Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Annegret Kuhn

Muzinosen

Die extrazelluläre Matrix (EZM) der Dermis besteht aus kollagenen und elastischen Fasern sowie einer interfibrillären Grundsubstanz, welche sich aus verschiedenen Glykoproteinen, Wasser und Salz zusammensetzt. Hauptkomponente dieser Grundsubstanz sind die Proteoglykane (Muzin), die über ihren Proteinanteil mit einem langen fadenförmigen, zentralen Kern (Core-Protein) an Glykosaminoglykane gebunden sind. Die Proteoglykanmoleküle bestehen hauptsächlich aus Hyaluronsäure, Dermatansulfat, Chondroitin-4-Sulfat und Chondroitin-6-Sulfat. Durch hydrostatische Wechselwirkungen dieser Komponenten erhält die Dermis ihre Konsistenz. Bei Störung des Glykosaminoglykanstoffwechsels kann es zu quantitativen und/oder qualitativen Veränderungen der EZM kommen. Die Überproduktion von Glykosaminoglykanen kann zum Beispiel durch Schilddrüsenerkrankungen oder Störungen des Immunsystems ausgelöst werden, häufig wird aber keine Ursache gefunden.

Einführung

Die extrazelluläre Matrix (EZM) der Dermis besteht aus kollagenen und elastischen Fasern sowie einer interfibrillären Grundsubstanz, welche sich aus verschiedenen Glykoproteinen, Wasser und Salz zusammensetzt. Hauptkomponente dieser Grundsubstanz sind die Proteoglykane (Muzin), die über ihren Proteinanteil mit einem langen fadenförmigen, zentralen Kern (Core-Protein) an Glykosaminoglykane gebunden sind. Die Proteoglykanmoleküle bestehen hauptsächlich aus Hyaluronsäure, Dermatansulfat, Chondroitin-4-Sulfat und Chondroitin-6-Sulfat. Durch hydrostatische Wechselwirkungen dieser Komponenten erhält die Dermis ihre Konsistenz. Bei Störung des Glykosaminoglykanstoffwechsels kann es zu quantitativen und/oder qualitativen Veränderungen der EZM kommen. Die Überproduktion von Glykosaminoglykanen kann zum Beispiel durch Schilddrüsenerkrankungen oder Störungen des Immunsystems ausgelöst werden, häufig wird aber keine Ursache gefunden.
Der Begriff Muzinosen beschreibt eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine umschriebene oder generalisierte Anreicherung von Glykosaminglykanen gekennzeichnet sind. Die Pathogenese der Muzinosen ist weitgehend unklar.
Die Klassifikation dieser Gruppe von Erkrankungen ist in der Literatur nicht einheitlich angegeben, es wird aber zwischen primären kutanen Muzinosen (Tab. 1) und sekundären Muzinosen (Tab. 3) unterschieden. Rongioletti und Rebora haben 2001 eine Klassifikation nach mikroskopischen Kriterien vorgeschlagen, nach der die primären Muzinosen in diffuse und fokale Formen und die sekundären Muzinosen in epitheliale, dermale und follikuläre Formen unterteilt werden. Histologisch stellt sich Muzin in der Hämatoxylin-Eosin (HE)-Färbung als leicht basophil und feinfaserig dar, in der Toluidinblau-Färbung färbt es sich metachromatisch und reagiert mit Alcianblau und kolloidalem Eisen.
Tab. 1
Klassifikation der primären kutanen Muzinosen (modifiziert nach Rongioletti und Rebora 2001a)
Dermal
Follikulär
Diffuse Form (interstitielle Verteilung von Muzin)
Fokale Form (lokalisierte, umschriebene Verteilung von Muzin)
Lichen myxoedematosus (generalisiert)
Sklerödem
Retikuläre erythematöse Muzinose
Dysthyroide Muzinosen (diffuses generalisiertes, lokalisiertes/prätibiales Myxödem)
Toxische kutane Muzinosen
Selbstheilende juvenile kutane Muzinose
Akral persistierende papulöse Muzinose
Infantile kutane Muzinose
Fokal kutane Muzinosen
Neuropathia mucinosa cutanea
Digitale mukoide Zyste
Mucinosis follicularis
Urtikarielle follikuläre Muzinose
Lichen myxoedematosus (lokalisiert)
 

Primäre kutane Muzinosen

Die primären kutanen Muzinosen umfassen verschiedene Erkrankungen, deren Leitsymptom die Muzinablagerung ist (Tab. 1).

Dermale Muzinosen

Diffuse Muzinosen

Lichen myxoedematosus
(Montgomery und Underwood 1953; Gottron 1954)
Der Lichen myxoedematosus (LM) ist eine seltene primäre Muzinose mit chronisch progredientem Verlauf. Es werden zwei Subtypen unterschieden: die lokalisierte Form und die generalisierte, sklerodermiforme, papulöse Form mit systemischen Manifestationen (diese Form wird auch als Skleromyxödem bezeichnet). Es existieren auch Zwischenformen, welche weder die Kriterien für das Skleromyxödem noch für die lokalisierte Form erfüllen (Tab. 2).
Tab. 2
Einteilung und Klinik des Lichen myxoedematosus (LM)
Subtypen des LM
Diagnosekriterien
Systemischer LM (Skleromyxödem)
Generalisierte papulöse und sklerodermiforme Läsionen
Mikroskopische Trias (Muzinablagerung, Fibrose, Fibroblastenproliferation)
Monoklonale Gammopathie
Ausschluss einer Schilddrüsenerkrankung
Lokalisierter LM
Papulöse oder noduläre Läsionen
Muzinablagerung mit variierender Fibroblastenproliferation
Keine monoklonale Gammopathie
Ausschluss einer Schilddrüsenerkrankung
Atypische Formen
Mischformen mit/ohne monoklonale Gammopathie
Synonyme
Lichen myxoedematosus, papulöse Muzinose, Skleromyxödem, Arndt-Gottron-Syndrom
Ätiopathogenese
Der systemische LM ist häufig mit einer Paraproteinämie, einer Dysphagie oder auch einer peripheren Polyneuropathie assoziiert. Im Gegensatz zur lokalisierten Form des LM ist beim systemischen LM häufig eine Assoziation mit einer monoklonalen Gammopathie, meistens IgG vom λ-Leichtkettentyp, beschrieben worden. In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass die Proliferation humaner Fibroblasten durch Seren von Patienten mit Skleromyxödem induziert werden kann.
Klinik
Die geringste Ausprägung des lokalisierten LM sind einzelne hautfarbene, rötliche Papeln, die konfluieren können und somit den Eindruck einer Lichenifikation und/oder allgemeinen Verdickung der Haut erwecken. Prädilektionsstellen sind Handrücken (Abb. 1), Streckseiten der Arme, obere Rumpfpartie, Gesicht und Axillen. Die Muzinverteilung des lokalisierten LM kann sowohl eine diffuse als auch fokale Form zeigen. Ob der diskrete LM, die akral persistierende papulöse Muzinose, die selbstheilende papulöse Muzinose (juvenile/adulte Form), die infantile Muzinose und der noduläre LM als eigenständige Subtypen des lokalisierten LM bezeichnet werden sollen, wird in der Literatur diskutiert.
Beim Skleromyxödem sind generalisierte erythematöse Verdickungen der Haut charakteristisch (Abb. 2 und 3), die auch zu ausgeprägter mimischer Starre und zu Bewegungseinschränkungen der Gelenke führen können. In 10 % wird neben Myopathien und neurologischen Symptomen auch eine kardiovaskuläre Beteiligung beschrieben.
Differenzialdiagnose
Vom LM sollten klinisch und histologisch andere papulöse Veränderungen abgegrenzt werden. Die systemische Sklerodermie und das Sklerödem sind die wichtigsten Differenzialdiagnosen des Skleromyxödems.
Histopathologie
Im Vergleich zu anderen Muzinosen zeigen der lokalisierte LM und das Skleromyxödem charakteristische histologische Befunde. Neben einer überwiegend stark ausgeprägten Muzinablagerung in der mittleren und oberen Dermis besteht häufig zusätzlich eine Vermehrung der Fibroblasten mit großen, sternförmigen Kernen. Auch besteht eine Vermehrung und Verdichtung der kollagenen Fasern (Fibromuzinose) sowie ein geringes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat. Bei längerer Persistenz kann eine adnexale Atrophie und Abflachung der Retezapfen entstehen. In der Immunofluoreszenz ist in einigen Fällen eine Ablagerung von IgG und IgM in der papillären und oberen retikulären Dermis nachzuweisen.
Labor
Zusätzlich zum Nachweis von monoklonalem IgG durch Elektrophorese im Serum sollten auch hämatologische Begleiterkrankungen ausgeschlossen werden (zum Beispiel ein Plasmozytom).
Therapie
Beim LM werden topische Glukokortikoide und topische Calcineurininhibitoren empfohlen. PUVA und Laserbehandlungen können ebenfalls eingesetzt werden; der Erfolg ist jedoch nur kasuistisch belegt. Beim Skleromyxödem wurden Teilerfolge mit Zytostatika (Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan), Isotretinoin und Plasmapherese erzielt, in Einzelfällen auch gute Ergebnisse mit intravenösen Immunglobulinen sowie hochdosiertem Melphalan und autologer peripherer Blutstammzelltransplantation.
Sklerödem
(Buschke 1900; Buschke 1902)
Synonym
Scleroedema adultorum Buschke
Ätiopathogenese
Die Ätiologie dieser primären Muzinose mit Induration der Haut ist unbekannt. Die Erkrankung tritt vermehrt bei älteren Männern mit Diabetes mellitus Typ II sowie postinfektiös bei Kindern und jungen Frauen auf. Auch wurde die Assoziation mit einer Sarkoidose beschrieben.
Klinik
Das Sklerödem ist durch rasches Auftreten einer symmetrischen, nicht wegdrückbaren Induration der Haut charakterisiert, die meist zunächst am Hals auftritt und sich im Verlauf der Erkrankung auf Gesicht, Thorax und Arme ausbreitet (Abb. 4). Die unscharf begrenzte Induration zeigt eine wachsartige Oberfläche. Die Follikelostien sind erweitert, und die Haut wirkt orangenartig (Peau d’orange). Bewegungseinschränkungen des Halses und zum Teil auch der Schultern und Arme können auftreten. Das Gesicht ist gedunsen und ausdruckslos, die Öffnung des Mundes erschwert.
Differenzialdiagnose
Das Sklerödem ist von einer Sklerodermie im Spätstadium und dem Skleromyxödem abzugrenzen. Im Gegensatz zum Sklerödem ist bei der Sklerodermie das Kollagen nur schwach eosinophil. Beim Skleromyxödem ist die Ablagerung von Muzin deutlicher ausgeprägt.
Histopathologie
Das Korium ist stark verbreitert, die Kollagenfaserbündel sind verdickt und wirken aufgefasert. Neben einem schütteren lymphohistiozytären Infiltrat besteht ein Ödem der papillären Dermis.
Therapie
Die Therapie des postinfektiösen Sklerödems besteht in der Sanierung der Infektion, ein vorliegender Diabetes mellitus Typ II sollte gut eingestellt werden. Eine systemische PUVA-Therapie und auch PUVA-Bäder können die Symptomatik verbessern. Auch kann eine Schmalband-UVB-Therapie (311 nm) in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen zeigte in einer Kasuistik einen guten Erfolg. Auch eine Spontanheilung ist möglich, meist innerhalb von 2 Jahren.
Retikuläre erythematöse Muzinose
(Steigleder et al. 1974)
Synonyme
Mucinosis erythematosus reticularis, REM-Syndrom, plaqueartige Muzinose
Ätiopathogenese
Die Ursache des REM-Syndroms ist weitgehend ungeklärt. In der Literatur wird diskutiert, ob das REM-Syndrom eine klinische Variante des kutanen Lupus erythematodes darstellt.
Klinik
Charakteristisch sind streifig-netzartige, urtikarielle, leicht infiltrierte, gerötete Plaques im oberen zentralen Bereich des Rumpfs, überwiegend sind junge Frauen betroffen (Abb. 5).
Differenzialdiagnose
Klinisch ähnelt das REM-Syndrom dem Lupus erythematodes tumidus und der lymphozytären Infiltration Jessner-Kanof (Kap. Lupus erythematodes). Inwieweit diese drei Erkrankungen eigenständige Entitäten darstellen, wird derzeit in der Literatur diskutiert.
Histopathologie
In der Dermis finden sich Alcianblau-positive Muzinablagerungen sowie ein lymphozytäres Infiltrat, insbesondere perivaskulär und periappendikal. Die Epidermis ist unauffällig.
Therapie
Ein Teil der Patienten zeigt ein Ansprechen auf Antimalariamittel.
Dysthyroide Muzinosen
Das generalisierte (diffuse) Myxödem und das lokalisierte (prätibiale) Myxödem werden nach der Klassifikation von Rongioletti und Rebora unter dem Begriff dysthyroide Muzinosen zusammengefasst.
Generalisiertes Myxödem
(Ord 1878)
Synonyme
Echtes Myxödem, diffuses Myxödem , diffuse Myxodermie
Ätiopathogenese
Das generalisierte Myxödem ist eine durch Hypothyreose ausgelöste Vermehrung von Glykosaminoglykanen, insbesondere Hyaluronsäure, in der Haut. Inwieweit die Aktivität der Schilddrüsenhormone mit den Stoffwechselprozessen der Glykosaminoglykane in Beziehung steht, ist noch unklar.
Klinik
Im Gesicht und akral wirkt die Haut trocken, wächsern und ödematös, besonders auffällig sind Ödeme der Lider und Wangen. Zusätzlich bestehen eine verstärkte Verhornung der Haut und eine Sebostase durch eine eingeschränkte Talgdrüsenfunktion.
Histopathologie
Die Muzinvermehrung in der Dermis ist nicht sehr ausgeprägt. Eine fokale Akzentuierung um Blutgefäße und Haarfollikel sowie eine Hyperkeratose, insbesondere follikulär, können auftreten.
Therapie
Eine Therapie erfolgt durch Substitution der Schilddrüsenhormone.
Lokalisiertes Myxödem
(Trotter und Eden 1942)
Synonyme
Prätibiales Myxödem , Myxoedema circumscriptum thyreotoxicum, Myxoedema circumscriptum symmetricum praetibiale
Ätiopathogenese
Im Gegensatz zur diffusen Myxodermie tritt das prätibiale Myxödem beim Morbus Basedow (in etwa 5 %), aber auch nach einer Thyreoidektomie oder bei einer Autoimmunthyreoiditis auf. Aus noch ungeklärter Ursache kommt es zu einer gesteigerten Synthese von Hyaluronsäure durch die Fibroblasten, deren Anreicherung sich insbesondere prätibial manifestiert. Es wird zwar angenommen, dass Autoantikörper (TRAK) eine kausale Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielen, dies erklärt aber nicht, warum ein prätibiales Myxödem auch nach einer Thyreoidektomie auftreten kann.
Klinik
Initial besteht oft eine leichte Schwellung oder ein Ödem an den Streckseiten der Beine, im weiteren Verlauf entwickeln sich langsam wachsende symmetrische Plaques. Die Haut zeigt ein orangenschalenartiges Relief, da das in der oberen Dermis angereicherte Muzin zu prominenten Follikelöffnungen führt. Diese Veränderungen sind meist auf die Streckseiten der Unterschenkel beschränkt (Abb. 6 und 7), können aber auch an den Waden oder Akren auftreten. Es kann zu elephantiasisartigen Ödemen kommen, besonders wenn sich die Veränderungen am Fußrücken manifestieren. Weniger häufig betroffene Lokalisationen der Erkrankung sind Gesicht, Schultern, Oberschenkel und Abdomen. Selten weisen Patienten Exophthalmus, Myxödem und Osteoarthropathie (verdickte Finger durch periostale Verknöcherungen) auf. Dies wird als Diamond-Syndrom (Diamond 1959) oder EMO-Syndrom (Braun-Falco und Petzoldt 1967) bezeichnet (Kap. Endokrinologische Erkrankungen).
Differenzialdiagnose
Kardiale Ödeme sowie Lymphödeme und Stauungsphänomene im Rahmen einer chronischen Veneninsuffizienz kommen als Differenzialdiagnosen in Betracht.
Histopathologie
In der mittleren und tiefen Dermis finden sich massive Muzinablagerungen. Als Fixationsartefakt können in der HE-Färbung optisch leere Räume zwischen den Kollagenfaserbündeln („Fenestration“) entstehen, sodass Muzin nur noch spärlich vorhanden ist. Ein geringes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat sowie eine Akanthose und Hyperkeratose der Epidermis können nachgewiesen werden.
Verlauf
Trotz einer adäquaten Behandlung der Schilddrüsengrunderkrankung können die Veränderungen an der Haut persistieren.
Therapie
Neben der Behandlung der zugrunde liegenden Schilddrüsenerkrankung erfolgt die Therapie mit topischen Glukokortikoiden, eventuell in Form eines okklusiven Verbandes.
Selbstheilende juvenile kutane Muzinose
(Colomb et al. 1973)
Ätiopathogenese
Die Ursache der selbstheilenden juvenilen kutanen Muzinose (SHJCM) ist ungeklärt. Möglicherweise ist ein bisher unbekannter Triggerfaktor für die Proliferation von Fibroblasten und die Produktion von Muzin verantwortlich. Diese Form der Muzinose wurde auch bei einem Patienten beobachtet, der wegen einem Nephroblastom eine Chemotherapie erhielt; dies könnte darauf hinweisen, dass entweder die Chemotherapie oder eine antigene Stimulation durch den Tumor für die SHJCM in der Pathogenese der Erkrankung eine kausale Bedeutung hat.
Klinik
Die SHJCM tritt meistens als akute Erkrankung bei Kindern zwischen dem 1. und 15. Lebensjahr auf, die Beschreibung eines 26 Jahre alten Patienten ist eine Ausnahme. Verschiedene Arten von asymptomatischen Hautläsionen können unterschieden werden: Hautfarbene Papeln und subkutane Knoten an Kopf, Nacken, Rumpf und periartikulären Regionen. Periorbitale und zygomatische Ödeme sind ebenfalls charakteristisch. Meist zeigen sich auch Symptome wie Fieber, Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Muskelschmerzen, Schwellungen an Knien, Ellenbogen und Händen, aber auch ein vorübergehender Bluthochdruck ist beschrieben worden. Eine Assoziation mit anderen systemischen Erkrankungen wie Paraproteinämie, Plasmozytom oder Schilddrüsendysfunktion ist bisher nicht bekannt.
Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnosen umfassen papulöse Muzinose der Kindheit, Skleromyxödem, Lipoid-Proteinose, juvenile hyaline Fibromatose, fibroblastischer Rheumatismus, rheumatoide Arthritis, multizentrische Retikulohistiozytose, Sklerödem, proliferative/noduläre Fasziitis und chronische unspezifische Panniculitis. Die SHJCM kann auch mit Lupus erythematodes, Dermatomyositis, juveniler rheumatoider Arthritis und anderen Arthritiden des Kindesalters assoziiert sein.
Histopathologie
Die Papeln zeigen umschriebene Muzinablagerungen in der Dermis und ein oberflächlich perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat. Die Knoten sind zusätzlich durch ein subkutanes Spindelzellinfiltrat und ein epitheloides, gangliozytenähnliches, mononukleäres Riesenzellinfiltrat charakterisiert, das in ein myxoides Stroma eingebettet ist. Diese histologischen Charakteristika können einer proliferativen/nodulären Fasziitis ähnlich sein.
Therapie
Bei den meisten Patienten werden Spontanheilungen in einem Zeitraum von 1 Monat bis 2,5 Jahren beobachtet. Eine Besserung der Symptome kann durch Glukokortikoide unterstützt werden, weitere Therapien sind nicht bekannt.

Fokale Muzinosen

Akral persistierende papulöse Muzinose
(Rongioletti et al. 1986)
Synonym
Fibrosis papulosa acralis persistens
Klinik
Charakteristisch für die akral persistierende papulöse Muzinose sind ein symmetrisches Auftreten von kleinen, locker disseminierten haut- oder elfenbeinfarbenen, kalottenförmigen Papeln. Diese treten bevorzugt bei Frauen an den Handrücken und den Streckseiten der Handgelenke auf. Ob diese Muzinose eine klinische Variante des LM darstellt, wird diskutiert, da auch bei Patienten mit akral persistierender Muzinose Paraproteine nachgewiesen wurden.
Therapie
Aufgrund der lokalen Beschränkung der Erkrankung und der guten Prognose ist eine Therapie meist nicht erforderlich. Bei einzelnen Patienten wurde eine erfolgreiche Behandlung mit Elektrokoagulation oder einem Erbium-YAG-Laser beschrieben.

Follikuläre Muzinosen

Mucinosis follicularis

(Kreibich 1926; Jablonska et al. 1959)
Synonyme
Mucophanerosis intrafollicularis et seboglandularis (Braun-Falco 1957), Alopecia mucinosa
Ätiopathogenese
Bei der Mucinosis follicularis wird die isoliert auftretende idiopathische Form und die mit einer Grunderkrankung (meist kutane T-Zell-Lymphome) einhergehende symptomatische Form unterschieden. Die Erkrankung entsteht durch eine lymphozytäre Entzündungsreaktion, die dann zur sekundären Muzinablagerung in der äußeren Wurzelscheide der Haarfollikel sowie der Talgdrüsen führt. Die lymphozytäre Proliferation ist meist im Rahmen einer Mycosis fungoides zu finden.
Klinik
Herdförmig angeordnete follikuläre, hautfarbene bis erythematöse Papeln, zum Teil hyperkeratotisch und schuppend, dominieren das klinische Bild (Abb. 8). Am Kapillitium können die Muzinablagerungen zu einer nichtvernarbenden, fokalen Alopezie führen, es wurden aber auch vereinzelt diffuse Alopezien beschrieben.
Differenzialdiagnose
Die beim Befall des Kapillitiums vorliegende nicht vernarbende Alopezie kann auch bei einer Tinea capitis und einer entzündlichen Alopecia areata vorkommen.
Histopathologie
In Hautbiopsien finden sich Muzinablagerungen in und um die Haarfollikel und Talgdrüsen, die mit pseudozystischen Auflockerungen einhergehen.
Therapie
Die Therapie der Grunderkrankung hat bei der symptomatischen Form Priorität, bei der idiopathischen Form gibt es keine evidenzbasierte therapeutische Option. Die topische Behandlung eines Patienten mit 0,1 % Tacrolimus-Salbe hat einen guten Erfolg gezeigt. Systemische Glukokortikoide, Dapson, Minocyclin, Indomethacin und Interferone wurden mit verschiedenen, teils guten Ergebnissen eingesetzt. Insbesondere die Behandlung mit Hydroxychloroquin kann sehr wirksam sein.

Sekundäre Muzinosen

Eine vermehrte Muzinablagerung in der Dermis findet sich als zusätzliches Symptom bei verschiedenen anderen Erkrankungen, insbesondere bei Kollagenosen und einigen Tumoren (Tab. 3). Insbesondere sollte ein Lupus erythematodes in Betracht gezogen werden, auch wenn z.B. eine papulonoduläre Muzinose selten mit dieser Autoimmunerkrankung assoziiert ist.
Tab. 3
Übersicht der mit kutanen Muzinablagerungen assoziierten Erkrankungen (modifiziert nach Rongioletti und Rebora 2001a)
Gruppe
Erkrankung
Epitheliale Muzinose
Spongiotische Dermatitis
Warzen
Keratoakanthome
Spinozelluläre Karzinome
Dermale Muzinose
Lupus erythematodes
Degos-Syndrom
Granuloma annulare
Pachydermoperiostose
Hypertrophe Narben
Aktinische Elastose
Akanthosis nigrans
Hereditäre progressive muzinöse Histiozytose
Epitheliale/mesenchymale/neurale Tumoren
Follikuläre Muzinose
Kutane Leukämie
Spongiotische Dermatitis
Lupus erythematodes
Hypertropher Lichen planus
Insektenstiche
Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie
Lichen striatus
Familäre Retikuloendotheliose
Pityrosporum Follikulitis mit Eosinophilie
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