Syphilis

Lues, venerische Syphilis

Syphilis ist eine weltweit, vorwiegend in den Entwicklungsländern, vorkommende systemische Infektionskrankheit mit dem Bakterium Treponema pallidum, welches über den Geschlechtsverkehr, intimen/sexuellen körperlichen Kontakt oder diaplazentar übertragen wird. Die Erkrankung durchläuft verschiedene Stadien, manifestiert sich an unterschiedlichen Organen wie Haut, zentralem Nerven-, Herz-Kreislauf- und Skelettsystem, und zeichnet sich durch eine große Vielfalt an Symptomen aus (Syphilis – der große Imitator). Die Symptome der Syphilis können über Jahre persistieren, aber auch spontan abheilen.

Der genaue Ursprung dieser Infektionskrankheit ist nicht ganz geklärt. Die ersten dokumentierten Fälle in Europa traten 1493 auf, nach der Rückkehr von Christoph Columbus aus dem neu entdeckten Amerika, vermutlich von seinen Matrosen eingeschleppt (Kolumbus-Theorie). Dem widersprechen Knochenfunde aus England, deren spezifische Veränderungen darauf hinweisen, dass bereits vor dieser Zeit die Syphilis in Europa aufgetreten war (präkolumbische Theorie). Die Wikinger hatten Nordamerika bereits 500 Jahre vor Kolumbus erreicht und könnten die Erkrankung schon damals mitgebracht haben. Noch am Beginn des 20. Jahrhunderts, in der vor-antibiotischen Ära, war die Syphilis sehr häufig, mit einer Prävalenz von 5–10 % aller Autopsiefälle. Nach dem zweiten Weltkrieg kam es durch die Einführung des Penicillins 1943 weltweit zu einer drastischen Abnahme der Syphilis.

Nach einem kurzen Anstieg infektiöser Frühsyphilis bei bestimmten Risikogruppen in den 1980er-Jahren des vorigen Jahrhunderts an der Ostküste der USA, planten, da die Syphilis so selten geworden war, die Centers for Disease Control (CDC) 1999 in den USA ein Syphilis-Eradikationsprogramm (Abb. 1a ). Theoretisch waren dafür alle Voraussetzungen gegeben: T. pallidum ist exklusiv humanpathogen, besitzt kein Tierreservoir, und ist nach wie vor, ohne Ausnahme, auf Penicillin empfindlich. Eine weltweite Auslöschung der Syphilis ist allerdings nicht abzusehen, im Gegenteil, es zeigt sich seit Ende der 1990er-Jahre weltweit wieder ein Anstieg neuer Infektionen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass es jährlich zu 12 Mio. Neuinfektionen kommt, mehr als 90 % davon in den Entwicklungsländern Südostasiens, Lateinamerikas, und Subsahara-Afrikas. In Osteuropa folgte 1991 dem Zusammenbruch der Sowjetunion, und damit eines funktionierenden Gesundheitssystems, und durch die dadurch bedingten sozialen Veränderungen, in den neu gegründeten Folgestaaten ein drastischer Anstieg der Syphilis bei Männern und Frauen von 5–10 Erkrankungsfällen pro 100.000 Einwohner 1990 auf 160–270 pro 100.000 im Jahr 1996. Diese Zahlen sind wieder rückläufig.

In den westeuropäischen Staaten stieg die Inzidenz ab dem Jahr 2000 deutlich an, und fiel zwischen 2005 und 2009 wieder leicht ab. Seit 2010 allerdings ist der Trend in allen westeuropäischen Staaten wieder steigend (Abb. 1b ). Laut Meldung der Europäischen CDC (ECDC) vom November 2015 beträgt die Inzidenzrate in den 29 EU Ländern oder Mitgliedsstaaten der European Economic Area (EEA) 5,1 pro 100.000 Einwohner, mit sechsmal höheren Infektionsraten bei Männern als bei Frauen. Betroffen sind in erster Linie Männer, die Sex mit Männern haben (MSM); über 30 % dieser sind bereits HIV-positiv. Die ECDC meldete außerdem wieder Fälle konnataler Syphilis, welche auch steigende Zahlen infektiöser Syphilis im heterosexuellen Bereich reflektieren.

In Deutschland stabilisierten sich die Meldezahlen in den Jahren zwischen 2004 und 2008 auf einem Niveau. Seit 2010 findet sich wiederum ein kontinuierlicher Anstieg der Inzidenz von 3,9 Fällen pro 100.000 Einwohner im Jahr 2008 auf 7,1 Fälle pro 100.000 Einwohner im Jahr 2014. Der steigende Trend setzt sich auch 2015 fort und findet sich fast ausschließlich bei Männern und hier insbesondere bei MSM. Im Jahr 2014 war ein Anstieg von mehr als 25 % gegenüber dem Vorjahr festzustellen, sowohl in Bundesländern mit einer zuvor niedrigeren (Bayern), als auch in Regionen mit einer schon hohen Inzidenz (Berlin – Inzidenzrate 2014: 31 auf 100.000 Einwohner). Der bei Weitem stärkste Anstieg 2014 wurde aus Mecklenburg-Vorpommern gemeldet mit einem Plus von 154 % (Robert Koch-Institut Berlin: Epidemiologisches Bulletin 49/2015).

In den USA verzeichnet die jährliche Syphilisrate nach einem historischen Tiefststand im Jahr 2001 wiederum eine Zunahme; 2014 zeigten sich die höchsten Raten seit 20 Jahren, mit 6,3 Fällen infektiöser Frühsyphilis auf 100.000 Einwohner (Abb. 1b ). Während vor 2013 die neuen Fälle hauptsächlich auf das Konto der MSM zurückzuführen waren, findet sich nunmehr von 2013 auf 2014 wiederum ein Anstieg der Infektionsrate bei Frauen, und zwar um 23 %. Entsprechend stieg die Rate kongenitaler Syphilis im Zeitrahmen von 2012–2014 um 37 % an (Centers for Disease and Control Prevention 2015).

Treponema pallidum (Schaudinn und Hoffmann 1905) ist eine korkenzieherartig gewundene, 620 μm lange, motile Spirochäte mit der Fähigkeit zu Rotations- und Knickbewegungen. Die Treponemen gehören zur Familie der Spirochaetaceae innerhalb der Ordnung der Spirochaetales. Es gibt vier humanpathogene Erreger:

Morphologisch sind diese Subtypen nicht unterscheidbar. An der Mundschleimhaut gibt es eine Reihe phylogenetisch eigenständiger Treponemen, die mit Periodontitis und anderen entzündlichen Veränderungen der Gingiva assoziiert sind, am besten untersucht ist T. denticola. T. pallidum subsp. pallidum (Nichols strain) wurde 1998 als eines der ersten Bakterien vollständig sequenziert. Da T. pallidum nur schwer (im Kaninchenhoden) anzüchtbar ist beziehungsweise in vitro überhaupt nicht angezüchtet werden kann, hat dies wesentlich zur Erforschung des Metabolismus und potenzieller Virulenzfaktoren beigetragen. T. pallidum hat limitierte metabolische Fähigkeiten, weshalb sein Überleben als obligater Gewebeparasit vollständig vom Wirt abhängig ist. Das zirkuläre Chromosom enthält 1.138.006 Basenpaare, die Funktion von 45 % der Gene ist bis dato unbekannt.

Die klinischen Manifestationen der Syphilis sind durch die entzündliche und immunologische Antwort und nicht durch einen direkten zytotoxischen Effekt von T. pallidum bedingt. Deshalb ist auch am Ungeborenen erst nach ausreichender Reifung des fetalen Immunsystems eine klinische Symptomatik zu erwarten. Es handelt sich initial um eine zellmediierte Antwort, primär durch Lymphozyten, gefolgt von Makrophagen, welche über Phagozytose zur Elimination des Erregers und in der Folge zum Abheilen der Syphilis-Läsionen führt. Diese bedingt zusammen mit der humoralen Immunantwort eine Infektionsimmunität, die vor einer Zweitinfektion mit der homologen Spezies schützt, ein Effekt, der aber nach Therapie oder spontaner Ausheilung erlischt. Dies bedeutet, dass eine Reinfektion möglich ist. Trotz ablaufender Immunantwort handelt es sich bei der Syphilis um eine chronische Infektion, bei der über Jahrzehnte Treponemen im Gewebe persistieren können. Als Ursache für diesen „Escape“-Mechanismus wird die geringe Zahl der dem Immunsystem zugänglichen Oberflächenproteine von T. pallidum angesehen. Die Anwesenheit aktivierter T-Lymphozyten und Makrophagen im Primäraffekt erklärt auch den Zusammenhang mit einem erhöhten Akquisitions- und Transmissionsrisiko von HI-Virus. Außerdem erleichtert der Epitheldefekt ulzerierender Läsionen den Übergang der Erreger auf den Sexualpartner. Eine Impfung ist derzeit nicht verfügbar und auch nicht in Aussicht.

Aufgrund der unterschiedlichen Stadien und Formen der Syphilis wird auf einen eigenen Abschnitt verwiesen Abschn. 2.

Die Diagnose der Syphilis kann durch mikroskopische, serologische und molekulare Verfahren gestellt werden. Dabei geht es einerseits um den direkten Erregernachweis, andererseits um serologische Antikörper-Tests.

Methode der Wahl für die Diagnose der Frühsyphilis ist der Nachweis von Treponema pallidum in läsionalen Sekreten und Körperflüssigkeiten mittels Dunkelfeldmikroskop oder Phasenkontrastmikroskop. T. pallidum kann auch am Objektträger oder an Gewebeschnitten mittels direkter Immunfluoreszenz über monoklonale Antikörper (direkter Fluoreszenzantikörper-Test) oder Versilberungsmethoden (zum Beispiel Warthin-Starry-Färbung) dargestellt werden. Manche Labors bieten außerdem, derzeit allerdings nicht kommerziell verfügbare, PCR-Tests an.

Die wichtigste Methode für die Diagnostik der Syphilis ist die Serologie (Tab. 1). Beim Menschen kommt es im Verlauf der primären Syphilis zur Bildung nicht immunisierender humoraler Antikörper. Die Syphilis-Serologie muss immer im Zusammenhang mit der Anamnese und dem klinischen Befund interpretiert werden. IgM-Antikörper gegen T. pallidum werden etwa 2 Wochen nach der Infektion gebildet, noch vor dem Auftreten des Primäraffekts, und werden mit Therapie nach Wochen bis Monaten negativ, ohne Therapie erst nach Jahren. Spezifische IgG-Antikörper sind ab der 4. Woche nachweisbar, und bleiben dies auch nach der Therapie meist lebenslang (Seronarbe); die Titer sinken auch nach erfolgreicher Therapie nur gering ab.

Es können zwei Klassen von Seroreaktionen bei der Syphilis unterschieden werden, solche, die spezifische, gegen Treponemen gerichtete Antikörper nachweisen, im Unterschied zu jenen, die unspezifische Antikörper detektieren. Der Ursprung dieser Lipoid-Antikörper-Tests geht auf die allererste serologische Nachweismethode für die Syphilis, die sogenannte Wassermann-Reaktion, zurück (von Wassermann 1906).

Der VDRL-Test ist nicht spezifisch für Treponemen, spezifische Antikörpertests werden weiter unten beschrieben.

Dieser Test ist ebenso wie seine in Deutschland und Österreich nicht eingesetzte Variante, der Rapid-Plasma-Reagin-Test (RPR-Test), ein Mikroflockungstest, der IgG- und IgM-Antikörper gegen ein Cardiolipin-Cholesterin-Lecithin-Gemisch als Antigenkomponente nachweist. Im Unterschied zum VDRL-Test benötigt man für den RPR kein Mikroskop. Der genaue Mechanismus der Reaktion ist nicht geklärt; möglicherweise kommt es zur Antikörperbildung auf Phospholipide von Mitochondrien, die bei der Syphilis durch Gewebezerfall freigesetzt werden, eine andere Theorie führt diese Reaktion auf die Bindung von Lipiden des Wirts an das Bakterium zurück, wodurch diese immunogen werden. Der VDRL-Test ist nicht spezifisch für eine Syphilis und daher als Screeningmethode ungeeignet. Der Test wird etwa 5–6 Wochen nach der Infektion reaktiv, und der VDRL-Titer korreliert mit der Krankheitsaktivität. Dies gilt vor allem für das Sekundärstadium und auch für das Tertiärstadium. Aus diesem Grund wird der VDRL-Test für das Monitoring des Therapieerfolgs verwendet. Im Sekundärstadium ist der VDRL-Test zu 100 %, meist in hohen Titerstufen, reaktiv, und wird nach erfolgreicher Therapie niedrig-titrig oder negativ. Je kürzer die Infektion bestanden hatte, umso schneller sinkt der Titer ab beziehungsweise wird negativ. Aber auch wenn eine Therapie ausbleibt, wird der VDRL-Test bei einem Viertel der Patienten im Lauf der Jahre negativ. Ist der VDRL-Test isoliert positiv, ohne dass die für die Syphilis spezifischen Tests reaktiv sind, handelt es sich um einen biologisch falsch reaktiven (BFR) VDRL-Test. Die Prävalenz eines BFR-Tests beträgt 1–20 %. Die BFR-Tests werden als akut (Dauer <6 Monate) oder chronisch klassifiziert. Ursachen dafür können physiologisch sein (Alter, Schwangerschaft), Infektionen (Mononukleose; Varizellen), zugrunde liegende entzündliche oder autoinflammatorische Erkrankungen (zum Beispiel Lupus erythematodes, Antiphospholipid-Syndrom, chronische Lebererkrankung), Erkrankungen mit erhöhtem Zellzerfall (etwa Karzinome) oder intravenöser Drogenabusus. Bei Patienten mit sehr hohen Antikörperspiegeln kann es beim unverdünnten Serum zum Ausbleiben der Agglutination und zu einem falsch-negativen Testergebnis kommen (Prozonenphänomen, bei 1–2 % der Patienten); aus diesem Grund sollte immer auch in Verdünnungen getestet werden.

Zum Patientenserum werden mit Antigenen von T. pallidum beladene (sensibilisierte) Gelatinepartikel gegeben. Ist der Patient mit Syphilis infiziert, reagieren seine (IgM- und IgG-) Antikörper mit den Partikeln. Dies führt zu einer mit freiem Auge sichtbaren Agglutination, im negativen Fall setzen sich die Partikel am Grund der Mikrotiterplatte als Sediment ab. Dieser Test hat den T.-pallidum-Hämagglutinationstest (TPHA) (identisch mit dem Mikrohämagglutinations-Assay für T. pallidum [MHA-TP]) abgelöst, bei welchem statt der Gelatinepartikel Hammel-Erythrozyten verwendet wurden. Der TPPA-Test wird üblicherweise nicht austitriert, sondern nur als positiv oder negativ bei einem Cut-off-Wert von 1:80 ausgegeben. Manche Institutionen räumen allerdings der Kinetik des TPPA-Titers eine zusätzliche Aussage in Bezug auf Aktivität ein, die Quantifizierung ist schwierig. Die Sensitivität beträgt etwa 80 % im Primär-, und nahezu 100 % im Sekundärstadium; falsch-positive Resultate sind sehr selten und kommen bei weniger als 1 % der Patienten vor. Der TPPA-Test wird 3–4 Wochen nach der Infektion positiv und bleibt dies, auch nach adäquater Therapie, üblicherweise lebenslang. Zu einer Seroreversion, also einem Verlust der Reaktivität, kommt es bei etwa 5 % der Patienten, meist nach rasch erfolgter Therapie bei sehr kurzer Infektionsdauer.

Es handelt es sich um einen indirekten Immunfluoreszenztest, bei dem ein Objektträger, auf dem als Testantigen Treponemen fixiert sind, mit dem Patientenserum und anschließend mit fluoreszenzmarkiertem Anti-Human-Ig-Antiserum inkubiert und im Fluoreszenzmikroskop befundet wird. Zuvor werden potenziell kreuzreagierende Antikörper durch Vorinkubation der Serumprobe mit dem Reiter-Antigen (T.-phagedenis-Antigen) absorbiert, einem apathogenen Treponemenstamm. Dieser Test ist deshalb hoch spezifisch, allerdings auch abhängig von der Routine des Befunders, und weist als polyvalenter Test IgM- und IgG-Antikörper nach. Er wird etwa 2–3 Wochen nach der Infektion, etwas früher als der TPPA-Test, positiv, wird qualitativ angegeben und bleibt bei 91 % der Patienten lebenslang positiv. Die Sensitivität beträgt zwischen 70 und 100 % im Primärstadium, und ist im Sekundärstadium immer positiv. Isoliert falsch-positive Testresultate sind im Rahmen von autoimmunologischen oder rheumatologischen Erkrankungen oder einer Borrelien-Infektion bei etwa 1 % der Patienten möglich. Dieser Test kommt heute weniger zum Einsatz, da er schwierig auszuwerten, teuer und zeitintensiv ist.

Dieser Test ist eine Modifikation des FTA-abs-Tests, bei dem nur die IgM-Fraktion aus dem Serum verwendet wird, und stellt mit einer Spezifizität von nahezu 100 % den sensitivsten Test in der Frühphase der Infektion dar. Der wiederholte Nachweis von IgM-Antikörpern mit dieser Methode spricht für die Persistenz des Erregers im Organismus und daher für Behandlungsbedürftigkeit. IgM-Antikörper sind etwa ab 2 Wochen nach der Infektion nachweisbar.

Dieser Test ist ein neueres, automatisiertes Testverfahren, bei dem als Antigen Mikropartikel eingesetzt werden, die mit rekombinanten Treponemen-Antigenen (Tp15, Tp17 und Tp47) beschichtet sind, Testverfahren mit mehreren Antigenen haben eine höhere Sensitivität. Die IgG-und IgM-Treponemen-Antikörper werden an diese Partikel gebunden und über eine Chemolumineszenz-Reaktion detektiert. Sowohl die Spezifität als auch die Sensitivität dieser Testverfahren sind mit dem TPPA-Test vergleichbar. Auch dieser Test benötigt einen Bestätigungstest.

Für diese, seit einigen Jahren kommerziell verfügbaren Schnelltests reicht zum Nachweis der Treponemen-spezifischen Antikörper auf Basis von Immunoassays unter Verwendung rekombinanter Antigene auch Blut aus der Fingerbeere. Das Ergebnis liegt in 10 min vor und die Sensitivität liegt im Vergleich zu herkömmlichen Testverfahren bei 84–98 %. Diese Tests dienen zur Primärversorgung in bestimmen Szenarien (zum Beispiel Entwicklungsländer, anonyme STD-Beratungsstellen). Für ihren Einsatz in der Routinediagnostik ist ihre Sensitivität den Standardtests unterlegen. Da sie ebenfalls antikörperabhängig sind, sind sie für die Diagnostik in der frühen Primärsyphilis nicht geeignet.

Es gibt keinen Standard für die Diagnose der Neurosyphilis, sie kann weder durch einen einzigen Test bewiesen, noch ausgeschlossen werden, sondern basiert auf einer Kombination verschiedener Befunde. Ein negativer für Treponemen spezifischer Syphilis-Screeningtest im Serum schließt eine Neurosyphilis allerdings definitiv aus, da kein isolierter Befall des Zentralnervensystems möglich ist.

Alle Patienten, bei denen serologisch eine unbehandelte, spätlatente Syphilis diagnostiziert wurde, müssen in Bezug auf Manifestationen einer Tertiärsyphilis, und insbesondere auf das Vorliegen einer Neurosyphilis, untersucht werden. Nach Möglichkeit sollten alle diese Patienten lumbalpunktiert werden, allerdings kann nach dem derzeitigen Wissensstand auf eine Lumbalpunktion (LP) bei geringer Krankheitsaktivität (negativer Serum-VDRL) und klinisch-neurologischer beziehungsweise psychiatrischer Erscheinungsfreiheit verzichtet werden. Eine Lumbalpunktion ist in der Frühsyphilis nicht indiziert, außer wenn neurologische, okuläre oder aurikuläre Symptome vorliegen.

Neben der klinisch-neurologischen und der apparativen Diagnostik sind vor allem Befunde aus dem Liquor, wie Liquorchemie und die serologischen Syphilis-Tests, die auch für die Untersuchung des Liquors geeignet sind, von Bedeutung für die Diagnostik der Neurosyphilis.

Ein positiver VDRL-Test im Liquor wird als diagnostisch für eine Neurosyphilis angesehen. Die Sensitivität des VDRL-Tests im Liquor bei Patienten mit Neurosyphilis beträgt allerdings nur etwa 70 % bei einer Spezifität von 99 %. Ein negativer VDRL-Test im Liquor schließt somit eine Neurosyphilis nicht aus.

Ein positiver FTA-abs-Test und/oder ein positiver TPPA-Test im Liquor kann nicht als diagnostisch für eine Neurosyphilis angesehen werden, allerdings ist die Negativität dieser beiden Tests im Liquor ein starkes Argument gegen das Vorliegen einer Neurosyphilis.

Mit einer Neurosyphilis vereinbar ist eine Pleozytose (mit einer Zellzahl von >5–10 Leukozyten/μl) und erhöhtes Liquor-Eiweiß (>0,4 g/l; als Zeichen der Entzündung).

Die spezifische lokale Antikörpersynthese im Zentralnervensystem ist entscheidend für die Diagnose. Dazu wird die Berechnung des erregerspezifischen Liquor/Serum-Quotienten aus T.-pallidum-spezifischem Antikörper-Titer (zum Beispiel TPPA-Titer) im Serum und im Liquor (Bestimmung am selben Tag), der ITpA-Index, herangezogen.

ITpA (= intrathekal produzierte T.-pallidum-Antikörper):Die intrathekale unspezifische IgG- und IgM-Antikörper-Produktion als Parameter einer intrathekalen Synthese, welche mithilfe verschiedener Indizes errechnet wird, kann die Diagnose unterstützen, ist aber nicht immer automatisch mit einer Neurosyphilis gleichzusetzen. Bei der Beurteilung ist immer auch die Funktion der Blut-Hirn-Schranke zu berücksichtigen, da zum einen niedrig-titrige IgG-Antikörper aus dem Serum stammen beziehungsweise höhere Titer auf eine Störung der Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen sein können.

IgG-Index:IgM-Index:Eine Neurosyphilis liegt dann vor, wenn von den folgenden Kriterien die Punkte 1), 2) und 3) und/oder 4) beziehungsweise 5) zutreffen:

Nach der Therapie kann der ITpA-Index jahrelang erhöht bleiben, dies bedeutet nicht, dass eine neuerliche Behandlungsbedürftigkeit besteht. Für die Beurteilung eines Therapieerfolgs sind neben dem Lipoid-Antikörper-Titer im Serum auch unspezifische Liquor-Laborparameter wie Rückgang/Normalisierung von Pleozytose und Liquorgesamteiweiß beziehungsweise eine Normalisierung der Blut-Hirn-Schranke heranzuziehen.

Im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen wird jede Schwangere auf Syphilis gescreent, in Österreich ist dies als Teil der Mutter-Kind-Pass-Untersuchungen in der 16. SSW vorgesehen, in der Schweiz in der 12.–13. Woche. In Deutschland soll nach den Mutterschaftsrichtlinien „zu einem möglichst frühen Zeitpunkt der Schwangerschaft“ auf das Vorliegen einer Syphilis getestet werden (Details unter: Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses über die ärztliche Betreuung während der Schwangerschaft und nach der Entbindung [„Mutterschafts-Richtlinien“] in der Fassung vom 10. Dezember 1985, zuletzt geändert 2016). Dabei sollte immer ein für Treponemen spezifischer Test verwendet werden. Schwangere aus Populationen mit hohen Syphilis-Raten sollten nochmals im 3. Trimenon und zum Zeitpunkt der Geburt getestet werden; ebenso sollte bei jeder Frau mit einem intrauterinen Fruchttod oder einer Totgeburt eine Syphilis-Serologie durchgeführt werden.

Die Kriterien für die Diagnose und die Therapieentscheidung entsprechen jenen der übrigen Patienten. Seropositive schwangere Frauen sind, wenn die Infektion nicht bekannt oder keine Therapie lege artis durchgeführt worden war, auf jeden Fall ihrem Stadium entsprechend zu behandeln. Schwangere aus Regionen, in denen die endemische Syphilis oder andere Treponematosen vorkommen, die eine positive Syphilis-Serologie haben, sind ebenfalls aus Sicherheitsgründen zu behandeln, auch wenn eine venerische Syphilis nicht bewiesen werden kann. Wurde die Schwangere vor oder während der Schwangerschaft adäquat therapiert, muss das Neugeborene nicht mehr behandelt werden. Eine Therapie des Neugeborenen ist zwingend indiziert, wenn die Diagnose einer konnatalen Syphilis bewiesen ist, im Fall keiner oder einer unzureichenden Behandlung der Mutter, und wenn die Behandlung erst in den letzten 4 Wochen vor der Geburt erfolgt ist.

Mittel der Wahl für alle Stadien ist die parenterale Verabreichung von Penicillin. Auch 60 Jahre nach der Einführung des Penicillins sind keine Resistenzen von T. pallidum bekannt. Aufgrund der langen Generationszeit von T. pallidum von etwa 33 h muss ein Penicillin-Serumspiegel von mindestens 0,03 IE/ml über mindestens 7 Tage aufrechterhalten werden, um eine Replikation ausreichend zu inhibieren und ein Therapieversagen zu verhindern. Die Art der Applikation, i.v. oder i.m., Dosis und Dauer der Therapie hängen vom Stadium der Syphilis ab.

Die Jarisch-Herxheimer Reaktion (Jarisch 1895; Herxheimer 1902) ist eine akute systemische Reaktion, die bei 10–25 % der Patienten auftritt, meist innerhalb von 4–8 h nach Einleiten der Therapie. Sie ist vermutlich auf durch den Erregerzerfall freiwerdende Endotoxine und die Aktivierung der Zytokin-Kaskade zurückzuführen. Patienten mit initial hohen Lipoid-Antikörper-Titern, insbesondere wenn sie sich im Sekundärstadium befinden, sind wesentlich häufiger betroffen, nämlich in 58–75 % der Fälle. Es kommt akut zu Fieber und Schüttelfrost, vergesellschaftet mit Kopfschmerzen, Myalgien, Tachykardien und Verstärkung der Syphilis-Symptome. Die Jarisch-Herxheimer-Reaktion tritt nur bei der ersten Antibiotika-Gabe auf, ist prinzipiell harmlos und selbstlimitiert. Als Prophylaxe wird die systemische Gabe von 1 mg Prednisolonäquivalent/kg KG p.o. 30–60 min vor der ersten Injektion empfohlen.

In dieses Behandlungsschema fallen Patienten, bei denen ein Primär- oder Sekundärstadium oder eine Frühlatenz vorliegt, und der Infektionszeitpunkt weniger als ein Jahr zurückliegt. Empfohlen wird Benzathin-Benzylpenicillin (einheitliche Bezeichnung laut WHO), 2,4 Mio. IE i.m., einmalig (Tab. 2). Bei anamnestisch erhebbarer Penicillin-Allergie ist diese zu verifizieren und, nach einer Desensibilisierung, eine nachfolgende Penicillin-Behandlung möglich. Als Alternative kommt Doxycyclin 100 mg 2-mal täglich p.o. über 14 Tage infrage (Kontraindikation: Schwangerschaft). Ceftriaxon in einer Dosis von 1 g i.m. oder i.v./Tag für 10–14 Tage hat sich in Studien für die Behandlung der Frühsyphilis als wirkungsvoll gezeigt, es gibt allerdings keine ausreichenden Daten in Bezug auf Dosierung, Behandlungsdauer und Versagerquote. Azithromycin, 2 g verabreicht als orale Einzeldosis, hat sich in Studien als effektiv für die Behandlung der Frühsyphilis gezeigt, kann aber aufgrund der weltweit zunehmenden Resistenz von T. pallidum auf Makrolide nicht mehr empfohlen werden.

In dieses Behandlungsschema werden asymptomatische Patienten mit einer Spätlatenz, deren Infektionszeitpunkt länger als 1 Jahr zurückliegt oder unbekannt ist, eingeschlossen, und Patienten mit klinisch aktivem Tertiärstadium (Gummen, kardiovaskuläre Syphilis), nicht aber Patienten mit einer Neurosyphilis. Empfohlen wird Benzathin-Benzylpenicillin, 7,2 Mio IE i.m. aufgeteilt auf 3 Einzeldosen in wöchentlichem Abstand. Dasselbe Behandlungsschema gilt beim Therapieversagen der Frühsyphilis nach Ausschluss einer Neurosyphilis. Als Alternative kann Ceftriaxon 1 g i.m. oder i.v./Tag für 14 Tage oder Doxycyclin 100 mg 2-mal täglich, p.o. über 28 Tage verabreicht werden (Kontraindikation: Schwangerschaft). Bei bewiesener Penicillin-Allergie kann ebenfalls eine Desensibilisierung durchgeführt werden. Auch hier gibt es keine ausreichenden Studien bezüglich der Dosierung, Behandlungsdauer und Versagerquote. Manche Behandler empfehlen bei Vorliegen einer kardiovaskulären Syphilis die Durchführung eines Neurosyphilis-Schemas.

Da Benzathin-Benzylpenicillin nicht ausreichend liquorgängig ist, wird Penicillin-G, 24 Mio IE i.v., in 6 Einzeldosen zu 4 Mio IE oder in der Motorspritze als kontinuierliche Infusion, täglich verabreicht über 14 Tage, empfohlen. Als gleichwertig wird 3-mal 10 oder 5-mal 5 Mio. IE, jeweils über 14 Tage angesehen. Von der CDC wird außerdem optional die anschließende Durchführung des Therapieschemas der Spätlatenz (Benzathin-Benzylpenicillin, 7,2 Mio IE i.m. aufgeteilt auf 3 Einzeldosen in wöchentlichem Abstand) empfohlen, da sonst die Therapiedauer des neurosyphilitischen Schemas jene der Spätsyphilis unterschreitet. Im Falle einer Penicillin-Allergie muss der Patient desensibilisiert und anschließend analog zum gültigen Regime behandelt werden. Als 2. beziehungsweise 3. Wahl kann gemäß der geltenden Deutschen Leitlinie (DSTDG) die Neurosyphilis auch mit Ceftriaxon 2 g i.v. 1-mal täglich (initial 4 g) über 10–14 Tage oder mit Doxycyclin 200 mg 4-mal täglich über 28 Tage (Kontraindikationen: Kinder, Schwangere) therapiert werden.

Es wird auch in der Schwangerschaft eine dem Stadium der Syphilis entsprechende Therapie mit Penicillin durchgeführt. Tetrazykline sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, weshalb bei einer Penicillin-Allergie ebenfalls eine Desensibilisierung angezeigt ist. Eine Therapie der Schwangeren nach der 36. SSW erfordert die zusätzliche Therapie des Neugeborenen, da eine adäquate Mitbehandlung des Ungeborenen nicht garantiert ist. Erfolgt die Therapie in der zweiten Schwangerschaftshälfte, kann es als Folge der Jarisch-Herxheimer-Reaktion zur Frühgeburt, zum fetal distress und in sehr seltenen Fällen sogar zur Totgeburt kommen. Vor allem in der Frühsyphilis, wenn das Risiko einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion am größten ist, sollten bei Schwangeren vor/nach Therapie sonografische Kontrollen (Frage: Aszites, Hydrops, verdickte Plazenta; Vitalzeichen des Ungeborenen) und eine Prämedikation mit Glukokortikoiden (zum Beispiel Methylprednisolon 1 mg/kgKG eine Stunde vor Therapie) durchgeführt werden. Zudem sind serologische Kontrollen in monatlichen Abständen angezeigt, um bei etwaiger Persistenz oder einem Anstieg des VDRL-Titers zeitgerecht eine neuerliche Behandlung durchführen zu können.

Die Therapie besteht gemäß der CDC-Guidelines in Penicillin G 100.000–150.000 IE/kg i.v. täglich verabreicht in 50.000 IE/kg/Dosis alle 12 h in der ersten Lebenswoche, danach alle 8 h für insgesamt 10 Tage. Ein anderes Schema sieht 150.000 IE/kg i.v./Tag verabreicht in 6 Einzeldosen zu 25.000 IE/kg alle 4 h, über 14 Tage, vor. Die Leitlinie der DSTDG empfiehlt für Neugeborene mit Syphilis connata 200.000–250.000 IE/kg KG/Tag Penicillin G i.v. täglich, verteilt auf 2 (1. Lebenswoche) beziehungsweise 3 (2.–4. Lebenswoche) Einzeldosen (ab 5 Lebenswoche 4 Einzeldosen/Tag), ebenfalls für 14 Tage.

Ältere Kinder und Jugendliche, bei denen eine Syphilis diagnostiziert wird, erhalten im Falle eines pathologischen Liquorbefundes Penicillin G 300.000 IE/kg i.v. täglich verabreicht, in 6 Einzeldosen zu 50.000 IE/kg alle 4 h, für 14 Tage. Bei normalem liquorserologischen Befund ist Benzathin-Benzylpenicillin, 50.000 IE/kg i.m., einmalig bei Frühsyphilis und bei Spätsyphilis Benzathin-Benzylpenicillin, 50.000 IE/kg i.m., dreimalig in wöchentlichem Abstand (Maximaldosis 2,4 Mio. IE pro Gabe) zu verabreichen. Bei effektiver Therapie sinken die Titer der Lipoid-Antikörper um mindestens 4 Stufen ab, daher kann der VDRL-Test zur Therapiekontrolle eingesetzt werden. Die behandelten Kinder sollten nach 3, 6 und 12 Monaten serologisch kontrolliert werden. Nach 6 (–12) Monaten sollten keine Lipoid-Antikörper mehr nachweisbar sein.

Auch diese Patienten sollten in erster Linie mit Penicillin, und zwar mit einem dem Stadium der Syphilis entsprechenden Regime, behandelt werden. Aufgrund der derzeitigen Datenlage ist keine höhere Effizienz oder Reduktion des Risikos einer Neurosyphilis durch zusätzliche Gaben von Benzathin-Benzylpenicillin oder anderen Antibiotika (zum Beispiel Ceftriaxon) in der Frühsyphilis bewiesen. Manche Spezialisten für HIV-Infektionen empfehlen allerdings, in dieser Phase das Behandlungsschema der Spätlatenz anzuwenden oder alternativ eine selektive Lumbalpunktion 6 Monate nach Therapie der Frühsyphilis bei Patienten mit niedriger CD4-Zellzahl durchzuführen, um eine asymptomatische Neurosyphilis auszuschließen.