295–306PubMedCrossRef
Mok MY, Chan EY, Fong DY, Leung KF, Wong WS, Lau CS (2005) Antiphospholipid antibody profiles and their clinical associations in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 32:622–628PubMed
Monastiri K, Selmi H, Tabarki B, Yacoub M, Mahjoub T, Essoussi AS (2002) Primary antiphospholipid syndrome presenting as complicated Henoch-Schonlein purpura. Arch Dis Child 86:132–133PubMedPubMedCentralCrossRef
Motta M, Chirico G, Rebaioli CB, Faden D, Lojacono A, Allegri F, Migliori C, Tincani A (2006) Anticardiolipin and anti-beta2 glycoprotein I antibodies in infants born to mothers with antiphospholipid antibody-positive autoimmune disease: a follow-up study. Am J Perinatol 23:247–251PubMedCrossRef
Muscal E, Brey RL (2008) Neurologic manifestations of the antiphospholipid syndrome: integrating molecular and clinical lessons. Curr Rheumatol Rep 10:67–73PubMedCrossRef
Muscal E, Brey RL (2010) Antiphospholipid syndrome and the brain in pediatric and adult patients. Lupus 19:406–411PubMedPubMedCentralCrossRef
Nacinovich R, Galli J, Bomba M, Filippini E, Parrinello G, Nuzzo M, Lojacono A, Motta M, Tincani A (2008) Neuropsychological development of children born to patients with antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 59:345–351PubMedCrossRef
Nageswara Rao AA, Arteaga GM, Reed AM, Gloor JM, Rodriguez V (2009) Rituximab for successful management of probable pediatric catastrophic antiphospholipid syndrome. Pediatr Blood Cancer 52:536–538PubMedCrossRef
Ohtomo Y, Matsubara T, Nishizawa K, Unno A, Motohashi T, Yamashiro Y (1998) Nephropathy and hypertension as manifestations in a 13-y-old girl with primary antiphospholipid syndrome. Acta Paediatr 87:903–907PubMedCrossRef
Okuma H, Kitagawa Y, Yasuda T, Tokuoka K, Takagi S (2009) Comparison between single antiplatelet therapy and combination of antiplatelet and anticoagulation therapy for secondary prevention in ischemic stroke patients with antiphospholipid syndrome. Int J Med Sci 7:15–18PubMedPubMedCentral
Orsino A, Schneider R, DeVeber G, Grant R, Massicotte P, Canning P, Carcao M (2004) Childhood acute myelomonocytic leukemia (AML-M4) presenting as catastrophic antiphospholipid antibody syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 26:327–330PubMedCrossRef
Out HJ, Bruinse HW, Christiaens GC, van Vliet M, de Groot PG, Nieuwenhuis HK, Derksen RH (1992) A prospective, controlled multicenter study on the obstetric risks of pregnant women with antiphospholipid antibodies. Am J Obstet Gynecol 167:26–32PubMedCrossRef
Paro-Panjan D, Kitanovski L, Avcin T (2007) Neonatal antiphospholipid syndrome associated with heterozygous methylentetrahydrofolate reductase C677T and prothrombin G20210A gene mutations. Rheumatology (Oxford) 46:720–721CrossRef
Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M, De Groot PG, Scientific Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the, Thrombosis Standardisation Committee of the International Society on, and Haemostasis (2009) Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 7:1737–1740PubMedCrossRef
Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, Testa S, Fierro T, Marongiu F, De Micheli V, Gresele P, Tonello M, Ghirarduzzi A, Bison E, Denas G, Banzato A, Padayattil Jose S, Iliceto S (2011) Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study. Blood 118:4714–4718PubMedCrossRef
Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, Andreoli L, Tincani A, Cenci C, Prisco D, Fierro T, Gresele P, Cafolla A, De Micheli V, Ghirarduzzi A, Tosetto A, Falanga A, Martinelli I, Testa S, Barcellona D, Gerosa M, Banzato A (2018) Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 132:1365–1371PubMedCrossRef
Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Harris EN (2001) Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and P-selectin. Circ Res 88:245–250PubMedCrossRef
Pierangeli SS, de Groot PG, Dlott J, Favaloro E, Harris EN, Lakos G, Ortel T, Meroni PL, Otomo K, Pengo V, Tincani A, Wong R, Roubey R (2011) ‚Criteria‘ aPL tests: report of a task force and preconference workshop at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Galveston, Texas, April 2010. Lupus 20:182–190PubMedCrossRef
Raffini L, Thornburg C (2009) Testing children for inherited thrombophilia: more questions than answers. Br J Haematol 147:277–288PubMedCrossRef
Rapizzi E, Ruffatti A, Tonello M, Piccoli A, Calligaro A, Sfriso P, Todesco S (2000) Correction for age of anticardiolipin antibodies cut-off points. J Clin Lab Anal 14:87–90PubMedPubMedCentralCrossRef
Ravelli A, Caporali R, Di Fuccia G, Zonta L, Montecucco C, Martini A (1994) Anticardiolipin antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Arch Pediatr Adolesc Med 148:398–402PubMedCrossRef
Reber G, Tincani A, Sanmarco M, de Moerloose P, Boffa MC, Group European Forum on Antiphospholipid Antibodies Standardization (2005) Variability of anti-beta2 glycoprotein I antibodies measurement by commercial assays. Thromb Haemost 94:665–672PubMedCrossRef
Reber G, Boehlen F, de Moerloose P (2008) Technical aspects in laboratory testing for antiphospholipid antibodies: is standardization an impossible dream? Semin Thromb Hemost 34:340–346PubMedCrossRef
Redecha P, Tilley R, Tencati M, Salmon JE, Kirchhofer D, Mackman N, Girardi G (2007) Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody induced fetal injury. Blood 110:2423–2431PubMedPubMedCentralCrossRef
Riccialdelli L, Arnaldi G, Giacchetti G, Pantanetti P, Mantero F (2001) Hypertension due to renal artery occlusion in a patient with antiphospholipid syndrome. Am J Hypertens 14:62–65PubMedCrossRef
Rodriguez V, Reed AM, Kuntz NL, Anderson PM, Smithson WA, Nichols WL (2005) Antiphospholipid syndrome with catastrophic bleeding and recurrent ischemic strokes as initial presentation of systemic lupus erythematosus. J Pediatr Hematol Oncol 27:403–407PubMedCrossRef
Ruffatti A, Dalla Barba B, Del Ross T, Vettorato F, Rapizzi E, Tonello M, Suma V, Grella P, Gambari PF (1998) Outcome of fifty-five newborns of antiphospholipid antibody-positive mothers treated with calcium heparin during pregnancy. Clin Exp Rheumatol 16:605–610PubMed
Ruffatti A, Del Ross T, Ciprian M, Bertero MT, Sciascia S, Scarpato S, Montecucco C, Rossi S, Caramaschi P, Biasi D, Doria A, Rampudda M, Monica N, Fischetti F, Picillo U, Brucato A, Salvan E, Vittorio P, Meroni P, Tincani A, Rheumatology Antiphospholipid Syndrome Study Group of Italian Society of (2011) Risk factors for a first thrombotic event in antiphospholipid antibody carriers: a prospective multicentre follow-up study. Ann Rheum Dis 70:1083–1086PubMedCrossRef
Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M, Derksen R, Erkan D, Krilis S, Machin S, Pengo V, Pierangeli S, Tektonidou M, Khamashta M (2011) Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus 20:206–218PubMedCrossRef
Saca LF, Szer IS, Henar E, Nanjundiah P, Haddad ZH, Quismorio FP Jr (1994) Budd-Chiari syndrome associated with antiphospholipid antibodies in a child: report of a case and review of the literature. J Rheumatol 21:545–548PubMed
Sakaguchi S, Kitazawa K, Watanabe M, Mukai K, Totsuka D, Shibata T, Sugisaki T (1999) A case of primary antiphospholipid antibody syndrome with acute renal failure showing thrombotic microangiopathy. Am J Nephrol 19:594–598PubMedCrossRef
Salmon JE, Girardi G, Holers VM (2003) Activation of complement mediates antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss. Lupus 12:535–538PubMedCrossRef
Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA, Mathieu A, Hughes GR (2003) Neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 30:985–992PubMed
Scheven E von, Athreya BH, Rose CD, Goldsmith DP, Morton L (1996) Clinical characteristics of antiphospholipid antibody syndrome in children. J Pediatr 129:339–345
Seaman DE, Londino AV Jr, Kwoh CK, Medsger TA Jr, Manzi S (1995) Antiphospholipid antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Pediatrics 96:1040–1045PubMed
Sestak A, O’Neil KM (2007) Familial lupus and antiphospholipid syndrome. Lupus 16:556–563PubMedCrossRef
Shoenfeld Y, Nahum A, Korczyn AD, Dano M, Rabinowitz R, Beilin O, Pick CG, Leider-Trejo L, Kalashnikova L, Blank M, Chapman J (2003) Neuronal-binding antibodies from patients with antiphospholipid syndrome induce cognitive deficits following intrathecal passive transfer. Lupus 12:436–442PubMedCrossRef
Shrot S, Katzav A, Korczyn AD, Litvinju Y, Hershenson R, Pick CG, Blank M, Zaech J, Shoenfeld Y, Sirota P, Chapman J (2002) Behavioral and cognitive deficits occur only after prolonged exposure of mice to antiphospholipid antibodies. Lupus 11:736–743PubMedCrossRef
Siemens HJ, Gutsche S, Bruckner S, Bucsky P, Katus HA (2000) Antiphospholipid antibodies in children without and in adults with and without thrombophilia. Thromb Res 98:241–247PubMedCrossRef
Silver RK, MacGregor SN, Pasternak JF, Neely SE (1992) Fetal stroke associated with elevated maternal anticardiolipin antibodies. Obstet Gynecol 80:497–499PubMed
Smith EMD, Lythgoe H, Midgley A, Beresford MW, Hedrich CM (2019) Juvenile-onset systemic lupus erythematosus: update on clinical presentation, pathophysiology and treatment options. Clin Immunol 209:108274PubMedCrossRef
Steens SC, Bosma GP, Steup-Beekman GM, le Cessie S, Huizinga TW, van Buchem MA (2006) Association between microscopic brain damage as indicated by magnetization transfer imaging and anticardiolipin antibodies in neuropsychiatric lupus. Arthritis Res Ther 8:R38PubMedPubMedCentralCrossRef
Tarango C, Palumbo JS (2019) Antiphospholipid syndrome in pediatric patients. Curr Opin Hematol 26:366–371PubMedCrossRef
Tavil B, Ozyurek E, Gumruk F, Cetin M, Gurgey A (2007) Antiphospholipid antibodies in Turkish children with thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis 18:347–352PubMedCrossRef
Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, Cuadrado MJ, Dorner T, Ferrer-Oliveras R, Hambly K, Khamashta MA, King J, Marchiori F, Meroni PL, Mosca M, Pengo V, Raio L, Ruiz-Irastorza G, Shoenfeld Y, Stojanovich L, Svenungsson E, Wahl D, Tincani A, Ward MM (2019) EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 78:1296–1304PubMedCrossRef
Tenedios F, Erkan D, Lockshin MD (2006) Cardiac manifestations in the antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin N Am 32:491–507CrossRef
Teyssier G, Gautheron V, Absi L, Galambrun C, Ravni C, Lepetit JC (1995) Anticardiolipin antibodies, cerebral ischemia and adrenal hemorrhage in a newborn infant. Arch Pediatr 2:1086–1088PubMedCrossRef
Unal S, Varan A, Yalcin B, Buyukpamukcu M, Gurgey A (2005) Evaluation of thrombotic children with malignancy. Ann Hematol 84:395–399PubMedCrossRef
Urbanus RT, Pennings MT, Derksen RH, de Groot PG (2008) Platelet activation by dimeric beta2-glycoprotein I requires signaling via both glycoprotein Ibalpha and apolipoprotein E receptor 2. J Thromb Haemost 6:1405–1412PubMedCrossRef
Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, Rosendaal FR, de Groot PG, Algra A (2009) Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case-control study. Lancet Neurol 8:998–1005PubMedCrossRef
Uthman IW, Khamashta MA (2006) Livedo racemosa: a striking dermatological sign for the antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 33:2379–2382PubMed
Vaarala O, Palosuo T, Kleemola M, Aho K (1986) Anticardiolipin response in acute infections. Clin Immunol Immunopathol 41:8–15PubMedCrossRef
Vasoo S, Sangle S, Zain M, D’Cruz D, Hughes G (2005) Orthopaedic manifestations of the antiphospholipid (Hughes) syndrome. Lupus 14:339–345PubMedCrossRef
Vega-Ostertag M, Casper K, Swerlick R, Ferrara D, Harris EN, Pierangeli SS (2005) Involvement of p38 MAPK in the up-regulation of tissue factor on endothelial cells by antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 52:1545–1554PubMedCrossRef
Vivaldi P, Rossetti G, Galli M, Finazzi G (1997) Severe bleeding due to acquired hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome. Case report and review of literature. Haematologica 82:345–347PubMed
Vlachoyiannopoulos PG, Routsias JG (2010) A novel mechanism of thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun 35:248–255PubMedCrossRef
Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, Brey R, Derksen R, Harris EN, Hughes GR, Triplett DA, Khamashta MA (1999) International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 42:1309–1311PubMedCrossRef
Wincup C, Ioannou Y (2018) The differences between childhood and adult onset antiphospholipid syndrome. Front Pediatr 6:362PubMedPubMedCentralCrossRef
Yang JY, Chan AK (2013) Pediatric thrombophilia. Pediatr Clin N Am 60:1443–1462CrossRef
Yasuda S, Atsumi T, Ieko M, Koike T (2004) Beta2-glycoprotein I, anti-beta2-glycoprotein I, and fibrinolysis. Thromb Res 114:461–465PubMedCrossRef
Yasuda S, Bohgaki M, Atsumi T, Koike T (2005) Pathogenesis of antiphospholipid antibodies: impairment of fibrinolysis and monocyte activation via the p38 mitogen-activated protein kinase pathway. Immunobiology 210:775–780PubMedCrossRef
Yildiz B, Cetin N, Kural N, Kaya T, Akcar N (2013) Co-existence of renovascular hypertension, polyarteritis nodosa, antiphospholipid syndrome and methylenetetrahydrofolate reductase mutation. Pediatr Int 55:e107–e110PubMedCrossRef
Zamora-Ustaran A, Escarcega-Alarcon RO, Garcia-Carrasco M, Faugier E, Mendieta-Zeron S, Mendoza-Pinto C, Montiel-Jarquin A, Munoz-Guarneros M, Lopez-Colombo A, Cervera R (2012) Antiphospholipid syndrome in Mexican children. Isr Med Assoc J 14:286–289PubMed
Ziporen L, Shoenfeld Y, Levy Y, Korczyn AD (1997) Neurological dysfunction and hyperactive behavior associated with antiphospholipid antibodies. A mouse model. J Clin Invest 100:613–619PubMedPubMedCentralCrossRef
Zurgil N, Bakimer R, Tincani A, Faden D, Cohen J, Lorber M, Valesini G, Shoenfeld Y (1993) Detection of anti-phospholipid and anti-DNA antibodies and their idiotypes in newborns of mothers with anti-phospholipid syndrome and SLE. Lupus 2:233–237PubMedCrossRef