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Publiziert am: 11.02.2015

Membranöse Glomerulonephritis

Verfasst von: Marcus J. Möller

Die membranöse Glomerulonephritis ist durch subepitheliale Immunkomplexe mit Komplementaktivierung definiert. Vermutlich als Folge dieser Ablagerungen kommt es zu einem Verstreichen der Fußfortsätze der Podozyten und einer großen Proteinurie. Auslöser ist wahrscheinlich die Bildung eines Autoantikörpers gegen ein podozytäres Antigen. Grundsätzlich wird zwischen einer primären und einer sekundären membranösen Glomerulonephritis unterschieden. Die membranöse Glomerulonephritis manifestiert sich meist durch ein nephrotisches Syndrom und durch Ödeme. Neben Anamnese und körperlicher Untersuchung gehören zur Diagnostik Laboruntersuchungen (u. a. Quantifizierung der Proteinurie, Urinstatus, Nierenfunktion) sowie ein Ultraschall der Nieren und eine Nierenbiopsie. Die Therapie besteht unter anderem aus einer Gabe von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorenblockern und einer Salzrestriktion. Die immunsuppressive Therapie folgt dem Ponticelli-Schema. Spontanremissionen kommen in ca. 30 % der Fälle vor.

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Definition
Pathophysiologie
Epidemiologie
Klinik
Diagnostik
Differenzialdiagnostik
Therapie
Verlauf und Prognose

Definition

Die membranöse Glomerulonephritis (GN) ist durch subepitheliale Immunkomplexe mit Komplementaktivierung definiert. Vermutlich als Folge dieser Ablagerungen kommt es zu einem Verstreichen der Fußfortsätze der Podozyten und einer großen Proteinurie.

Pathophysiologie

Auslöser ist wahrscheinlich in den meisten Fällen die Bildung eines Autoantikörpers gegen ein podozytäres Antigen. Im Primärharn bindet der Autoantikörper an sein Antigen. So wird auf der Urinseite des Filters ein Immunkomplex gebildet, der sich an die Außenseite des glomerulären Filters ablagert. Am ehesten durch die lokale Komplementaktivierung kommt es zur Schädigung der Podozyten mit Fußfortsatzverstreichung und Proteinurie. Durch die Immunkomplexablagerungen erscheint die glomeruläre Basalmembran (GBM) lichtmikroskopisch verdickt (Namensgeber der Erkrankung). Vor Kurzem wurde das erste Autoantigen (Phospholipase-A2-Rezeptor, PLA2-R) identifiziert, gegen das in ca. 70 % der Fälle einer idiopathischen membranösen GN der krankheitsauslösende Autoantikörper gebildet wird (Beck et al. 2009). Es ist zu erwarten, dass künftig noch weitere Autoantigene identifiziert werden.

Im Allgemeinen hinkt das Ausmaß der Proteinurie der Titerhöhe des Anti-PLA2-R-Antikörpers im Serum zeitlich etwas hinterher (Wochen bis Monate) (Beck et al. 2011). Dies liegt am ehesten daran, dass die Immunkomplexe in der glomerulären Basalmembran die Proteinurie auslösen und erst mit zeitlicher Verzögerung abgelagert bzw. nach Induktion einer Remission wieder abgeräumt werden.

Epidemiologie

Idiopathische membranöse GN ist bei Kindern selten (<5 % aller Biopsien) (Jefferson und Couser 2009). Bei Erwachsenen mit nephrotischem Syndrom wird in ca. 30 % aller Biopsien eine membranöse GN nachgewiesen (Fervenza et al. 2008) mit der häufigsten Prävalenz zwischen 40 und 60 Lebensjahren. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (2:1).

Klinik

70–80 % der Patienten stellen sich bei Diagnosestellung mit einem nephrotischen Syndrom vor, das sich meist innerhalb weniger Wochen manifestiert (Gluck et al. 1973). Meist liegen periphere Ödeme vor.

Der Blutdruck ist bei Manifestation bei 10–20 % der Patienten erhöht. Die Nierenfunktion ist initial selten eingeschränkt (bei ca. 10 % der Patienten) und mitunter durch andere Ursachen erklärbar (z. B. vorbestehende Hypertonie, fortgeschrittenes Alter).

In 10–40 % der Fälle kommt es zu thrombembolischen Komplikationen (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, Nierenvenenthrombose).

Diagnostik

Klinische Untersuchung

Anamnese (chronische Entzündung, Tumor?); körperliche Untersuchung: insbesondere Körpergewicht im Verlauf, Ödeme, Auskultationsbefund der Lunge (Erguss/Ödem), digital-rektale Untersuchung (Prostata) mit Test auf Blut im Stuhl (Gastrointestinaltumor), Blutdruck/Puls.

Laborchemische Untersuchungen

Ein erweitertes Labor mit Nierenfunktion (Serumkreatinin, Kreatininclearance aus dem 24-Stunden-Sammelurin), Serumeiweiß bzw. Serumalbumin (unter 20–25 g/l prophylaktische Vollantikoagulation notwendig), Serumcholesterin (nephrotisches Syndrom), Elektrolyte.

Neben der Quantifizierung der Proteinurie (24-Stunden-Urinsammlung und/oder Protein-Kreatinin-Ratio im Spoturin) sollte der Urinstatus erhoben werden. Eine Mikrohämaturie ist häufig (30–40 %), eine Makrohämaturie oder Erythrozytenzylinder suggerieren eher einen anderen glomerulären pathologischen Prozess.

Weiterführende Diagnostik (bei Erstmanifestation): Hepatitis-/HIV-Serologie, antinukleäre Antikörper (ANA) und Anti-dsDNA-Antikörper (zum Ausschluss eines Lupus erythematodes), Komplement C3 und C4 (in der idiopathischen membranösen GN meist normal, in 50 % der Fälle mit sekundärer membranöser GN bei Hepatits-B-Infektion erniedrigt). Bei akuter Nierenfunktionsverschlechterung oder nephritischem Sediment zusätzlich Anti-GBM-Antikörper, Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA). Spezialuntersuchungen je nach Klinik (z. B. Anti-CCP-Antikörper bei Verdacht auf rheumatoide Arthritis). Ggf. prostataspezifisches Antigen (PSA) bei Männern >60 Lebensjahren.

Die Bestimmung des Anti-PLA2-R-Antikörpertiters hat derzeit keine direkte Konsequenz für die Therapie. Bei positivem Nachweis ist eine membranöse GN sehr wahrscheinlich, dennoch ersetzt er derzeit noch nicht die Nierenbiopsie und kann auch nicht verwendet werden, um Patienten mit sekundärer membranöser GN zu identifizieren (ca. 15 % der PLA2-R-Antikörper-positiven Patienten haben eine sekundäre membranöse GN (Hoxha et al. 2012; Svobodova et al. 2012)). Es gibt Hinweise, dass der Anti-PLA2-R-Antikörper länger in der Biopsie nachweisbar ist als im Serum (Hoxha et al. 2012; Svobodova et al. 2012).

Bildgebung

Ein Ultraschall der Nieren ist indiziert, um die Nierengröße zu bestimmen, Tumoren auszuschließen und eine Nierenbiopsie zu bahnen. Ggf. sollte eine Doppleruntersuchung bei Verdacht auf Nierenvenenthrombose (Flankenschmerz, Hämaturie, akute Nierenfunktionsverschlechterung) durchgeführt werden und bei Verdacht mittels Computertomographie mit Kontrastmittel und/oder Magnetresonanztomographie bestätigt werden.

Bei Patienten >50 Jahren mit suggestiven Symptomen sollte eine maligne Neoplasie ausgeschlossen werden. Mindestens ist jedoch ein Röntgen-Thorax und eine abdominale Sonographie sowie ggf. eine Mammographie notwendig.

Diagnostisch entscheidend und unerlässlich ist eine Nierenbiopsie. Diese muss elektronenmikroskopisch untersucht werden, da die Glomeruli in der Frühphase der Erkrankung mitunter lichtmikroskopisch normal erscheinen können (Verwechslungsgefahr mit Minimal-Change-Nephropathie).

Differenzialdiagnostik

Grundsätzlich wird zwischen einer primären und einer sekundären membranösen GN unterschieden. Sekundäre membranöse Glomerulonephritiden sind bei Kindern (75 %), meist als Folge einer Hepatitis-B-Infektion, häufiger als bei Erwachsenen (25 %) (KDIGO KGW Group 2012). Für die Diagnose einer primären membranösen GN müssen sekundäre Formen ausgeschlossen werden. Bekannte Ursachen einer sekundären membranösen GN sind maligne Neoplasien (v. a. des Kolons, der Niere und der Lunge), Autoimmunerkrankungen (insbesondere Lupus erythematodes bei 20- bis 50-jährigen Frauen), chronische Infektionen (z. B. Hepatitis, HIV, Tbc) und möglicherweise auch Medikamente (inbesondere NSAR) (Tab. 1). Die Diagnose einer Lupusnephritis kann mitunter besonders schwierig sein, da die Mehrzahl der Patienten keine systemischen Beschwerden haben und die serologischen Lupusmarker anfangs oder dauerhaft negativ sein können. Die Diagnose wird dann erst im Verlauf gestellt. In der Biopsie können ein unregelmäßiges Ablagerungsmuster der Immunkomplexe und/oder eine mesangiale Reaktion auf das Vorliegen eines Lupus hinweisen.

Tab. 1

Erkrankungen und Agenzien, die mit dem Auftreten einer membranösen GN assoziiert sind. Besonders häufige Auslöser einer sekundären membranösen GN sind fett markiert. Nicht aufgeführt sind potenzielle Auslöser, die nur einmal berichtet wurden oder die mit einer atypischen membranösen GN vergesellschaftet waren. (Nach Couser WG, Alpers CE. Membranous Nephropathy. In: Neilson EG, Couser WG, eds. Immunologic Renal Diseases. Lippincott Williams & Wilkins; 2001:1029–1036)

Äthiologie	Häufig	Selten
Autoimmune Erkrankungen	Systemischer Lupus erythematodes	Rheumatoide Polyarthritis, Hashimoto Autoimmunthyreoiditis, Morbus Basedow, Kollagenosen, Sjögren-Syndrom, primär biliäre Zirrhose, bullöses Pemphigoid, Dermatitis herpetiformis, Spondylitis ankylosans, „graft-versus-host disease“, Guillain-Barré-Syndrom, Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, Anti-GBM-Nephritis, ANCA-Vaskulitis
Metabolische Erkrankungen	Diabetes mellitus
Infektiologische Erkrankungen	Hepatitis B	Hepatitis C, Syphilis, Filariose, Malaria, Lepra, Schistosomiasis
Medikamente und Toxine	Gold, Penicilliamin, NSAR	Quecksilber, Captopril, Formaldehyd, Kohlenwasserstoffe, Bucillamine
Verschiedenes	Maligne Neoplasie, Nierentransplantation	Sarkoidose, Sichelzellanämie, Kimura-Erkrankung, Morbus Castleman

ANCA Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, GBM glomeruläre Basalmembran, NSAR nichtsteroidale Antirheumatika

Eine sekundäre membranöse GN als Folge einer Medikamenteneinnahme bildet sich üblicherweise nach Absetzen des Medikaments spontan zurück. Dies kann zwischen wenigen Wochen (NSAR) und Jahren brauchen (Gold oder D-Penicillinamin) (Hall et al. 1988; Radford et al. 1996).

Bei Nachweis einer sekundären membranösen GN wird primär die auslösende Ursache therapiert. Andere Glomerulopathien werden durch die Nierenbiopsie ausgeschlossen.

Therapie

Der Verlauf einer idiopathischen membranösen GN ist sehr unterschiedlich. Spontanremissionen kommen in ca. 30 % der Fälle vor, insbesondere bei weiblichem Geschlecht und bei geringerer Proteinurie (<3,5 g/Tag) (Ponticelli et al. 1992).

Supportive Therapie

Das Vorgehen ähnelt der Therapie des nephrotischen Syndroms (Kap. Glomeruläre Erkrankungen: Pathogenese und klinische Bilder). Der Blutdruck sollte bei einer Proteinurie >1 g/Tag auf ≤125/75 mmHg eingestellt werden. Es sollte in jedem Fall ein ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorenblocker (ARB) eingesetzt und mit einer Salzrestriktion kombiniert werden. Eine Eiweißrestriktion auf 0,8 g/kg KG/Tag kann die Proteinurie senken, jedoch sollten auf Zeichen einer Malnutrition geachtet werden. Fällt das Serumalbumin auf unter 25–20 g/l oder ist die Proteinurie >10 g/Tag besteht ein erhöhtes thrombemolisches Risiko und erwachsene Patienten sollten prophylaktisch vollantikoaguliert werden (nach Ausschluss der Kontraindikationen). Bei erhaltener Nierenfunktion ist das mit niedermolekularen Heparinen möglich, ansonsten mit unfraktioniertem Heparin oder Marcumar. Statine senken insbesondere beim nephrotischen Syndrom möglicherweise das kardiovaskuläre Risiko.

Immunsuppressive Therapie

Eine immunsuppressive Therapie wird empfohlen bei Patienten mit nephrotischem Syndrom aufgrund einer primären membranösen GN und einer der folgenden Befunde:

Mehr als 4 g/Tag Proteinurie ohne Rückgang >50 % des Ausgangswertes während sechs Monate supportiver Therapie
Vorliegen einer schweren oder lebensgefährlichen Komplikation des nephrotischen Syndroms
Anstieg des Serumkreatinins >30 % während sechs bis zwölf Monate seit Diagnosestellung

Eine Immunsuppression wird nicht empfohlen bei

einer geschätzten glomeruläreg Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min pro 1,73 m² Körperoberfläche,
einem Serumkreatinin >3,5 mg/dl oder
einer schweren bzw. potenziell lebensgefährdenden Infektion.

Derzeitiges Standardtherapie ist das Ponticelli-Schema (Ponticelli et al. 1992; Howman et al. 2013; Ponticelli et al. 1998):

Monat 1: 1 g Methylpredniolon i.v. für 3 Tage, dann 0,5 mg/kg KG/Tag Methylprednisolon für den restlichen Monat.
Monat 2: Cyclophosphamid (2 mg/kg KG/Tag) p.o. oder Chlorambucil (0,15–0,2 mg/kg KG/Tag) p.o. Die Dosis sollte an eine reduzierte Nierenfunktion angepasst werden.
Danach Monate 3 und 5 wie Monat 1 und Monate 4 und 6 wie Monat 2.
Monitoring: Die ersten zwei Monate alle zwei Wochen, danach monatlich: Serumkreatinin, Proteinurie, Serumalbumin, Blutbild (Alkylanzien pausieren bei Leukozytenabfall <3500/mm³ bis Erholung auf >4000/mm³).

Nach Abschluss der Therapie sollte möglichst sechs Monate der Therapieerfolgt beobachtet werden, bevor ein neuer Therapiezyklus begonnen wird. Durch das hochdosierte Kortison besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für aseptische Knochennekrosen.

Bislang gibt es kein alternatives Therapieschema, das in kontrolliert-randomisierten Studien dem Ponticelli-Schema überlegen war. Bei spezifischen Kontraindikationen gegen Ponticelli kann (bei GFR >30 ml/min und Ausschluss von Kontraindikationen) Tacrolimus (0,05–0,075 mg/kg KG/Tag) p.o. verteilt auf zwei Einzeldosen ohne Steroid oder Cyclosporin A (3,5–5 mg/kg KG/Tag) p.o. verteilt auf zwei Einzeldosen mit 0,15 mg/kg KG/Tag Prednison für sechs bis zwölf Monate gegeben werden. Die Calcineurininhibitoren sollten über vier bis sechs Wochen eingeschlichen werden. Bei Erreichen einer Remission kann die Dosis langsam halbiert und für bis zu zwölf Monate weitergegeben werden. Serumtalspiegel sollten bestimmt werden, insbesondere bei unerklärtem Nierenfunktionsverlust.

Nicht kontrollierte Fallserien berichten Behandlungserfolge mit Rituximab (375 mg/m² Körperoberfläche i.v. viermal alle 7 Tage oder zweimal 1 g i.v. mit 14 Tage Abstand) und anschließender Beobachtungszeit von ca. sechs bis zwölf Monaten. Mycofenolatmofetil oder eine Steroidmonotherapie wird nicht empfohlen.

Rückfälle werden mit dem gleichen Schema behandelt, das zuvor erfolgreich angewendet wurde, das Ponticelli-Schema jedoch maximal nur einmal (kumulative Toxizität).

Eine erneute Nierenbiopsie wird empfohlen, wenn es zu einem raschen Nierenfunktionsverlust ohne große Proteinurie kommt (z. B. Kreatininverdopplung innerhalb von 1–2 Monaten).

Verlauf und Prognose

Über 60 % aller Patienten mit membranöser GN entwickeln bereits innerhalb von drei Jahren eine terminale Niereninsuffizienz auch bei optimaler Therapie (Howman et al. 2013). Tabelle 2 zeigt eine Übersicht der prognosebestimmenden Faktoren.

Tab. 2

Progressionsrisiko bei membranöser Glomerulonephritis. (Nach Floege J, Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology, 4. Aufl. Elsevier; 2011)

Niederes Risiko	Mittleres Risiko	Hohes Risiko
Serumkreatinin und Kreatininclearance normal sowie <4 g/Tag Proteinurie über mindestens 6 Monate Beobachtungszeit	Serumkreatinin und Kreatininclearance normal oder fast normal sowie stabile Proteinurie von 4–8 g/Tag über mindestens 6 Monate trotz maximal ausgereizter supportiver Therapie	Nierenfunktionsverschlechterung (die nicht durch gebesserte Blutdruckeinstellung erklärbar ist) oder/und konstante Proteinurie >8 g/Tag für <3–6 Monate Beobachtungszeit und supportiver Maßnahmen

Eine Reduktion der Proteinurie verbessert die Prognose für die Nierenfunktion. Etwa 25–40 % der Patienten in Vollremission (d. h. <0,3 g/Tag Proteinurie und normales Serumkreatinin) erleiden im Verlauf einen Rückfall (möglich nach bis zu 20 Jahren), können aber oft rein supportiv ohne Immunsuppression behandelt werden (Ponticelli et al. 1992). Patienten in Teilremission (d. h. <3,5 g/Tag Proteinurie oder >50 % Rückgang der Proteinurie und stabiles Serumkreatinin) rezidivieren häufiger (ca. 50 %).

Literatur

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