Chorea

Die HD ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung mit regional sehr unterschiedlicher Häufigkeit. Bei Kaukasiern kommt die HD mit einer Prävalenz von 5–10 auf 100.000 Einwohner vor, sodass in Deutschland von ca. 8000 Patienten auszugehen ist. Dabei lassen sich die erkrankten Familien in Europa und Amerika auf wenige Ursprungsfamilien zurückverfolgen. Sehr selten tritt sie in Japan auf (4 auf 1 Mio. Einwohner), während sehr hohe Prävalenzen (700 auf 100.000 Einwohner) in bestimmten isolierten Regionen, z. B. in Venezuela am Maracaibo-See, beschrieben sind. Beide Geschlechter sind etwa gleich häufig betroffen.

Die ersten Symptome zeigen sich meist im Alter von 30–50 Jahren, mit einer großen Variabilität der Erstmanifestation zwischen dem 2. und 85. Lebensjahr. Bei 10 % der Kranken beginnt die Erkrankung vor dem 20. Lebensjahr; diese sog. Westphal-Variante verläuft rascher progredient und ist klinisch durch Rigor, Hypokinese, Dystonie und epileptische Anfälle gekennzeichnet.

Die Patienten sterben im Mittel 17–20 Jahre nach dem Erkrankungsbeginn in einem Alter von durchschnittlich 55 Jahren; 10 % der Patienten erreichen das 70. Lebensjahr.

Neuropathologisch beginnt die Erkrankung mit einer Atrophie des Striatum. Während die großen Acetylcholin, Somatostatin und Neuropeptid Y enthaltenden Interneurone erhalten bleiben, degenerieren die mittelgroßen, fortsatzreichen („spiny“) inhibitorischen GABAergen Projektionsneurone zum Globus pallidus externus (GPE). Gemäß dem sehr vereinfachenden Modell von Albin et al. (1989) bewirkt ihr Untergang indirekt über den Nucleus subthalamicus eine verminderte Aktivität in den Ausgangsstrukturen der Basalganglien, Substantia nigra pars reticulata (SNR) und Globus pallidus internus (GPI) (Abb. 1). Die resultierende gesteigerte thalamokortikale Erregung wird als Ursache der Chorea angenommen. Die im Krankheitsverlauf degenerierenden direkt zum GPI projizierenden striatalen Efferenzen rufen eine gesteigerte Erregung dieser Ausgangsstruktur hervor. Die in späteren Krankheitsstadien auftretende Rigidität, Akinese und Dystonie wird auf die daraus resultierende verminderte thalamokortikale Erregung zurückgeführt. Allerdings legen elektrophysiologische Untersuchungen eine frühe Vulnerabilität auch der direkten Projektion zum GPi nahe (Galvan et al. 2012).

Schließlich kommt es auch zu einer neuronalen Degeneration im GPE, GPI, Nucleus subthalamicus, ventrolateralen Thalamus und im zerebralen Kortex; bei der rigiden Westphal-Variante ist auch ein Untergang der Purkinje-Zellen im Cerebellum zu beobachten.

Die HD ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit voller Penetranz. Das für die HD verantwortliche Gen liegt am Ende des kurzen Armes von Chromosom 4 (4p16.3) und kodiert ein Protein, Huntingtin (Htt) bisher unbekannter Funktion. Das Gen enthält eine variable Anzahl der Trinukleotidsequenz CAG (Cytosin-Adenin-Guanidin) (Huntington’s Disease Collaborative Research Group 1993), die einen Glutaminrest kodieren. Während in der Normalbevölkerung ≤26 solcher CAG-Wiederholungen auftreten, ist auf dem HD-Gen die Anzahl dieser Wiederholungen pathologisch erhöht. Wiederholungsraten von ≥40 führen mit voller Penetranz zur Erkrankung, 36–39 dagegen nur mit reduzierter Penetranz („intermediär“), d. h., die Erkrankung tritt nicht oder in höherem Alter auf. Eine CAG-Wiederholungsrate von 27–35 bezeichnet man als „hochnormal“. Die CAG-Wiederholungsrate ist in den Gameten instabil und wird variabel auf die nachfolgende Generation vererbt. Bei der Vererbung von der Mutter bleibt die Wiederholungsrate im Mittel unverändert. Dagegen kommt es bei der Vererbung vom Vater zu einer Zunahme der Wiederholungsrate („Antizipation“). Da eine inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungsrate und Erkrankungsalter besteht (s. unten), bleibt das mittlere Erkrankungsalter der Nachkommen bei der Vererbung von der Mutter unverändert, während bei der Vererbung vom Vater die Erkrankung im Mittel um einige Jahre früher auftritt. Die Antizipation kann zu sog. „Spontanmutationen“ führen, wenn es bei der Vererbung von Vätern, deren eigene Wiederholungsrate im „hoch-normalen“ Bereich liegt, durch die Antizipation bei den Nachkommen zu einer Zunahme der Wiederholungsrate auf Werte mit reduzierter oder voller Penetranz und so zum erstmaligen Auftreten der HD kommt (Myers et al. 1993). Gleiches gilt für klinisch asymptomatische Väter mit Wiederholungsraten mit reduzierter Penetranz, bei denen die Nachkommen durch die Antizipation Wiederholungsraten mit voller Penetranz aufweisen.

Eine inverse Korrelation zwischen der Anzahl der CAG-Wiederholungen und dem Erkrankungsalter, definiert als Beginn der Chorea, trifft besonders für sehr früh Erkrankte mit einer hohen Wiederholungsrate zu. Für die in der Mehrzahl vorkommenden Wiederholungsraten von 36–52 besteht allerdings eine sehr große Spanne des möglichen Erkrankungsalters (15 bis >80 Jahre). Die Wiederholungsrate bestimmt ca. 70 % der Varianz des Erkrankungsalters, sodass andere genetische Faktoren oder Umweltfaktoren ebenfalls dazu beitragen. Es besteht ein statistischer Zusammenhang zwischen Wiederholungsrate und Verschlechterung der motorischen, kognitiven und funktionellen Störungen sowie der Gewichtsabnahme, nicht jedoch zu Auftreten und Schwere der psychiatrischen Symptome (Ravina et al. 2008). Im Einzelfall liefert der genetische Test jedoch keine zuverlässige Information über den möglichen Erkrankungsbeginn, die Reihenfolge der auftretenden Symptome oder das Fortschreiten der Erkrankung.

Das Wildtyp-Htt ist in der Zelle von vitaler Bedeutung u. a. für die Transkription, mitochondriale Funktionen und den Vesikeltransport. Vermutlich erhält das mHtt bei HD durch den pathologisch verlängerten Glutaminrest eine neue, noch unbekannte pathologische Funktion („gain of function“). Für diese Annahme spricht, dass der Verlust eines Allels beim Menschen nicht zur HD führt. Besonders die vom mHtt abgespaltenen schlecht löslichen Polyglutaminketten aggregieren im Zellkern und Zytosol mit verschiedenen Proteinen zu Einschlusskörperchen (Chang et al. 2015). Beeinträchtigt werden besonders die Transkription, die Aktivität des Proteasoms, die mitochondriale Funktion, die Apoptose sowie die Vermittlung der exzitatorischen synaptischen Transmission. Zusätzlich ist der vesikuläre und axonale Transport beeinträchtigt (Labbadia und Morimoto 2013).

Weitgehend unverstanden ist, warum bei der HD die intranukleären Einschlusskörperchen ubiquitär im ZNS vorkommen, die neuronale Degeneration aber sehr umschrieben beginnt. Dabei scheint der Exzitotoxizität über eine pathologische glutamaterge Transmission eine besondere Bedeutung zuzukommen, da die für die HD typischen neuropathologischen und biochemischen Veränderungen im Striatum durch eine lokale Injektion von exzitatorischen Aminosäuren, z. B. Chinolinsäure, in das Striatum oder durch eine systemische Injektion von Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskette induziert werden können. Die Exzitotoxine bewirken über eine Stimulation von Glutamatrezeptoren, insbesondere von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren, den Untergang der striatalen Projektionsneurone. Der neuronale Zelltod wird durch eine intrazelluläre Überladung mit Kalziumionen und die Bildung zytotoxischer freier Radikale induziert. Wahrscheinlich sind die striatalen Projektionsneurone aufgrund ihres speziellen Glutamatrezeptorbesatzes und des starken, vom Kortex kommenden glutamatergen afferenten Eingangs besonders vulnerabel für diesen exzitotoxischen Zelltod. Die Wirkung der Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskette beruht wahrscheinlich auf einer erhöhten Sensitivität der metabolisch beeinträchtigten Neurone gegenüber der exzitotoxischen Wirkung von Glutamat.

Die Diagnose kann bei auffälliger Familienanamnese meist klinisch gestellt werden. Sie wird gesichert durch den Nachweis von 36 oder mehr CAG-Wiederholungen im HTT kodierenden Gen der Leukozyten-DNA aus EDTA-Blut. Alle übrigen Blut-, Urin- und Liquorparameter sind unauffällig.

Die CT zeigt ebenso wie die MRT eine Atrophie der Kaudatumköpfe mit konsekutiver Erweiterung der Seitenventrikel, quantifizierbar als Verringerung des Quotienten aus maximalem Abstand der Vorderhörner der Seitenventrikel und Abstand beider Kaudatumtaillen (normal >1,8) (Abb. 2). Bei längerer Krankheitsdauer finden sich darüber hinaus deutliche Zeichen der kortikalen Atrophie. Schon früher kann mittels HMPAO-SPECT und FDG-PET (Abb. 2) ein striataler und kortikaler Hypometabolismus, u. U. auch bei noch klinisch asymptomatischen Genträgern, festgestellt werden. In der ¹¹C-Racloprid-PET und im IBZM-SPECT findet sich im Vergleich zu Normalpersonen eine deutliche Abnahme der striatalen Dopaminrezeptoren.

Auffälligkeiten in der klinisch-neurophysiologischen Zusatzdiagnostik zeigen sich oft bereits im Frühstadium (Töpper et al. 1999). Dazu gehören Amplitudenminderungen der somatosensibel evozierten Potenziale (SEP) sowohl nach Stimulation des N. medianus als auch des N. tibialis. Dies könnte Folge eines verminderten somatosensiblen Einstroms zum Kortex sein. Dagegen ist die Amplitudenreduktion der visuell evozierten Potenziale (VEP) möglicherweise auf die gestörte okuläre Fixation der Patienten zurückzuführen. Elektronystagmografisch finden sich eine verlangsamte Sakkadengeschwindigkeit, Störungen der Augenfolgebewegungen, eine Verlangsamung des optokinetischen Nystagmus sowie eine Störung der Sakkadeninitiierung. Der Blinkreflex zeigt eine Latenzverzögerung der ipsi- und kontralateralen Spätantwort sowie eine kontralaterale Frühantwort. Die „Long-loop-Reflexe“ der kleinen Handmuskulatur sind amplitudengemindert. Dagegen bieten die akustisch evozierten Potenziale (AEP) ebenso wie das EEG keine charakteristischen Veränderungen.

Zur symptomatischen Therapie der Hyperkinesen werden Neuroleptika bzw. dopaminantagonisierende Substanzen wie Tiaprid, Haloperidol oder Sulpirid benutzt. Sie beeinträchtigen jedoch okulomotorische Funktionen, Schlucken, Feinmotorik, kognitive Fähigkeiten und induzieren ein Parkinsonoid und Dystonien. Tetrabenazin, das wie Tiaprid zur Therapie der Chorea bei HD zugelassen ist, hat in einer randomisierten kontrollierten Studie die Hyperkinesen verbessert, allerdings kann es zu Sedierung und Verschlechterung der Depression mit Suizidalität kommen (Huntington Study Group 2006). Möglicherweise stellt der partielle D2-Rezeptor-Agonist Aripiprazol eine alternative Therapieoption dar. Das atypische Neuroleptikum Olanzapin verbessert die Gangstörung, psychiatrische Störungen und wirkt der Gewichtsabnahme entgegen. Für die Wirkung von Risperidon, Quetiapin, Zotepin und Ziprasidon auf die Hyperkinesen liegen nur Fallbeobachtungen vor. Die diesbezügliche Studienlage für Amantadin ist kontrovers. Riluzol besitzt weder eine symptomatische noch eine neuroprotektive Wirkung. Einzelfallbeschreibungen berichten positive Effekte einer tiefen Hirnstimulation im GPi beidseits oder einer Transplantation neuronaler Stammzellen in das Striatum.

Die paranoid-halluzinatorischen Psychosen und Aggressivität sollten mit Olanzapin, Quetiapin oder Risperidon behandelt werden, obwohl die Studienlage unzureichend ist. Bei depressivem Syndrom werden bevorzugt Sulpirid, selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) und bei zusätzlichen Schlafstörungen Mirtazapin gegeben. Trizyklische Antidepressive sollten wegen ihrer anticholinergen Wirkung mit Verschlechterung der Kognition nicht gegeben werden. Stimmungsstabilisierer wie Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin können nützlich sein. Bei Zwangsstörungen sollten SSRI versucht werden. Es gibt erste Hinweise, dass die Demenz durch Rivastigmin positiv beeinflusst wird, während für Donezepil bisher keine Verbesserung gezeigt werden konnte. Der durch die Hyperkinesen und die hypothalamische Degeneration bedingte Gewichtsverlust ist auch durch eine hochkalorische Ernährung kaum zu verhindern.

Eine kausale, den zugrunde liegenden Krankheitsprozess beeinflussende Therapie steht nicht zur Verfügung (Burgunder 2013; Rollnik 2015). Basierend auf der Exzitotoxinhypothese und der Annahme einer gestörten Funktion der Atmungskette wurden z. B. Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren, Radikalenfänger und Minocyclin geprüft, zeigten aber keine Wirksamkeit. Coenzym Q₁₀, Kreatinin, LAX-101, Ethyl-EPA, Remacemid, Lamotrigin, Idebenon, Riluzol, Vitamin E und Baclofen waren ebenfalls wirkungslos. Neuere, noch experimentelle Konzepte erwägen, die Aggregation von Glutamin zu verhindern, Chaperone zu aktivieren, die Bildung des mHtt auf der Transkriptionseben mit Zinkfingerproteinen oder auf der Translationsebene mit RNA-Interferenz oder Antisense-Oligonukleotiden zu vermindern oder den Abbau von mHtt zu beschleunigen.