Verfasst von: Sigrid M. C. Broekaert und Dieter Metze
Das Kapitel befasst sich mit entzündlichen Hauterkrankungen, die ein überwiegend dermales Entzündungsinfiltrat aufweisen. Hierzu gehören Erkrankungen wie Urtikaria, polymorphe Schwangerschaftsdermatose und polymorphe Lichtdermatose. Bei Sweet Syndrom, Pyoderma gangraenosum, neutrophilen urtikariellen Dermatosen, amikrobiellen pustulären Erkrankungen und anderen neutrophilen Dermatosen handelt es sich um dermatologische Reaktionsmuster, die of internistische Ursachen haben. Dargestellt werden auch neu definierte autoinflammatorische Erkrankungen.
Die Urtikaria ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die 15–25 % der Bevölkerung im Verlaufe des Lebens betrifft. Sie manifestiert sich mit einem charakteristischen Hautreaktionsmuster, der Entwicklung von Quaddeln (Urticae) und/oder Angioödemen. Die Quaddel ist beetartig erhaben, scharf begrenzt und nach Farbe, Größe und Form verschieden. Meist bildet sie sich innerhalb 24 h zurück und juckt. Das Angioödem zeigt sich als Schwellung der tieferen Dermis und Subkutis, welche nur selten Juckreiz hervorruft und bis zu 3 Tagen persistieren kann. Bei der spontanen Urtikaria ist kein externer Auslöser eruierbar. Ab einer kontinuierlichen oder intermittierenden Symptomatik von mehr als 6 Wochen spricht man von einer chronischen Urtikaria. Von der spontan auftretenden sind die physikalische und die extern ausgelösten Formen der Urtikaria, z. B. anstrengungsinduzierte Urtikaria/Anaphylaxie, abzugrenzen (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation der Urtikaria Erkrankungen (modifiziert nach Zuberbier et al. 2011)
Verzögerte Druckurtikaria (Quaddeln treten mit 3–12 h Latenz auf)
Wärmekontakturtikaria
Lichturtikaria
Urticaria factitia/symptomatischer urtikarieller Dermographismus (Quaddeln treten nach 1–5 min auf)
Vibratorische Urtikaria/Angioödem
Weitere Urtikariatypen
Aquagene Urtikaria
Cholinergische Urtikaria
Kontakturtikaria
Anstrengungsinduzierte Urtikaria/Anaphylaxie
Klinische Differenzialdiagnose
Die Urtikariavaskulitis zeigt indurierte, erythematöse, anämisierbare Quaddeln oder livide Erytheme, manchmal mit punkt- oder streifenförmigen purpurischen Flecken. Die individuellen Effloreszenzen persistieren für 24 und 72 h und weisen mehr Brennen und Schmerzen als Juckreiz auf. Die Urtikariavaskulitis kann im Rahmen von rheumatologischen Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, juvenile idiopathische Arthritis), Hepatitis B oder C und Paraproteinämien auftreten.
Weitere klinische Differenzialdiagnosen sind autoimmunbullöse Dermatosen im urtikariellen Stadium, Arthropodenreaktionen, Urtikaria pigmentosa (Mastozytose) und makulopapulöse Arzneimittelexantheme.
Histologie
Die Epidermis ist unverändert. Der Zelltyp und insbesondere die Ausprägung des dermal gelegenen entzündlichen Infiltrates variieren abhängig vom Alter der Läsion zum Biopsiezeitpunkt und vom auslösenden Stimulus. Ein dermales Ödem ist beschrieben, jedoch aus unserer Sicht histologisch meist nicht zu erkennen.
Das zelluläre Infiltrat findet sich meist im oberen Korium, kann jedoch, insbesondere bei Vorliegen eines Angioödems, bis in das subkutane Fettgewebe reichen. Es besteht aus perivaskulär gelegenen Lymphozyten, sowie interstititellen Eosinophilen, einzelnen Neutrophilen und Mastzellen (Abb. 1a). Anschoppung der Gefäße mit Neutrophilen und ein interstitielles Neutrophilen-reicheres Infiltrat finden sich vermehrt in frühen Läsionen (Abb. 1b); auch bei physikalischer Urtikaria sind neutrophilenreichere Infiltrate beschrieben. In den Gefäßwänden können transmigrierende Neutrophile sichtbar sein, Leukozytoklasie ist möglich. Die für eine Vaskulitis geforderten Fibrinniederschläge fehlen jedoch. Bei der seltenen hämorrhagischen Urtikaria finden sich zusätzlich Erythrozytenextravasate.
Abb. 1
Urtikaria. Perivaskulär lymphozytär betonte Infiltrate, interstitiell Eosinophile, a Epidermis unauffällig, b Anschoppung der Gefäße mit Neutrophilen, perivaskulär Lymphozyten und Eosinophile, Gefäße intakt
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Histologische Differenzialdiagnosen
Arthropodenreaktion: Es werden epidermale Veränderungen (Spongiose und ggf. Nekrose) und ein variables Ödem im Papillarkörper sowie oberen Korium beobachtet. Das Infiltrat ist typischerweise keilförmig angeordnet.
Makulopapulöse Arzneimittelreaktion: Neben dem dermalen Infiltrat zeigen sich diskrete Spongiose und Zeichen der Interface-Dermatitis.
Neutrophile urtikarielle Dermatose: Kennzeichnend sind perivaskuläres und interstitielles neutrophilenreiches Infiltrat mit variabler Leukozytoklasie ohne Zeichen einer Vaskulitis, aber auch einzelne Neutrophile in der Epidermis oder den Schweißsdrüsen (Abschn. 6.1)
Leukozytoklastische Vaskulitis: Es zeigen sich Leukozytoklasie, perivaskuläre Fibrinniederschläge und ausgeprägtere Erythrozytenextravasate. Das frühe Entwicklungstadium ist aber schwierig zu differenzieren.
Urtikarielles Stadium des bullösen Pemphigoids: Eosinophile Spongiose der Epidermis und ein oberflächlich perivaskuläres und interstitielles eosinophilenreiches Infiltrat, welches in den Papillarkörper hineinreicht, werden beschrieben.
Polymorphe Schwangerschaftsdermatose
Synonyme: Polymorphic Eruption of Pregnancy (PEP), Pruritische urtikarielle Papeln und Plaques in der Schwangerschaft (Pruritic Urticarial Papules and Plaques of Pregnancy, PUPPP).
Definition und klinisches Bild
Die polymorphe Schwangerschaftsdermatose (PEP) ist eine spezifische Schwangerschaftsdermatose, die sich erst spät im dritten Trimenon bzw. postpartal manifestiert. Anfangs finden sich vor allem abdominal, die Nabelregion aussparend, betont in den Striae distensae urtikarielle Papeln und Plaques, die stark jucken. Im weiteren Verlauf breitet sich die Erkrankung auf die Flanken und proximalen Extremitäten aus, eine Manifestation am gesamten Integument ist möglich aber selten. Es zeigt sich bei mehr als 50 % ein zunehmend polymorphes Bild mit Vesikeln und flächigen Erythemen, die einen targetoiden oder ekzematösen Aspekt aufweisen können. Die Ätiopathogenese ist unklar, eine Assoziation mit Erstgebärenden, Mehrlingsschwangerschaften und ausgeprägter mütterlicher Gewichtszunahme ist beschrieben. Die Erkrankung ist selbstlimitierend und heilt ohne fetale Hautbeteiligung bzw. fetales Risiko ab.
Klinische Differenzialdiagnose
Pemphigoid gestationis: Es zeigen sich juckende Vesikel und Bullae auf urtikariellen Erythemen, die sich in der späten Schwangerschaft bzw. postpartal mit Beteiligung der Nabelregion manifestieren. Während sich das klinische und histologische Bild überschneiden können, finden sich beim Pemphigoid gestationis in der Immunfluoreszenzdiagnostik lineare C3-Ablagerungen. Frühgeburten und „small for dates“ sind möglich.
Atopische Schwangerschaftsdermatose: Beschrieben werden ekzematöse und/oder papulöse Läsionen an Gesicht, Hals, Dekolletee und flexural, die sich im Gegensatz zu den übrigen spezifischen Schwangerschaftsdermatosen meist deutlich früher in der Schwangerschaft manifestieren. Zudem weisen die Patientinnen oftmals eine ausgeprägte Xerosis und erhöhte Serum-IgE-Werte auf. Die Immunfluoreszenzdiagnostik ist negativ, die fetale Prognose nicht beeinträchtigt.
Dermatitis herpetiformis Duhring (DHD): Meist finden sich gruppiert stehende erythematöse, exkoriierte Papeln, seltener auch Vesikel, die mit einem brennenden Juckreiz einhergehen. Die DHD ist mit einer glutensensitiven Enteritis assoziiert. In der Immunfluoreszenzdiagnostik finden sich IgA-Ablagerungen in den Papillenspitzen.
Skabies, Arthropodenreaktion: Die Läsionen finden sich an exponierten Hautarealen, sind überschaubar in der Anzahl und treten unabhängig von einer Schwangerschaft auf.
Pityriasis rosea: Ovale, erythematöse collerette-artig schuppende Plaques, die sich in den Hautspaltlinien am Stamm ausbreiten sind charakteristisch. Meist beginnt die Erkrankung mit einem grösseren Primärmedaillon.
Arzneimittelreaktionen: Kennzeichnend ist ein stammbetontes, symmetrisches Exanthem, welches leicht juckt und nach Absetzen der ursächlichen Medikation abheilt.
Histologie
Im Frühstadium finden sich oberflächlich perivaskuläre, lymphozytär betonte Infiltrate mit einzelnen Eosinophilen (Abb. 2a). Im vollentwickelten Stadium ist das perivaskuläre lymphozytäre Infiltrat dichter, interstitiell treten Eosinophile auf (Abb. 2b). Das entzündliche Infiltrat reicht seltener tiefer dermal und in die obere Subkutis. Die Epidermis kann eine fokale Spongiose und Parakeratose zeigen, der Papillarkörper ein Ödem. Die Immunfluoreszenzdiagnostik ist stets negativ.
Abb. 2
Polymorphe Schwangerschaftsdermatose. a Epidermis im Frühstadium unverändert, oberflächlich perivaskuläre Infiltrate, b Infiltrate überwiegend lymphozytär, interstitiell aber einzelne Eosinophile
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Histologische Differenzialdiagnosen
Pemphigoid gestationis/bullöses Pemphigoid: Im präbullösen Stadium kann die Differenzialdiagnose schwierig sein, entscheidend ist die positive Immunfluoreszenzdiagnostik.
Dermatitis herpetiformis Duhring: Dem oberflächlich perivaskulären Infiltrat sind Neutrophile beigemengt, die im Papillarkörper und vereinzelt auch intraepithelial liegen können. Entscheidend ist auch hier die positive und charakteristische Immunfluoreszenzdiagnostik.
Urtikaria: Die Epidermis ist ausgespart, die perivaskulären und interstitiellen Infiltrate weisen Eosinophile und Neutrophile auf. Die Gefäße sind mit Neutrophilen angeschoppt.
Arthropodenreaktion: Das Infiltrat ist dichter, keilförmig angeordnet und reicht häufig tiefer. Es besteht aus Lymphozyten und Eosinophilen. Der Papillarkörper weist ein variables Ödem auf, die Epidermis ist meist zentral spongiotisch mit darüber liegender Parakeratose.
Die polymorphe Lichtdermatose (PLD) ist eine licht-induzierte Dermatose, die sich Minuten bis Stunden nach UV-Exposition mit nicht-vernarbenden, juckenden erythematösen Papeln, Papulovesikeln, Vesikeln oder Plaques an zuvor lichtexponierter Haut manifestiert. Auch bullöse, urtikarielle, hämorrhagische, ekzematöse, Erythema multiforme-artige, insektenstichartige oder pruriginöse Formen sind möglich. Das Verteilungsmuster und der Typ der Effloreszenz sind bei einem Patienten stets gleich, variieren aber zwischen den Patienten („polymorph“). Die PLD tritt vor allem im Frühling auf. Im Laufe des Sommers kommt es zu einer milderen Ausprägung bzw. Symptomfreiheit, die möglicherweise auf einer sich entwickelnden Immuntoleranz beruht („Hardening-Effekt“). Frauen sind häufiger erkrankt als Männer.
Diskutiert wird eine verzögerte Hypersensitivität auf lichtinduzierte endogene Antigene oder Hitzeschockproteine. Das Aktionsspektrum umfasst sowohl UVA als auch UVB, jedoch ist die PLD häufiger UVA-induziert.
Klinische Differenzialdiagnose
Andere Lichtdermatosen sind klinisch abzugrenzen. Der Lupus erythematodes manifestiert sich 1–3 Wochen nach der UV-Exposition, die Effloreszenzen persistieren länger und die diskoiden Läsionen heilen manchmal mit Vernarbung ab.
Lichtaggravierte Dermatosen wie z. B. atopische Dermatitis lassen sich durch negative Lichtprovokation unterscheiden.
Die multiforme-artige PLD kann ein Erythema exsudativum multiforme klinisch simulieren, ist jedoch auf sonnenexponierte Haut beschränkt.
Histologie
In frühen Läsionen findet sich ein spärliches bis dichtes manschettenartiges lymphozytär betontes oberflächlich perivaskuläres Infiltrat (Abb. 3a). Im vollentwickelten Stadium ist das perivaskuläre Infiltrat dichter und auch tief perivaskulär gelegen, zudem zeigt sich ein ausgeprägtes Ödem im Papillarkörper (Abb. 3b). Epidermale Veränderungen sind variabel und abhängig vom klinischen Bild. Sie reichen von einer diskreten Spongiose mit Parakeratose bis zur Vesikelbildung mit aufgelagerter Schuppenkruste. Vakuoläre Veränderungen in der Junktionszone mit einzelnen intraepidermalen apoptotischen Keratinozyten sind möglich.
Abb. 3
Polymorphe Lichtdermatose. a Dichtes perivaskuläres Infiltrat aus Lymphozyten Spongiose der Epidermis und Ödem im Papillarkörper, b keine subepidermale Blasenbildung, erkennbar an den erhaltenen Gefäßen
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Histologische Differenzialdiagnosen
Lupus erythematodes tumidus/Lymphocytic infiltration (Jessner und Kanof): Gesehen werden dichte oberflächliche und tief perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate ohne Ödem im Papillarkörper, interstitielle Muzinvermehrung.
Lichenoide Photodermatitis: Dichteres gemischtzelliges Infiltrat aus Lymphozyten, Makrophagen, auch Eosinophilen und Plasmazellen, welches bis in die Subkutis reichen kann ist charakteristisch. Beigemengt sind häufig auch große, atypische hyperchromatische lymphoide Zellen.
Erythema multiforme: Es zeigt sich eine Interface-Reaktion mit zahlreichen nekrotischen Keratinozyten in der Epidermis.
Pyoderma gangraenosum
Definition und klinisches Bild
Das Pyoderma gangraenosum (PG) ist eine destruierende Entzündung mit sterilen dermalen neutrophilenreichen Infiltraten. Auslöser sind Traumen, operative Eingriffe, Insektenstiche, Follikulitiden. Häufig finden sich assoziierte Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankungen, Arthritis, hämatologische Erkrankungen oder Paraproteinämie.
Das PG manifestiert sich in 85 % der Fälle als rasch progredientes, schmerzhaftes Ulkus der Haut mit irregulärem, livid-erythematösem, unterminierten Randsaum. Anfangs zeigt sich ein schmerzhafter Knoten oder eine sterile Pustel, die rasch nekrotisiert. Das PG weist einen langjährigen Verlauf mit Exazerbationen und Remissionen auf und heilt mit häufig atropher Narbenbildung ab.
Klinisch und pathologisch unterscheidet man verschiedene, teils seltene Varianten, die letztendlich Teil eines gemeinsamen klinischen Spektrums sind (Tab. 2). Die Pyostomatitis vegetans, die ebenfalls häufig mit inflammatorischen Darmerkrankungen assoziiert ist stellt möglicherweise eine „forme fruste“ des PG dar. Das PG kann auch im Rahmen von autosomal dominanten Erkrankungen wie dem PAPA-Syndrom (Pyogene sterile Arthritis, PG, Akne) oder PASH-Syndrom (Pyoderma gangraenosum, Akne und Suppurative Hidradenitis) vorkommen.
Tab. 2
Pyoderma gangraenosum Varianten (mod. nach Powell et al. 1996)
Variante
Klinisches Bild
Ulzeriert (klassisch)
Rasch progrediente purulente Hautulzeration mit unterminiertem Randsaum und livid-erythematösem Rand; häufigste Variante; assoziierte Arthritis, entzündliche Darmerkrankung oder monoklonale Gammopathie
Pustulös
2–8 mm kleine Pusteln mit entzündlichem Randsaum; oft assoziierte akute entzündliche Darmerkrankung
Bullös
Subepidermale Blasen, die rasch erodieren und oberflächlich ulzerieren mit erythematösem Randsaum; oft assoziierte hämatologische Erkrankungen
Vegetierend, obeflächlich granulomatös
Oberflächliches Ulkus ohne unterminierenden Randsaum; oft solitäre exophytische Läsion; häufig am Stamm in Operationsnarben; in der Regel keine assoziierten Erkrankungen
Peristomal
Ulzerierende schmerzhafte livid-erythematöse Papeln in der Umgebung von Stomata, im Verlauf unterminierter Randsaum; oft assoziierte entzündliche oder maligne Darmerkrankungen, monoklonale Gammopathie oder Kollagenose
Klinische Differenzialdiagnose
Venöses Ulkus: Es ist zumeist oberhalb des Malleolus gelegen und zeigt Zeichen der venösen Stase, keinen lividen Rand.
Primäre Vaskulitis, Vaskulopathie: ist abzugrenzen.
Plattenepithelkarzinom:Kennzeichnend sind wulstige exophytische derbe Anteile im Ulkusrand.
Kutane Infektionen: Eine mykobakterielle Infektion, Syphilis (Gumma), kutane Leishmaniose sind auszuschließen.
Andere neutrophile Dermatosen (siehe Übersicht) sind abzugrenzen.
Abhängig vom Alter der Läsion und von der Biopsiestelle findet sich ein variables histologisches Bild. Das klassische Pyoderma gangraenosum beginnt mit einer follikulären oder perifollikulären suppurativen Entzündung. Oberflächlich und tief perivaskulär sowie interstitiell zeigt sich ein neutrophilenreiches Infiltrat (Abb. 4a). Es entwickelt sich eine Nekrose und Ulzeration der Epidermis und Dermis mit dichten, gemischt entzündlichen, neutrophilenreichen Infiltraten unter Ausbildung von Abszessen, die bis in die Subkutis reichen können. Im Randbereich des Ulkus finden sich ein unterminierendes, dichtes perivaskuläres lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit Erythrozytenextravasaten, geschwollene Endothelien und Fibrinniederschläge (Abb. 4b). Eine begleitende leukozytoklastische Vaskulitis ist möglich.
Abb. 4
Pyoderma gangraenosum. a Dichtes diffuses neutrophilenreiches Infiltrat in der gesamten Dermis, b in der Umgebung einer Ulzeration entzündliches Infiltrat und begleitende leukozytoklastischen Vaskulitis
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Die pustulöse Variante weist subkorneale Pusteln mit subepidermalem Ödem und einem dichten neutrophilenreichen Infiltrat auf. Bei der bullösen Variante bilden sich subepidermale Blasen, mit Anhäufung von Neutrophilen in der Dermis. Bei der vegetierenden Form, die auch als superfizielle granulomatöse Variante publiziert ist, zeigen sich zusätzlich zum neutrophilenreichen dermalen Infiltrat eine granulomatöse Entzündung, drainierende Sinusgänge und eine pseudoepitheliomatöse Epidermis.
Histologische Differenzialdiagnosen
Die Differenzialdiagnose der neutrophilen Dermatosen ist histologisch oft nicht möglich, entscheidend ist die klinische Korrelation.
Sweet Syndrom: Es handelt sich um eine neutrophilenreiche Dermatitis ohne Assoziation zum Haarfollikel, in der Regel nicht ulzeriert.
Rheumatoide neutrophile Dermatitis: Dermal dichtes neutrophilenreiches Infiltrat mit variabler Leukozytoklasie, die mit spongiotischer Blasenbildung einhergehen kann ist typisch, dagegen keine Vaskulitis.
Behçet Syndrom: Neutrophilenreiche Infiltrate mit variabler Leukozytoklasie und Zeichen der leukozytoklastischen Vaskulitis sind charakteristisch.
Amikrobielle intertriginöse Pustulose: Kennzeichnend sind neutrophilenreiche Infiltrate, die perivaskulär und perifollikulär betont sein können; variable Spongiose der Epidermis mit Neutrophilen und Ausbildung subkornealer Pusteln.
Abszessbildende neutrophile Dermatosen: Dichte dermale neutrophile Infiltrate finden sich unterhalb eines subepidermalen Ödems mit variabler Leukozytoklasie.
Sweet Syndrom
Synonym: Akute febrile neutrophile Dermatose
Definition und klinisches Bild
Die akute febrile neutrophile Dermatose manifestiert sich plötzlich, betont an Gesicht und Extremitäten mit schmerzhaften, hellroten Knoten und Plaques begleitet von Fieber, Leukozytose und Neutrophilie. Unbehandelt können die ödematösen Knoten und kissenartigen Plaques über Wochen persistieren, die Krankheit kann über Monate oder Jahre andauern. Oftmals geht dem Sweet Syndrom ein Infekt des oberen Respirationstraktes voraus. Andere Auslöser sind hämatologische (v. a. akute myelomonozytäre Leukämie) und solide Neoplasien, Autoimmunerkrankungen, Medikamente, inflammatorische Darmerkrankungen oder eine Schwangerschaft. Da eine akute febrile neutrophile Dermatose gleichzeitig mit Pyoderma gangraenosum auftreten kann, werden Übergänge dieser Erkrankungen diskutiert. Das klassische Sweet Syndrom spricht in der Regel sehr gut an auf systemische Glukokortikoide.
Klinische Differenzialdiagnose
Erythema multiforme: Das Erythem ist konzentrisch aufgebaut mit gräulichem oder blasigem Zentrum.
Polymorphe Lichtreaktion: Hier sind Papeln und Plaques beschränkt auf lichtexponierte Haut.
Erythema elevatum et diutinum: Rotbraune, derbe Knoten, narbig abheilend sind charakteristisch.
Urtikaria: Es zeigen sich flüchtige, juckende Läsionen.
Erythema nodosum: Tiefliegende Knoten und Infiltrate sind meist auf die unteren Extremitäten beschränkt und symmetrisch verteilt.
Morbus Behçet: Der Morbus Behҫet ist begleitet von Arthritis, Uveitis, bipolaren Aphten. Auch das zentrale Nervensystem ist beteiligt, der Verlauf ist chronisch.
Rheumatoide neutrophile Dermatose: Es handelt sich um eine seltene Hautmanifestation einer akuten rheumatoiden Arthritis mit symmetrisch verteilten Papeln, Plaques, Knoten, Blasen, Pusteln und Ulzerationen, die mit Narbenbildung einhergehen.
Leukaemia cutis: Kennzeichnend sind dunkelrote, flächige Infiltrate.
Histologie
Charakteristisch ist ein diffus-interstitielles Infiltrat aus neutrophilen Granulozyten in der oberen Hälfte der Dermis. Typisch ist ein Ödem im Papillarkörper bei meist unveränderter Epidermis (Abb. 5a). In frühen Läsionen können unreife mononukleäre Neutrophile das Infiltrat prägen, die an Makrophagen erinnern. Diese Form wurde früher als histiozytoides Stadium des Sweet Syndroms bezeichnet. Irreführend ist die Immnuhistochemie mit einer CD68-KP1-Positivität sowohl in Neutrophilen als auch in Makrophagen. Erst der histo- oder immunhistochemische Nachweis der Myeloperoxidase beweist, dass es sich um unreife Formen von Neutrophilen handelt. Dabei ist die Unterscheidung von einer Leukaemia cutis oder inflammatorischen Dermatosen mit monozytären Infiltraten wichtig.
Abb. 5
Sweet Syndrom. a In der Dermis dichte neutrophilenreiche Infiltrate und ausgeprägtes Ödem des Papillarkörpers, b Detail, Interstitielle neutrophilenreiche Infiltrate mit Leukozytoklasie
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Im vollentwickelten Stadium zeigen sich dichte interstitielle neutrophilenreiche Infiltrate. Leukozytoklasie mit Kernstaub ist möglich, jedoch in der Regel ohne Fibrinniederschläge (Abb. 5b). Der Papillarkörper wird deutlich ödematös. Selten weist die Epidermis eine Pustulation auf. In älteren Läsionen sind Zeichen der leukozytoklastischen Vaskulitis möglich, diese wird am ehesten als sekundäres Phänomen angesehen.
Im weiteren Verlauf ist das Ödem im Papillarkörper rückläufig, dem neutrophilenreichen Infiltrat mengen sich Makrophagen bei, Zytophagie von Neutrophilen ist möglich. Lymphozyten finden sich spärlich und nur perivaskulär.
Das in der Regel auf die obere Dermis beschränkte neutrophilenreiche Infiltrat kann bis in die Subkutis reichen. Dies ist häufiger beim paraneoplastischen Sweet Syndrom beschrieben. Die Infiltrate können dann septal, lobulär oder gemischt septal und lobulär vorliegen.
Histologische Differenzialdiagnosen
Erythema elevatum et diutinum: Es zeigt sich eine leukozytoklastische Vaskulitis mit konzentrischer Fibrose; meist über Extensorstreckseiten.
Granuloma faciale: Zu sehen ist eine leukozytoklastische Vaskulitis mit ausgeprägten perivaskulären Fibrinniederschlägen, auch eosinophilenreich.
Lobuläre neutrophilenreiche Pannikulitis: Es handelt sich um eine infektiöse Pannikulitis (Mikrobiologie, PCR-Diagnostik), alpha-1-Antitrypsin-Mangel, artifizielle Pannikulitis (Fremdkörper).
Neutrophile ekkrine Hidradenitis: Neutrophile periekkrin akzentuiert, Nekrosen von Schweißdrüsen Endstücke (medikamentös, v. a. Chemotherapie, kälteinduziert).
Pyoderma gangraenosum: Kennzeichnend sind Nekrosen und Ulzeration, unterminierter Randwall, schmerzhaftes Ulkus.
Rheumatoide neutrophile Dermatose: Zu sehen ist ein dichtes neutrophiles Infiltrat mit variabler Leukozytoklasie, ohne Vaskulitis, selten mit Blasenbildung einhergehend.
Bowel bypass Syndrom/Bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome (BADAS): Ein subepidermales Ödem mit variabler Pustelbildung und dichte neutrophilenreiche Infiltrate treten auf.
Neutrophile Dermatosen
Definition und klinisches Bild
Neutrophile Dermatosen stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die histopathologisch durch ein überwiegend dermales unterschiedlich dichtes neutrophilenreiches Infiltrat mit variabler Leukozytoklasie gekennzeichnet sind. Eine Gefäßbeteiligung in Form einer Endothelschwellung oder fokal fibrinoider Nekrose kann vorliegen, vor allem wenn das neutrophile Infiltrat sehr ausgeprägt ist.
Das Sweet Syndrom und Pyoderma gangraenosum wurden bereits erwähnt, das Behçet-Syndrom siehe Abschn. 4, und andere werden im Folgenden exemplarisch abgehandelt. Einem Teil dieser Erkrankungen scheint ein gemeinsamer pathophysiologischer Mechanismus zugrunde zu liegen, was das oft rasche therapeutische Ansprechen auf eine Interleukin-1-Blockade eindrücklich belegt (Tab. 3).
Es handelt sich dabei um neutrophile Dermatosen, die sich klinisch mit einem urtikariellen Exanthem manifestieren. Dieses urtikarielle Reaktionsmuster findet sich bei autoinflammatorischen Syndromen wie Schnitzler Syndrom, Morbus Still, Kryopyrinopathien (CAPS), aber auch bei Lupus erythematodes, Sjögren Syndrom und bei Patienten mit nicht näher spezifizierbaren inflammatorischen Erkrankungen. Histologisch besteht ein perivaskuläres und interstititielles, neutrophilenreiches Infiltrat mit variabler Leukozytoklasie und Anschoppung der Gefäße mit Neutrophilen, jedoch ohne Vaskulitis. Zudem können die Kollagenfaserbündel basophil degeneriert sein. Bei assoziiertem Lupus erythematodes ist zusätzlich das Muzin interstitiell vermehrt. Für die NUD spezifisch ist ein neutrophiler Epitheliotropismus, d. h. Neutrophile zwischen den Epithelien der ekkrinen Schweißdrüsen und der Epidermis (Abb. 6). Differenzialdiagnostisch lassen sich neutrophilenreiche Formen der Urtikaria durch ein Fehlen dieses neutrophilen Epitheliotropismus abgrenzen.
Abb. 6
Neutrophile urtikarielle Dermatose bei Schnitzler Syndrom. Neutrophile Granulozyten in duktalen Abschnitten ekkriner Schweißdrüsen und intraepidermal, sog. neutrophiler Epitheliotropismus
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Autoinflammatorische Erkrankungen
Der Begriff Autoinflammation wurde erstmals 1999 von D. Kastner für eine Erkrankungsgruppe verwendet, die sich von klassischen Autoimmunerkrankungen durch Entzündungsschübe ohne Erhöhung der Antikörpertiter oder Antigen-spezifische T-Lymphozyten unterscheidet. Eine zentrale pathophysiologische Rolle spielen dabei Inflammasomen und IL-1. Zuerst wurde das TNF-Rezeptor-1 assoziierte Fiebersyndrom (TRAPS) charakterisiert, welches einhergeht mit Fieberschüben, Serositis, Arthritis, migratorischen Erythemen, oder periorbitalen Ödemen. Es folgten das familiäre Fiebersyndrom (FMF), das Hyper-IgD-Syndrom (HIDS) und die 3 monogenetischen Kryopyrinopathien (CAPS), die auf Mutationen im Gen NLRP3/CIAS1 beruhen. Zunehmend wurde das Konzept der Autoinflammation auf eine Vielzahl klinischer Erkrankungsbilder ausgeweitet, das nun weit über das Spektrum der klassischen periodischen Fiebersyndrome hinausgeht. Klinisch äußern sich diese Syndrome u. a. durch Serositiden, pyogene Arthritiden, Pyoderma gangraenosum, granulomatöse Uveitiden, kristalline Arthritiden und Vaskulitiden (Tab. 3).
Bei den Kryopyrinopathien (CAPS) findet sich ein rezidivierendes urtikarielles Exanthem. Histologisch ist es gekennzeichnet durch perivaskuläre neutrophilenreiche Infiltrate, Anschoppung der Gefäße mit Neutrophilen, Endothelschwellung, sowie periekkrine neutrophile Infiltrate. In einer eigenen Fallserie wurden zudem vermehrt zwischen den Schweißdrüsenepithelien gelegene Neutrophile (Abb. 7) beobachtet, wie dies zuvor bei der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (soJIA) und anderen Neutrophilen urtikariellen Dermatose (NUD) beschrieben wurde.
Abb. 7
Kryopyrinopathien (CAPS). Neutrophile Granulozyten periekkrin und zwischen den Schweißdrüsenepithelien
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Beim Muckle-Wells-Syndrom (MWS) bestehen histologisch überwiegend dermal mäßig dichte neutrophile Infiltrate mit Leukozytoklasie, die perivaskulär akzentuiert sind. Zusätzlich werden bei Patienten mit familiärem Mittelmeer Fiebersyndrom (FMF) häufig Vaskulitiden wie Henoch-Schönlein-Purpura und Polyarteriitis nodosa beobachtet.
Amikrobielle intertriginöse Pustulose
Es handelt sich hier um rezidivierende aseptische Pyodermien überwiegend an Beugen und Kopfhaut, die häufig mit Autoimmunerkrankungen assoziiert sind. Histologisch finden sich neben dermalen neutrophilenreichen Infiltraten, die perivaskulär und perifollikulär betont sind eine Spongiose mit Exozytose von Neutrophilen bis hin zu subkornealen Pusteln.
Neutrophile Dermatose des Handrückens
Synonym: Neutrophilic dermatosis of the dorsal hands
Die initial als „Pustular vasculitis of the hands“ beschriebene Erkrankung geht mit einem dichten neutrophilenreichen Infiltrat der oberen Dermis und einem ausgeprägten Ödem im Papillarkörper einher. In einem späteren Stadium kann sie ulzerieren, sekundär kann sich eine leukozytoklastische Vaskulitis entwickeln.
Das anfangs als „Bowel bypass“ Syndrom bezeichnete Erkankungsbild wurde später auch in Assoziation mit Darmerkrankungen unabhängig von jejunoilealen Bypassoperationen beobachtet. Die Symptome umfassen rezidivierende Fieberschübe mit Gelenkbeschwerden und Hautausschläge aus Papeln, Pusteln oder auch erythematösen Knoten an Oberkörper und Extremitäten.
Histologisch findet sich unterhalb eines subepidermalen Ödems ein dichtes neutrophiles Infiltrat mit variabler Leukozytoklasie. Auch suppurative Follikulitiden und tief dermale neutrophilenreiche Infiltrate, die bis in das angrenzende subkutane Fettgewebe reichen, sind beschrieben (Abb. 8).
Abb. 8
8 Darm-assoziiertes Dermatitis-Arthritis-Syndrom, dermal neutrophile Infiltrate und Einwanderung von Neutrophilen in die spongiotische Epidermis
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Rheumatoide neutrophile Dermatitis (RND)
Im Rahmen einer aktiven rheumatoiden Arthritis entwickeln sich selten stammbetont und an proximalen Extremitäten symmetrisch verteilte Papeln, Pusteln, Plaques, teils auch urtikariell, Vesikel und Bullae. Die Läsionen heilen teils narbig ab.
Histologisch finden sich dermal betonte dichte neutrophile Infiltrate mit variabler Leukozytoklasie ohne Vaskulitis. Zudem können die Kollagenfaserbündel basophil degeneriert sein. Neutrophile Granulozyten liegen auch entlang der dermo-epidermalen Junktionszone (Abb. 9). Subepidermale Blasen sind möglich, sodass differenzialdiagnostisch eine lineare IgA Dermatose, ein anti-Laminin gamma-1 (anti-p200) Pemphigoid oder ein bullöser Lupus erythematodes mit Neutrophilen ausgeschlossen werden müssen.
Abb. 9
Rheumatoide neutrophile Dermatitis. In der Dermis dichte neutrophile Infiltrate, beachte Aufreihung von bandförmigen Neutrophilen entlang der dermoepidermalen Junktionszone
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Aseptisches Abszess Syndrom
Synonym: Aseptic abscesses Syndrome
Es handelt sich um eine Systemerkrankung unklarer Genese, die mit Fieber, Bauchschmerzen, Leukozytose und intraabdominellen aseptischen Abszessen einhergeht. Entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, rezidivierende Polychondritiden und neutrophile Dermatosen im Rahmen von autoinflammatorischen Syndromen wie TRAPS, SAPHO Syndrom (Tab. 3) oder chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis können assoziiert sein.
Histologisch bestehen je nach Lokalisation des neutrophilenreichen Infiltrates auch subkorneale Pusteln, dichte dermale neutrophilenreiche Infiltrate bis hin zur Abszedierung der Dermis mit Ulzeration.
Die eosinophile Zellulitis ist eine Erkrankung unklarer Genese, die mit infiltrierten erythematösen Plaques einhergeht. Blasenbildung ist möglich. Im Verlauf kommt es zu livid-gräulichen Morphea-artigen Indurationen, die über mehrere Wochen abheilen. Beschrieben sind papulöse, an Insektenstiche erinnernde Varianten und seltener auch subkutane knotige Formen sowie annuläre erythematöse Plaques.
Von Wells wurde 1971 die eosinophile Zellulitis erstmalig als entzündliche Dermatose beschrieben, die mit dichten eosinophilenreichen Infiltraten und Flammenfiguren einhergeht. Wells und Smith erkannten 1979 jedoch, dass die histopathologischen Veränderungen der eosinophilen Zellulitis bei einer Reihe von entzündlichen Dermatosen gesehen werden können, z. B. im Rahmen von Insektenstichen. Spigel und Winkelmann erwähnten 1979 erstmalig das Eponym Wells Syndrom, welches sich jedoch von dem unterscheidet, was Wells und Smith zuvor als eosinophile Zellulitis beschrieben hatten.
Auch in der Literatur finden sich zunehmend Hinweise, die die eosinophile Zellulitis nicht als eigenständige Krankheitsentität sondern als ein histopathologisches Reaktionsmuster definieren. Es findet sich idiopathisch, im Rahmen von Arthropodenreaktionen, Infektionen, parasitären Erkrankungen, Arzneimittelnebenwirkungen oder Hypereosinophilie-Syndrom.
Klinische Differenzialdiagnose
Erysipel: Hier sind klinische Infektzeichen (Fieber, Schüttelfrost, serologische Entzündungsparameter) die charakteristischen Merkmale.
Morphea: Typisch ist die persistierende Induration.
Histologie
Dermal liegen dichte eosinophilenreiche Infiltrate, die bis in die Subkutis reichen können (eosinophile Pannikulitis). Fokal finden sich rötliche Aggregate degranulierender eosinophiler Granulozyten, die Kollagenfaserbündeln anhaften und diese basophil degenerieren (Abb. 10). Dieses Reaktionsmuster wird als Flammenfiguren beschrieben. In älteren Läsionen können sich Makrophagen palisadenförmig um die degranulierten Eosinophilen anordnen, manchmal sind auch multinukleäre Riesenzellen beigemengt.
Abb. 10
Wells Syndrom. Fokal Aggregate degranulierender eosinophiler Granulozyten um basophil degenerierte Kollagenfaserbündel („Flammenfiguren“), untermischt mit Makrophagen
×
Histologische Differenzialdiagnosen
Churg-Strauss-Syndrom: Es zeigt Zeichen der Vaskulitis.
Arthropodenreaktion: Keilförmiges Infiltrat, Spongiose der Epidermis kennzeichnen die Arthropodenreaktion.
Vaccinationsgranulome: Hier finden sich in der tiefen Subkutis gelegene Infiltrate mit charakteristischen bläulich-gräulichen Makrophagen.
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