Morbus Behçet bei Kindern und Jugendlichen

Der Morbus Behçet ist eine seltene inflammatorische Erkrankung unklarer Ätiologie. Er wird sowohl als polygene systemische autoinflammatorische Erkrankung wie auch als autoimmunologisch-vermittelte Vaskulitis variabler Gefäße angesehen.

Als vaskulitische Besonderheit können sowohl Arterien verschiedener Größe als auch Venen und Kapillaren betroffen sein. Die Erkrankung verläuft meist in Schüben rezidivierend, kann aber auch chronische Beschwerden aufweisen.

Oft treten auch Hautläsionen in Form einer pustulösen Dermatitis auf. Die Hauterscheinungen weisen Ähnlichkeiten mit den neutrophilen Dermatosen auf.

Der Morbus Behçet ist eine seltene Erkrankung. Die Prävalenz des Morbus Behçet weist starke regionale Unterschiede auf (Koné-Paut 2016). Die höchsten Prävalenzdaten im Erwachsenalter wurden in Istanbul bzw. im Nordosten der Türkei beschrieben (420:100.000 bzw. 380:100.000). In Asien wurden Prävalenzraten von 2–80:100.000 ermittelt, in Europa und den USA liegt die Rate der Erkrankten zwischen 0,1 und 15,9:100.000, in Deutschland bei 0,55:100.000 (Xenitidis und Henes 2019). Im Gegensatz dazu sind türkischstämmige Migranten in Deutschland mit einer Prävalenz von 77:100.000 häufiger erkrankt. Dies wird allgemein als Indiz gewertet, dass die Erkrankung stärker durch genetische Faktoren und weniger durch Umwelteinflüsse hervorgerufen wird.

Bei Kindern unterschiedlicher ethnischer Herkunft <15 Jahren wurde in Frankreich die Häufigkeit auf 1:600.000 geschätzt; dies entspricht den Hochrechnungen in Westeuropa und USA (Koné-Paut et al. 1998).

Im Erwachsenalter liegt der Beginn der Symptome im Mittel zwischen dem 20. und 35. Lebensjahr (Altersspektrum bei Erstmanifestation 2 Monate bis 72 Jahre). Beginnt der Morbus Behçet im Kindesalter, so finden sich anamnestisch familiäre Erkrankungen deutlich häufiger (10–50 % der Fälle) als beim Erwachsenentyp (Koné-Paut 2016) (Tab. 1). Die Angaben über den Beginn der ersten Krankheitssymptome im Kindesalter variieren in verschiedenen Publikationen von 3–26 %. Neuere Studien zeigen bei Kindern keine Geschlechtsunterschiede hinsichtlich der Erkrankungshäufigkeit, allerdings besteht bei den schweren Verlaufsformen im Kindesalter eine Bevorzugung des männlichen Geschlechts (Koné-Paut et al. 2002; Koné-Paut 2016).

Der Morbus Behçet ist keine monogene hereditäre Erkrankung mit Mendel-Erbgang, das relative Erkrankungsrisiko steigt aber z. B. unter erstgradigen Verwandten erkrankter türkischer Patienten um den Faktor 11–50 (Koné-Paut et al. 1998). Bei Kindern mit Morbus Behçet ist eine positive Familienanamnese häufiger zu eruieren (in 10–50 % der Fälle) als im Erwachsenenalter (Koné-Paut 2016). Die weltweite Verteilung des HLA-B51-Antigens in gesunden Probanden korrespondiert mit der Prävalenz des Morbus Behçet; so sind beide Merkmale auf der südlichen Hemisphäre und in Europa nördlich des 45. Breitengrades relativ selten vertreten. Diese Korrelation gilt als Indiz, dass genetische Varianten direkt oder indirekt die pathophysiologischen Veränderungen beim Morbus Behçet beeinflussen (Mendoza-Pinto et al. 2010). In einer deutschen Studie wurde beobachtet, dass das HLA-B51-Antigen bei deutschen und türkischen Patienten mit der gleichen Frequenz nachzuweisen ist (ca. 75 %) (Kotter et al. 2004). Eine Vielzahl weiterer genetischer Assoziationen (u. a. HLA-A26, HLA-B15, HLA-B27, HLA-B56, ERAP1, IL23R, IL10, TLR4, NOD2, MEFV) sind im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien beschrieben (Koné-Paut 2016) und weisen auf eine polygenetische Erkrankung hin. Aktuelle Untersuchungen belegen darüber hinaus, dass Veränderungen in Genen, welche die natürliche Immunität bei der Abwehr von mikrobiellen Bestandteilen regulieren (z. B. IL-1A/B, CEBPB-PTPN1, RIPK2 und LACC1), beim Morbus Behçet verändert sind (Takeuchi et al. 2017).

Diese Klassifikationskriterien wurden aus Daten der größten pädiatrischen Morbus Behçet-Kohorte (Paediatric Behçet’s Disease Study, PEDBD) in einem Konsensusverfahren abgeleitet. Die PEDBD-Studie ist eine Kohortenstudie mit 219 Behçet-Patienten im Kindes- und Jugendalter, die weltweit an 42 Zentren in 12 Ländern eingeschlossen wurden. Die Autoren haben Klassifikationskriterien (Tab. 2) erarbeitet. Bei Nachweis von mindestens 3 der 6 Kriterien kann die Diagnose Morbus Behçet mit einer Sensitivität von 77 % und einer Spezifität von 88 % gestellt werden (Koné-Paut et al. 2016).

Neben den Berichten über die genetische Disposition existieren verschiedene Studien über eine pathogenetische Rolle von Umweltfaktoren, in erster Linie infektiöser Auslösemechanismen, jedoch bleiben die exogenen Faktoren bisher spekulativ. Verschiedene Infektionserreger wurden als potenzielle Trigger berichtet, konnten aber nicht durchgehend bestätigt werden. Eher scheint das Schleimhaut-Mikrobiom eine pathogenetische Rolle zu spielen (Seoudi et al. 2015). So ist z. B. die Besserung der Dentalhygiene mit einer Reduktion der Inzidenz des Morbus Behçet in Japan und in der Türkei assoziiert (Direskeneli und Mumcu 2010).

Eine zentrale Rolle in der Pathogenese wird der Überaktivität von neutrophilen Granulozyten zugewiesen. So sind sowohl der positive Pathergie-Test als auch die Hautläsionen beim Morbus Behçet auf eine Aktivierung von Neutrophilen – unter dem histologischen Bild einer Neutrophilen-Dermatitis – zurückzuführen. Verschiedene Immunmechanismen werden dafür verantwortlich gemacht: IL21-abhängige Stimulierung der Th1-Antwort; gesteigerte Th17-Antwort mit vermehrter IL17A-Sekretion; IL10-abhängige Unterdrückung von regulatorischen T-Zellen. Auch eine gesteigerte IL1β-Expression ist Ausdruck einer gestörten Regulation in der angeborenen Immunität (Zeidan et al. 2016).

Die Bedeutung der gesteigerten Aktivität der natürlichen Killerzellen wird kontrovers diskutiert.

Das Ansprechen auf eine T-Zell-immunsuppressive Therapie und die Assoziation mit bestimmten MHC-Klasse-I-Molekülen (z. B. HLA-B51) sowie deren Bindungspartnern (z. B. ERAP1) sprechen für eine pathogenetische Rolle der zellulären Immunität beim Morbus Behçet, auch wenn Autoantikörper bei der Erkrankung bisher nicht nachgewiesen werden können. Aufgrund der Beschreibungen neonataler Morbus Behçet-Fälle bei ebenfalls erkrankten Müttern lassen sich jedoch auch humorale Faktoren annehmen.

Sie umfassen ein breites Spektrum von Präsentationsmustern, die geografisch und altersabhängig variieren können, hinzu kommt eine unterschiedlich lange Phase oligosymptomatischer Präsentationen (Tab. 3). Der juvenile Morbus Behçet umfasst das gleiche klinische Spektrum wie die Erkrankung des Erwachsenenalters. Allerdings treten im Kindes- und Jugendalter mehr gastrointestinale und zentralnervöse Beteiligungen und weniger Uveitiden auf (Karincaoglu et al. 2008; Koné-Paut 2016). Die Erkrankung manifestiert sich in der überwiegenden Zahl der Fälle mit dem Auftreten oraler Aphthen; bei Manifestation im Kindes- und Jugendalter werden diese im Mittel mit 12 Jahren erstmalig beobachtet (Tab. 1).

Die Diagnose des Morbus Behçet ergibt sich aus der Symptomkonstellation und den internationalen Klassifikationskriterien (Tab. 2). Orale Aphthen sind das Leitsymptom, bipolare Aphthen (z. B. Mundhöhle und Genitale) und eine Panuveitis führen zur klassischen Symptomtrias; papulöse Läsionen und Pathergie-Test sollten einbezogen werden. Die ethnische Herkunft muss berücksichtigt werden, ist jedoch keinesfalls ein Ausschlusskriterium.

Die Bedeutung der Labordiagnostik liegt in der Diagnose von Organkomplikationen (z. B. D-Dimere bei Thrombosen) und im Ausschluss anderer Autoimmunerkrankungen, ansonsten zeigen Patienten mit Morbus Behçet lediglich eine unspezifische Akutphase-Reaktion im Blut. Die Bestimmung von HLA-B51 kann einbezogen werden, hat im Einzelfall aber keine diskriminierende Bedeutung. In der Histologie kann der Hinweis auf eine Neutrophilen-Dermatose (leukozytoklastische Vaskulitis) hilfreich sein. Eine interdisziplinäre Beurteilung ist wichtig für die Diagnosestellung wie für die optimierte und rechtzeitige Therapie der Organmanifestationen.

Wichtige Differenzialdiagnosen des Morbus Behçet sind in Tab. 4 aufgeführt.

Ziel der Therapie des Morbus Behçet ist die suffiziente Kontrolle der Inflammation. Entsprechend der möglicherweise schweren Organbeteiligung kommen unterschiedlichste immunsuppressive Medikamente zum Einsatz. Bei selbstlimitierenden Organmanifestationen, insbesondere der Haut, Schleimhäute und Gelenke, ist in der Regel eine symptomatische Therapie ausreichend. Die Wahl der medikamentösen Therapie orientiert sich nicht nur an der Organbeteiligung, sondern auch am Alter und Geschlecht des Patienten, da insbesondere junge Männer häufig an schweren Verlaufsformen leiden.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung im Kindesalter liegen bisher keine Therapiestudien für diese Altersgruppe vor. Die vielschichtigen Endpunkte und Ergebnisse kontrollierter Studien wurden in aktuellen Konsensusempfehlungen für Erwachsene zusammengestellt, wobei hier auch auf die fehlenden Evidenzen – z. B. beim Einsatz einer Antikoagulation – hingewiesen wird (Hatemi et al. 2018). Bei Patienten mit oralen Aphthen führt die Therapie mit Apremilast zu einer signifikanten Reduktion der Ulzerationen (Hatemi et al. 2015, 2019). Die wesentlichen Ergebnisse sind in Tab. 5 und in Abb. 5 zusammengefasst.

Der Verlauf mit Exazerbationen und Remissionen ist unvorhersehbar, tendiert allerdings nach den ersten 5 Jahren zur Stabilisierung und größeren Intervallen der Krankheitsschübe. Die Beteiligung von ZNS und großen Gefäßen neigt dagegen nicht zur Abschwächung nach 5 Jahren. Der Erkrankungsbeginn vor dem 25. Lebensjahr und männliches Geschlecht gelten als ungünstige prognostische Faktoren, das Vorliegen von HLA-B51 hat keinen Einfluss auf die Prognose. Die Mortalität im Kindesalter wird mit 3–5 % angegeben (Koné-Paut et al. 1998; Treudler et al. 1999; Kari et al. 2001; Koné-Paut 2016). Gefäßkomplikationen (Ruptur von Aneurysmata der Pulmonalarterien), schwere ZNS-Beteiligungen und Septikämien sind die häufigsten Todesursachen (Koné-Paut 2016).