Bei vesikulobullösen Erkrankungen kommt es zur Kontinuitätstrennung innerhalb der Epidermis und/oder an der Grenze zum Bindegewebe. Sehr viele ätiologisch völlig verschiedene Erkrankungen können zur Blasenbildung führen. Neben der Histologie kommt der direkten Immunfluoreszenz und der Serologie eine besondere Bedeutung zur Diagnosefindung zu.
Bei vesikulobullösen Erkrankungen kommt es zur Kontinuitätstrennung innerhalb der Epidermis und/oder an der Grenze zum Bindegewebe. Sehr viele ätiologisch völlig verschiedene Erkrankungen wie bullöse Autoimmundermatosen und hereditäre Epidermolysen sowie bakterielle, virale und mykotische Infektionen, metabolische Erkrankungen, Arzneimittelreaktionen, physikalisch-chemische Noxen und Neoplasien können zur Blasenbildung führen.
Für die histopathologische Untersuchung sollte ein frisches Bläschen im Ganzen oder bei einer größeren Blase ein Anteil mit intakter Haut entnommen werden. Die Klassifizierung der vesikulobullösen Erkrankungen beruht auf der Höhe der Spalt- und Blasenbildung. Es werden intraepidermale und subepidermale blasenbildende Erkrankungen unterschieden. In der Epidermis entstehen Blasen durch Akantholyse, Spongiose, Ballonierung oder Zytolyse, an der Junktionszone durch Auflösung der Basalmembranstrukturen und im oberen Korium meist durch ein massives Ödem der papillären Dermis.
Die Integrität der Haut wird durch den Zell-Zell-Kontakt der Keratinozyten untereinander und die Adhäsion der Epidermis auf der Dermis an der dermo-epidermalen Junktionszone hergestellt. Proteine dieser Strukturen sind Zielantigene bullöser Autoimmunerkrankungen. Bei erblichen Epidermolysen schränken Mutationen an den Strukturproteinen ihre Funktion ein. Die Verankerung der Keratinozyten innerhalb der Epidermis wird durch Desmosomen vermittelt. Jedes Desmosom besteht aus der intrazellulären desmosomalen Plaque (Envoplakin, Desmoplakin, Periplakin) und einem transmembranösen Anteil der Cadherin-Gruppe (Desmoglein 1 und 3, Desmocollin 1), über deren extrazellulären Anteil die Keratinozyten untereinander verbunden sind. Hemidesmosomen verankern die Keratinozyten auf der Basalmembran. Sie bestehen aus der hemidesmosomalen Plaque (BP230, Plektin) und transmembranösen Strukturproteinen (BP180, α6β4-Integrin), die über weitere Strukturproteine wie Laminin 332 Kontakt zu Verankerungsfibrillen (Typ VII-Kollagen) haben, die von der Junktionszone in die papilläre Dermis reichen (Abb. 1). Lichtmikroskopisch lässt sich die Basalmembran durch die PAS-Färbung hervorheben. Die PAS-positive Zone misst 0,5–1 μm und ist damit ungefähr 20-mal dicker als die Strukturproteine der Basalmembran.
Abb. 1
Schematische Darstellung der dermoepidermalen Junktionszone mit den verschiedenen Zielantigenen der Pemphigoid-Erkrankung und Epidermolysis bullosa acquisita. Aus Schulze et al. 2013
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Elektronenmikroskopisch lassen sich an der Basalmembran zwei distinkte Zonen abgrenzen: Die oberflächliche Lamina lucida und die tiefere Lamina densa. Die Lamina lucida liegt direkt unterhalb der basalen Keratinozyten und stellt einen locus minoris resistentiae dar. Bei fast jeder subepidermalen Blasenbildung kommt es hier zur Kontinuitätstrennung (Abb. 2).
Abb. 2
Elektronenmikroskopie der Basalmembran. a Lamina lucida, b Lamina densa, c Hemidesmosom, d Kollagenfasern. Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Ingrid Haußer-Siller, Universität-Hautklinik Heidelberg
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Eine große Gruppe bullöser Erkrankungen wird durch Autoantikörper vermittelt. Allein an der konventionellen Histologie lässt sich die Diagnose dabei nicht spezifizieren, da ganz unterschiedliche Entitäten idente histologische Veränderungen ausbilden. Zum Beispiel wird das Muster einer intraepithelialen Blasenbildung mit neutrophilen Granulozyten bei verschiedenen Dermatosen gefunden. Gleiches gilt für das Bild der subepithelialen Blasenbildung (Tab. 1).
Tab. 1
Entzündungsmuster mit histologisch nicht sicher abgrenzbaren Dermatosen
Intraepidermale Blase mit neutrophilen Granulozyten
Subepidermale Blase mit gemischt-zelligem Entzündungsinfiltrat
Der Goldstandard zur Diagnose einer bullösen Autoimmundermatose ist daher der Nachweis in der Haut gebundener Autoantikörper oder Komplementfaktoren mittels direkter Immunfluoreszenz (DIF). Viele Patienten weisen auch Autoantikörper im Serum auf, die mittels indirekter Immunfluoreszenz und sensitiver diagnostischer Verfahren wie ELISA und Immunoblot nachweisbar sind. Wenn das klinische Bild, die Histologie und die Immunfluoreszenzdiagnostik keine eindeutige Diagnose ergeben, empfiehlt sich die Wiederholung der direkten Immunfluoreszenz an geeigneter Körperstelle. Nur durch ein zuverlässig negatives Ergebnis lässt sich letztendlich eine bullöse Autoimmundermatose ausschließen.
Pemphigus vulgaris
Definition und klinisches Bild
Der Pemphigus vulgaris ist charakterisiert durch Autoantikörperbildung gegen Desmoglein 3 und ggf. zusätzlich Desmoglein 1. In Mitteleuropa ist er die häufigste Pemphigus-Form. Er kann in allen Altersgruppen auftreten und manifestiert sich häufig in der 4.–6. Lebensdekade. Es besteht eine genetische Disposition durch Assoziation mit bestimmten MHC-Klasse-II-Haplotypen. Die Bevölkerung des östlichen Mittelmeerraumes ist deutlich häufiger betroffen. Die Erkrankung beginnt meist in der Mundhöhle mit Blasen, die schnell aufplatzen und schmerzhafte Erosionen hinterlassen. Auch die übrigen Schleimhäute wie der Nase und des Larynx können befallen sein. An der Haut finden sich schlaffe, oftmals nicht entzündliche Blasen, wobei die behaarte Kopfhaut und das Gesicht Prädilektionsstellen darstellen. Intakte Epidermis lässt sich durch seitlichen Druck mit dem Daumen tangential abschieben (Nikolski-Zeichen 1).
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich netzartige interzelluläre Ablagerungen von IgG, gelegentlich in geringerem Ausmaß von C3 und seltener IgM und IgA. Die Fluoreszenz kann auf basale Epithelien beschränkt sein. Eine sichere Abgrenzung zum Pemphigus foliaceus ist jedoch nicht möglich. In der indirekten Immunfluoreszenz auf Affenösophagus zeigt sich ein interzelluläres Muster. Die Titerhöhe der Antikörper korreliert mit der Krankheitsaktivität. Mittels ELISA-Testung lassen sich die pathologisch relevanten Antikörper gegen Desmoglein 1 und 3 bestimmen. Die Höhe der Werte korreliert gut mit der Krankheitsaktivität und ist ein wichtiges Hilfsmittel im Management der immunsuppressiven Therapie. Durch das Antikörperprofil lassen sich die unterschiedlichen Phänotypen des Pemphigus erklären. Die Bindung der Autoantikörper in der Haut führt dort zu einer Blasenbildung, wo das andere zweite Desmoglein als zusätzliches Adhäsionsmolekül schwach exprimiert wird oder fehlt. In der verhornenden Epidermis wird Desmoglein 3 verstärkt in den unteren Schichten, Desmoglein 1 hingegen in allen Schichten der Epidermis exprimiert. Umgekehrt kommt im nicht verhornenden Schleimhautepithel Desmogein 3 in allen Schichten vor, währenddessen Desmoglein 1 vor allem im oberen Anteil exprimiert wird.
Histologie
Charakteristisch für den Pemphigus vulgaris ist eine suprabasale akantholytische Spaltbildung. Die basalen Keratinozyten bleiben auf der Basalmembran verankert und erinnern an dicht nebeneinander stehende Grabsteine („tombstone pattern“). Im Blasenlumen finden sich einzelne und in Gruppen liegende akantholytische Keratinozyten mit homogenem, eosinophilem Zytoplasma und pyknotischen Kernen (Abb. 3). Hautadnexe wie Haarfollikel und Talgdrüsen können ebenfalls eine Akantholyse aufweisen. Im Tzanck-Test weist man in der Ausstrichzytologie akantholytische Zellen aus frischen Blasen nach.
Abb. 3
Pemphigus vulgaris. Suprabasale Spaltbildung mit akantholytischen Keratinozyten
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Mitunter weist der Pemphigus vulgaris ein initiales urtikarielles oder ekzematöses Stadium auf. Histologisch findet sich dann oft eine eosinophile Spongiose, seltener auch neutrophile Spongiose (Abb. 4). Frische Mundschleimhautläsionen zeigen ebenfalls eine suprabasale akantholytische Spaltbildung. Da die Blasen der Schleimhaut schnell platzen, wird oft nur eine Erosion erfasst. Bei fehlendem Epithel kann dann eine Diagnose nicht gestellt werden. Diagnostisch hilfreich ist immer eine Biopsie aus intakter Schleimhaut für die direkte Immunfluoreszenz und serologische Untersuchungen zum Nachweis von Autoantikörpern.
Abb. 4
Initialer Pemphigus vulgaris. Eosinophile Spongiose ohne Blasenbildung
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Als Postpemphigus-Akanthome bezeichnet man unter Therapie auftretende Keratosen, die seborrhoischen Keratosen ähneln. Histologisch zeigt sich eine papillomatös verbreiterte, hyperkeratotische Epidermis mit Zeichen fokaler akantholytischer Spaltbildung.
Varianten des Krankheitsbildes
Pemphigus vegetans: Bei dieser seltenen Unterform entwickeln sich an den Intertrigines und Schleimhäuten chronische, flächige Erosionen und papillomatöse Wucherungen. Beim Neumann-Typ stehen Vesikel und Blasen im Vordergrund, beim Hallopeau-Typ finden sich dagegen vornehmlich Pusteln. Histopathologisch findet sich eine breite Akanthose und Hyperkeratose mit einem kräftigen gemischtzelligen Entzündungsinfiltrat aus eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, die manchmal intraepithelial Mikroabszesse ausbilden. Eine Akantholyse kann fehlen. Im ELISA finden sich Autoantikörper gegen Desmoglein 3 und seltener Desmoglein 1.
Differenzialdiagnostisch vom Pemphigus vegetans abzugrenzen sind chronische vegetierende Pyodermien und chronische Wunden, die ebenfalls mit einer hyperplastischen Epidermis und einem Entzündungsinfiltrat aus eosinophilen und neutrophilen Granulozyten einhergehen. Oft finden sich im Entzündungsinfiltrat Makrophagen und mehrkernige Riesenzellen und Bakterien.
Pemphigus herpetiformis: Bei dieser seltenen Pemphigusvariante bilden sich am Integument gruppiert stehende Bläschen auf erythematösem Grund mit heftigen Juckreiz. Das klinische Bild erinnert an eine Dermatitis herpetiformis Duhring. Mundschleimhautveränderungen fehlen meist. Im ELISA finden sich Antikörper gegen Desmoglein 1 und/oder Desmoglein 3. Histologisch zeigen sich kleine akantholytische Blasen mit einem deutlichen Entzündungsinfiltrat aus eosinophilen und neutrophilen Granulozyten.
Differenzialdiagnosen
Bei einem Morbus Hailey-Hailey findet man eine inkomplette Akantholyse, die alle Epidermisschichten erfasst. Es besteht eine Akanthose mit parakeratotischer Verhornung und die Haarfollikel bleiben von der Akantholyse ausgespart.
Die Akantholyse ist beim Morbus Grover oft nur sehr umschrieben ausgebildet und Blasen bilden sich in der Regel nicht aus. Die sichere Abgrenzung beider Erkrankungen gelingt in der Regel leicht über das klinische Bild.
Mikroskopisch kann an klinisch normaler Haut manchmal eine fokale, inzidentelle Akantholyse beobachtet werden. Dies zeigt sich dann in Nachbarschaft von Nävi, Basalzellkarzinomen und sonstigen Hautpräparaten. Es handelt sich um ein unspezifisches histologisches Reaktionsmuster bei dem autoimmunologische Phänomene keine Rolle spielen.
Bei der eosinophilen und neutrophilen Spongiose, die man im frühen Stadium eines Pemphigus vulgaris beobachten kann, handelt es sich ebenfalls um ein unspezifisches Muster, das bei einer Reihe von entzündlichen Dermatosen wie bei Pemphigoid-Erkrankungen, Skabies, Dermatophytosen, Arthropodenreaktionen, allergischer Kontaktdermatitis, toxisches Erythem des Neugeborenen sowie Incontinentia pigmenti gefunden werden kann. Differenzialdiagnostisch entscheidend sind die Befunde der direkten Immunfluoreszenz.
Pemphigus foliaceus
Definition und klinisches Bild
Die intraepidermale akantholytische Blasenbildung beim Pemphigus foliaceus wird durch Autoantikörper gegen Desmoglein 1 ausgelöst. Er tritt in Europa und Nordamerika etwa 5-mal seltener als der Pemphigus vulgaris auf. Die Alters- und Geschlechtsverteilung entspricht dem Pemphigus vulgaris. Klinische Prädilektionsstellen sind die seborrhoischen Areale des Körperstamms, das Gesicht und die behaarte Kopfhaut. Die Schleimhäute sind nicht betroffen, was klinisch eine Abgrenzung zum Pemphigus vulgaris erlaubt. Subjektiv besteht oft auch ein Brennen und gelegentlich Juckreiz. Eine leichte Verlaufsform, die auf die seborrhoischen Areale beschränkt bleibt, wird als Pemphigus seborrhoicus bezeichnet. Maximalvarianten mit Superinfektion können zu einer ausgedehnten exfoliativen Erythrodermie führen. Als möglicher Provokationsfaktor gilt die UV-Bestrahlung. In seltenen Fällen wurde eine Assoziation zu autoimmunologischen Erkrankungen wie Myasthenia gravis, Thymom und eine Induktion durch Medikamente gefunden.
Histologie
Histologisch besteht eine intraepidermale Spaltbildung im oberen Stratum spinosum oder granulosum mit wechselnder Anzahl akantholytischer Keratinozyten (Abb. 5).
Abb. 5
a,b Pemphigus foliaceus. a Breite intraepitheliale Blase mit oberflächlicher Entzündung; b akantholytische Keratinozyten im Blasenlumen
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Die dünne Blasendecke kann sich ablösen. Es entsteht das Bild der sog. nackten Epidermis. Akantholytische Keratinozyten finden sich dann meist noch in den Öffnungen der Haarfollikel (Abb. 6).
Abb. 6
Pemphigus foliaceus. Abgelöstes Blasendach („nackte Epidermis“); die Akantholyse erfasst auch den Haarfollikel
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Die Stärke des Entzündungsinfiltrates variiert beträchtlich von wenigen neutrophilen und eosinophilen Granulozyten bis zu einem dichten Entzündungsinfiltrat unter Ausbildung von Pusteln. Das Follikelepithel wird von der Akantholyse gelegentlich miterfasst. In initialen Stadien und am Rande von Blasen findet sich gelegentlich eine eosinophile und neutrophile Spongiose.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich interzelluläre IgG-Ablagerungen besonders in der mittleren und oberen Epidermis, was aber keine Abgrenzung zum Pemphigus vulgaris erlaubt. Im ELISA lassen sich Antikörper nur gegen Desmoglein 1 nachweisen. Die Höhe der ELISA-Werte korreliert in der Regel gut mit der Krankheitsaktivität.
Varianten des Krankheitsbildes
Endemischer Pemphigus foliaceus: Vor allem in Regionen Südamerikas wie Brasilien oder Kolumbien sowie in Tunesien tritt der Pemphigus foliaceus endemisch auf. Patienten beschreiben ein starkes Brennen wie Feuer auf der Haut (Fogo selvagem; portugiesisch, wildes Feuer). Häufig wird ein familiäres Auftreten beobachtet, wobei auch oft schon Kinder betroffen sind. Es wurde eine Assoziation der Erkrankung zu dem Verbreitungsgebiet einer Stechfliege (Simulium pruinosum) gefunden. Histologisch und immunpathologisch bestehen keine Unterschiede zum sporadischen Pemphigus foliaceus.
Pemphigus erythematodes(Senear-Usher-Syndrom): Es handelt sich um eine Koexistenz eines Pemphigus foliaceus mit einem Lupus erythematodes. In der direkten Immunfluoreszenz lassen sich neben interzellulären IgG-Ablagerungen auch bandförmige IgG- und Komplement-Ablagerungen an der epidermalen Junktionszone erkennen. Histologisch bestehen keine Unterschiede zum Pemphigus foliaceus.
Arzneimittelinduzierter Pemphigus: Selten kann eine Pemphiguserkrankung durch Arzneimittel hervorgerufen werden. Neben Penicillamin, welches heute nur noch selten eingesetzt wird, können vor allem ACE-Hemmer einen Pemphigus induzieren. Meist liegt klinisch das Bild eines Pemphigus foliaceus und seltener eines Pemphigus vulgaris vor. Immunpathologisch zeigen sich in der direkten und indirekten Immunfluoreszenz idente Befunde wie beim idiopathischen Pemphigus. Die Patienten weisen Autoantikörper gegen Desmogleine auf. Histologisch zeigen sich keine Unterschiede zum idiopathischen Pemphigus. Der Nachweis eosinophiler Granulozyten ist hierbei kein Hinweis auf eine arzneimittelinduzierte Genese.
Differenzialdiagnose
Histologisch lässt sich ein Pemphigus foliaceus nicht von einer bakteriell induzierten akantholytischen Spaltbildung einer Impetigo oder einer Staphylococcal scalded skin syndrome abgrenzen. Gelegentlich sieht man einzelne Bakterien, welche auf eine Impetigo hinweisen können. Zu beachten ist aber, dass eine Pemphigus Erkrankung unter immunsuppressiver Therapie durch eine Superinfektion mit Stapylokokken aggravieren kann. Die sichere Unterscheidung gelingt nur anhand der Immunfluoreszenz, dem mikrobiologischen Nachweis von Bakterien und dem meist prompten Ansprechen auf eine Antibiose.
IgA-Pemphigus
Definition und klinisches Bild
Diese seltene Pemphigus-Erkrankung ist definiert durch interzelluläre IgA-Ablagerungen in der Epidermis. Klinisch bestehen Pusteln und Vesikel in oftmals anulärer und polyzyklischer Anordnung. Die Schleimhäute sind meist nicht betroffen. Diese Pemphigusform spricht gut auf Dapson an. In 20 % der Fälle besteht eine monoklonale IgA-Gammopathie.
Histologie
Histologisch zeigen sich intraepidermale Ansammlungen von neutrophilen Granulozyten unter Ausbildung von Pusteln (Abb. 7). Gelegentlich findet sich eine geringe Akantholyse. Das histologische Bild ist nicht abgrenzbar von anderen pustulösen Erkrankungen wie z. B. einem pustulösen Arzneimittelexanthem oder einem frühen Stadium einer pustulösen Psoriasis.
Abb. 7
IgA-Pemphigus. Subkorneale Spaltbildung mit reichlich neutrophilen Granulozyten
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Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz finden sich interzelluläre Ablagerungen von IgA in der Epidermis, die sich häufig nur schwach anfärben und daher übersehen werden können. Es lassen sich 2 Muster abgrenzen:
Beim subkornealen-pustulösen Typ sind bevorzugt obere Epithelschichten betroffen. Die Antikörper sind hier gegen Desmocollin 1 gerichtet.
Beim intraepithelial-neutrophilen Typ zeigt die gesamte Epidermis eine Positivität, die Antikörper sind hier gegen Desmogleine und Desmocolline gerichtet.
Autoantikörper lassen sich jedoch nur zu ca. 50 % im Serum der Patienten nachweisen.
Differenzialdiagnose
Bei unklarer pustulöser Erkrankung sollte an diese Pemphigusform gedacht werden und mittels direkter Immunfluoreszenz ein IgA-Pemphigus ausgeschlossen werden. Bei der Pustulosis subcornealis Sneddon-Wilkinson lassen sich weder in der direkten Immunfluoreszenz noch im Serum IgA-Antikörper nachweisen.
Paraneoplastischer Pemphigus
Definition und klinisches Bild
Der paraneoplastische Pemphigus ist eine sehr seltene Erkrankung, die obligat mit einem Tumor assoziiert ist. Meist besteht eine hämatologische Grunderkankung, am häufigsten eine chronisch-lymphatische Leukämie, seltener Non-Hodgkin-Lymphome, Castleman-Tumor und Thymome. Die Autoantikörper sind gegen verschiedene desmosomale und nicht-desmosomale Proteine gerichtet.
Klinisch besteht ein polymorphes Bild, wobei stets ausgedehnte schmerzhafte Schleimhauterosionen und Ulzera am Mund, den Lippen und Konjunktiven vorhanden sind. Am äußeren Integument sieht man Erytheme, flächige Erosionen und Blasen, die die Palmae und Plantae mit befallen. Es können auch kokardenartige Läsionen auftreten, die an ein Erythema multiforme erinnern. Die Prognose der Erkrankung ist schlecht, und trotz intensiver Therapie versterben viele Patienten innerhalb kurzer Zeit.
Histologie
Das histologische Bild kann sehr variieren. Im typischen Fall zeigt sich ein Kombinationsbefund einer suprabasalen Akantholyse und einer lichenoiden Interface-Dermatitis mit Keratinozytennekrosen und einem bandförmigen lymphozytären Entzündungsinfiltrat, in dem sich auch eosinophile und neutrophile Granulozyten finden können (Abb. 8). Bei wenigen Patienten besteht anfänglich nur eine suprabasale Akantholyse, die nicht von einem Pemphigus vulgaris abzugrenzen ist. Bei anderen Patienten steht histologisch eine lichenoide oder multiforme-artige Interface-Dermatitis im Vordergrund, bei der eine Akantholyse fehlen kann und einem Lichen planus oder Erythema multiforme gleicht. Zur korrekten Diagnosestellung bedarf es dann der klinisch-pathologischen Korrelation und Immunfluoreszenz.
Abb. 8
Paraneoplastischer Pemphigus. Kombination aus intraepidermaler akantholytischer Spaltbildung und lichenoider Interface-Dermatitis mit Dyskeratosen
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Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz lässt sich im typischen Fall eine Kombination aus interzellulären Ablagerungen von IgG und Komplement C3 und lineare Ablagerungen von Komplement, gelegentlich auch IgG an der Junktionszone erkennen. Jedoch kann anfangs die direkte Immunfluoreszenz auch negativ ausfallen. In der indirekten Immunfluoreszenz zeigt sich ein interzelluläres Fluoreszenzmuster. Die höchste Sensitivität und Spezifität für den Antikörpernachweis besteht auf Harnblasenepithel der Ratte. Autoantikörper finden sich gegen interzelluläre Antigene wie Desmoglein 1 und 3 sowie gegen basalmembran-assoziierte Antigene wie Envoplakin, Periplakin, Plektin, BP230 sowie Desmoplakin 1 und 2.
Morbus Hailey-Hailey
Synonym: Pemphigus chronicus benignus familiaris
Definition und klinisches Bild
Der Morbus Hailey-Hailey ist eine autosomal-dominant vererbte Genodermatose. Eine defekte Kalziumpumpe bei einer Mutation im ATP2C1-Gen führt zu einer intraepithelial gestörten Kalziumhomöostase und damit zu einer Auflösung der Desmosomen in der Epidermis. Triggerfaktoren wie mechanische Belastung durch Reibung und Friktion, Schwitzen, UV-Licht, Kontaktallergien und oberflächliche Infektion durch Bakterien, Herpes-Viren und Pilze können Schübe auslösen. Klinisch entwickeln sich in den intertriginösen Räumen scharf begrenzte, oft nässende Plaques mit Erosion und Rhagaden. Häufig besteht eine bakterielle Superinfektion. Einige Patienten weisen eine weißliche Längsstreifung der Nägel auf (Leukonychia longitudinalis). Eine in Blaschko-Linien verlaufende Mosaikform wurde als „Relapsing linear acantholytic dermatosis“ beschrieben.
Histologie
Histologisch finden sich in frühen Stadien umschriebene Zonen mit einem aufgelockerten epidermalen Zellgefüge ohne entzündliche Infiltrate. Später ist die Epidermis hyperplastisch und zeigt eine Akantholyse über die gesamte Breite. Die Keratinozyten sind um den Kern hypereosinophil und stehen über feine Zytoplasmafortsätze oft noch teils in Verbindung, teils bilden sie schmale akantholytische Spalten aus (sog. inkomplette Akantholyse). Tiefere Anteile der Adnexe wie Haarfollikel und Schweißdrüsen werden von der Akantholyse ausgespart. Später zeigt die Epidermis eine parakeratotische Verhornung mit Serumeinlagerung und einer Ansammlung von Bakterien in der Hornschicht sowie eine Einwanderung einzelner neutrophiler Granulozyten (Abb. 9). Das gemischtzellige dermale Entzündungsinfiltrat variiert und korreliert mit einer möglichen Superinfektion. Durch eine PAS-Färbung muss eine mykotische Superinfektion stets ausgeschlossen werden. Auf zusätzliche zytopathische Effekte einer Herpes-Infektion sollte geachtet werden.
Abb. 9
Morbus Hailey-Hailey. Zeichen der inkompletten Akantholyse und Spaltbildungen in allen Schichten einer hyperplastischen Epidermis
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Immunpathologie
Die direkte und indirekte Immunfluoreszenz sind stets negativ.
Histologische Differenzialdiagnose
Die Abgrenzung zu anderen akantholytischen Erkrankungen gelingt vornehmlich durch Einbeziehung des klinischen Bildes. Der Pemphigus vulgaris zeigt meist Mundschleimhautveränderungen und es lassen sich Autoantikörper gegen Desmogleine mittels Immunfluoreszenz nachweisen. Beim Pemphigus werden die Haarfollikel im Gegensatz zum Morbus Hailey-Hailey von der Akantholyse mit betroffen. Eosinophile und neutrophile Granulozyten im Entzündungsinfiltrat sind eher ein Hinweis auf einen Pemphigus als auf einen Morbus Hailey-Hailey.
Beim Morbus Darier und Morbus Grover liegen papulöse Effloreszenzen mit prominenter Dyskeratose und Parakeratose vor. Im Einzelfall ist die Abgrenzung an einer Probebiopsie jedoch nicht sicher möglich.
Selten beobachtet man das isolierte Auftreten papulöser akantholytischer Effloreszenzen meist anogenital und submammär. Klinisch fallen verruköse Papeln auf, die an ein Condyloma acuminata erinnern. Ob es sich bei dem Krankheitsbild um eine papulöse Sonderform des Morbus Hailey-Hailey oder ein eigenständiges Krankheitsbild der papulösen akantholytischen Dyskeratose der Vulva handelt, bleibt noch unklar.
Der Morbus Grover ist eine selbstlimitierte stark juckende papulöse Dermatose unklarer Ätiopathogenese. Die Erkrankung manifestiert sich vorwiegend bei älteren Männern mit disseminierten, rötlichen, manchmal keratotischen oder verkrusteten Papeln und Papulovesikeln im oberen Thoraxbereich und proximal an den Extremitäten. Oropharyngeale Schleimhäute sind nur ausnahmsweise betroffen. Assoziiert können asteatotische, atopische oder allergische Ekzeme vorliegen. Die Erkrankung wird durch UV-Licht, Hitze, Fieber, Schwitzen, Malignome oder längere Hospitalisation von Patienten induziert und heilt in der Regel nach Wochen bis Monaten ab. Jedoch sind auch jahrelang persistierende oder rezidivierende Verläufe bekannt. Klinisch wird der Morbus Grover meist mit Skabies, Insektenstichen oder einer Follikulitis verwechselt. Es wird ein autoimmunologisches Geschehen vermutet, die Erkrankung spricht auch auf eine gegen die Produktion von Immunglobulinen gerichtete Therapie an.
Histologie
In der Epidermis finden sich umschrieben spongiotische Areale mit Parakeratose und Schuppenkrusten wobei typischerweise einzelne Keratinozyten auch akantholytisch, dyskeratotisch oder pleomorph sind oder Zeichen der epidermolytischen Hyperkeratose aufweisen (Abb. 10).
Abb. 10
Morbus Grover. Umschriebene akantholytische subepidermale Spaltbildung mit Entzündungsreaktion
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Es können aber auch Bilder wie bei authentischem Morbus Darier, Morbus Hailey-Hailey, Porokeratosis, Morbus Dowling-Degos, lichenoiden Arzneiexanthemen, Insektenstichen, Pemphigus vulgaris oder Pemphigus foliaceus vorkommen. Der Verdacht auf einen Morbus Grover ist immer dann gegeben, wenn an Serienschnitten innerhalb einer kleinen Stanzbiopsie diese Entzündungsmuster nebeneinander anzutreffen sind. Liegt nur ein Reaktionsmuster vor, ist ohne klinische Angaben eine spezifische Diagnose schwierig. In Fällen, die durch übermäßiges Schwitzen ausgelöst werden, sind akantholytische Veränderungen auch in den akrosyringealen Abschnitten nachweisbar. Durch Aufkratzen der juckenden Effloreszenzen kommt es zu Erosionen, Ulzerationen und Verkrustungen. Ältere Läsionen zeigen eine mäßige Hyperplasie der Epidermis. Dermal imponieren oberflächlich perivaskuläre und bandförmig interstitielle lymphozytäre Infiltrate, die eosinophile, aber auch neutrophile Granulozyten enthalten.
Immunfluoreszenz
Gelegentlich finden sich Immunglobulin- oder Komplementablagerungen, insbesondere an der Basalmembranzone oder interzellular in der Epidermis. Proteomische Analysen von Patientenseren zeigten Autoantikörper gegen epitheliale Proteine der Signaltransduktion.
Histologische Differenzialdiagnose
Je nach Reaktionsmuster müssen andere spongiotische Dermatitiden (Kap. Entzündliche Dermatosen mit Spongiose), Morbus Darier, Hailey-Hailey, Pemphigus vulgaris oder Pemphigus foliaceus abgegrenzt werden. Richtungsweisend sind das Nebeneinander dieser Reaktionsmuster und/oder begrenzte Abschnitte mit Akantholyse und Dyskeratose, die Verteilung und Zusammensetzung des entzündlichen Infiltrates sowie Zeichen von Kratzartefakten.
Intraepitheliale Blasenbildung durch physikalische Schäden
Bullosis mechanica: Beschreibt das Auftreten praller straffer Blasen in palmoplantarer Haut nach einer mechanischen Belastung. Ein Alltagsbeispiel ist das Auftreten von Blasen nach Schertraumata durch zu festes Schuhwerk. Es findet sich eine Spaltbildung im Stratum spinosum in dessen Lumen man Schweiß, Serum und extravasale Erythrozyten findet. Ein Entzündungsinfiltrat fehlt. Kältetraumen oder auf die Haut aufgebrachte toxische Substanzen (auch Deosprays in hoher Dosis) können zu einer intraepithelialen Blasenbildung führen. In all diesen Fällen fallen nekrotische und degenerierte Keratinozyten in den oberen Epithelabschnitten auf. Nach Stromverletzung oder Kaustik sind die basalen Keratinozyten stark verdünnt und verlängert und haften nur mehr an der Basalmembran, ihre Zytoplasmaausziehungen ragen in das Lumen einer suprabasalen Spalte hinein. In frischen Läsionen zeigt sich nur ein geringes Entzündungsinfiltrat. Bei Artefakten ist die Diagnose oft sehr schwierig, da Manipulationen regelhaft von den Patienten geleugnet werden.
Pustulöse Dermatosen des Säuglingsalters
Definition und klinisches Bild
Im Neugeborenenalter können nicht infektiöse, selbstlimitierende vesikuläre und pustulöse Hauterkrankungen auftreten. Diese Gruppe umfasst das Erythema toxicum neonatorum, die transiente neonatale pustulöse Melanose, die eosinophile pustulöse Follikulitis und die infantile Akropustulose. Das Allgemeinbefinden der Kinder ist nicht beeinträchtigt. Die Ätiologie der Erkrankungen ist unklar. Das Erythema toxicum neonatorum ist die häufigste Erkrankung aus dieser Gruppe. Über 30 % der Neugeborenen entwickeln 12–48 h nach der Geburt disseminiert verteilt flache Erytheme mit Papulovesikeln und stecknadelkopfgroßen Pusteln. Das Exanthem klingt 1–2 Wochen später ab. Die transiente neonatale pustulöse Melanose tritt vorwiegend bei dunkelhäutigen Neugeborenen auf und ist viel seltener. Bläschen und Pusteln sind hier prall und größer und stets bereits bei der Geburt vorhanden. Die Abheilung erfolgt mit einer postinflammatorischen Hyperpigmentierung. Die infantile Akropustulose betrifft vorwiegend das späte Säuglings- und Kleinkindesalter. Die akral auftretenden Bläschen trüben zu Pusteln ein und zeigen einen ausgeprägten Juckreiz. Sie werden von einigen Autoren als persistierende Reaktion auf eine durchgemachte Skabies-Infektion aufgefasst.
Histologie
Die pustulöse Dermatosen des Säuglingsalters zeigen intraepidermal, später mehr subkorneal gelegene Vesikel und Pusteln, die neutrophile, aber auch vereinzelt eosinophile Granulozyten enthalten. In der oberen Dermis lässt sich ein gemischtzelliges entzündliches Infiltrat nachweisen. Beim Erythema toxicum neonatorum finden sich eosinophilenreiche Pusteln, die Bezug zu einem Haarfollikel aufweisen können. Im umgebenden Bindegewebe besteht ein gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat mit eosinophilen Granulozyten. Bei der transienten neonatalen pustulösen Melanose dominieren neutrophile Granulozyten und die Abheilung erfolgt mit einer epidermalen basalen Hyperpigmentierung.
Differenzialdiagnosen
Histologisch sollte immer an eine infektiöse Genese (bakterielle Erkrankung, Herpes-Infektion, Candidose, Skabies) gedacht werden. Weitere Differenzialdiagnosen sind eine Miliaria pustulosa, eine Acne infantum und eine Incontinentia pigmenti. Auch eine Langerhans-Zell-Histiozytose kann sich klinisch als Pustulose manifestieren und muss immunhistologisch ausgeschlossen werden.
Erosive pustulöse Dermatose des Kapillitiums
Klinisches Bild
Es handelt sich um eine chronisch-erosive pustulöse Erkrankung der behaarten Kopfhaut. Überwiegend sind ältere Patienten betroffen. Es zeigen sich unterschiedlich große bis flächige Erosionen, die auf eine mikrobiologische Therapie nicht ansprechen.
Histologie
Unter einer Erosion bzw. Ulzeration zeigt sich ein dichtes, gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat aus neutrophilen Granulozyten, Makrophagen und Plasmazellen. Je nach Bestandsdauer findet sich eine Vernarbung (Abb. 11).
Abb. 11
Erosive pustulöse Dermatose des Kapillitiums. Oberflächliche lymphozytäre Entzündung mit diskreter Vernarbung der Dermis; aufgelagerte Serumkruste mit neutrophilen Granulozyten
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Differenzialdiagnosen
Die Korrelation der Histologie mit dem klinischen Bild führt zur korrekten Diagnose. Das Regeneratepithel im aktinisch geschädigten Korium mit begleitender Entzündungsreaktion kann mitunter für eine entzündlich überlagerte aktinische Keratose gehalten werden. Im späten, vernarbten Stadium kommt bei Auftreten einer artifiziellen subepidermalen Spaltbildung differenzialdiagnostisch eine Pemphigoiderkrankung mit in Betracht. Zur Abgrenzung ist dann die Durchführung einer direkten Immunfluoreszenz nötig.
Amikrobielle pustulöse Dermatose der großen Hautfalten mit assoziierten Autoimmunerkrankungen
Klinisches Bild
Es handelt sich um eine seltene chronische, papulopustulöse Erkrankung, die sich vor allem an den großen Beugen der Axillen, inguinal und perianal manifestiert. Auch am äußeren Gehörgang, retroaurikulär und interdigital können Effloreszenzen auftreten. Außerdem können eine Onychodystrophie und vegetierende Paronychie bestehen. Bei den Patienten liegt oft eine Autoimmunerkrankung vor, meist ein systemischer bzw. subakut-kutaner Lupus erythematodes.
Histologie
Es zeigt sich eine spongiotische Dermatitis unter Ausbildung von Pusteln, einem oberflächlichen, bis ins mittlere Korium reichenden Entzündungsinfiltrat mit neutrophilen Granulozyten, Lymphozyten und Makrophagen. Die direkte Immunfluoreszenz ist stets negativ. In frischen Pusteln lassen sich keine Erreger nachweisen.
Bullöses Pemphigoid
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um die mit Abstand häufigste subepidermal blasenbildende Autoimmundermatose. Die Autoantikörper sind gegen zwei Proteine der Hemidesmosomen, BP180 (Typ-XVII-Kollagen) und BP230 gerichtet. Es sind vornehmlich ältere Menschen betroffen, wobei die Inzidenz mit zunehmendem Alter deutlich zunimmt. Größere Untersuchungen haben gezeigt, dass keine Assoziation des bullösen Pemphigoids mit Malignomen besteht. Klinisch finden sich straffe Blasen auf einem Erythem. Charakteristisch ist ein ausgeprägter Juckreiz. Dem bullösen Stadium geht oft ein prämonitorisches Stadium voraus, in dem urtikarielle Erytheme, ekzematöse Hautveränderungen, pruriginöse Papeln oder Knoten auftreten. Bei hoher Krankheitsaktivität ist bei einem geringen Anteil der Patienten die Mundschleimhaut mit betroffen.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich regelmäßig lineare Ablagerungen von Komplement sowie von IgG an der dermo-epidermalen Junktionszone. Die Zielantigene sind zwei Moleküle der Hemidesmosomen. Immundominant ist eine kleine, direkt außerhalb der Zellmembran liegende, nichtkollagene Domäne des BP180 (NC16A). Etwa 90 % der Patienten weisen hiergegen Antikörper auf, deren Serumspiegel mit der Krankheitsaktivität korreliert. Pathophysiologisch kommt es nach der Bindung von Autoantikörpern an der Junktionszone zur Aktivierung von Komplement mit Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen aus den Keratinozyten, einer Degranulation von Mastzellen und dann erst zur Einwanderung von Effektorzellen wie eosinophilen und neutrophilen Granulozyten in die Haut. Die Freisetzung von Proteinasen und reaktiven Sauerstoffspezies aus den Entzündungszellen führt zur Spaltbildung. Die Komplementfaktoren C4d und C3d sind sehr stabil und lassen sich am Paraffinmaterial mittels Immunhistologie gut nachweisen (Abb. 12). Dies kann bei der Diagnosefindung insbesondere in prämonitorischen Stadien sehr hilfreich sein.
Abb. 12
Bullöses Pemphigoid. Immunhistologischer Nachweis von Komplement C4d an der dermoepidermalen Junktionszone am Paraffinmaterial
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Histologie
Klassischerweise besteht eine subepidermale Blase mit einem dichten, eosinophilenreichen Entzündungsinfiltrat (Abb. 13). Beigemengt sind einige Lymphozyten, Makrophagen und neutrophile Granulozyten. In einigen Fällen finden sich mehr neutrophile als eosinophile Granulozyten. In Ausnahmefällen kann das Entzündungsinfiltrat sehr gering sein („zellarmer Typ“).
Abb. 13
(a-b) Bullöses Pemphigoid. a Subepidermale Spaltbildung mit oberflächlicher Entzündungsreaktion; b im Entzündungsinfiltrat finden sich viele eosinophile Granulozyten, die sich am Rand in der Junktionszone ansammeln
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Wird ein prämonitorisches urtikarielles Stadium biopsiert, zeigt sich eine eosinophile Spongiose und ein oberflächliches perivaskuläres interstitielles Entzündungsinfiltrat mit eosinophilen Granulozyten, die an der Junktionszone aufgereiht sein können (Abb. 14).
Abb. 14
Prämonitorisches bullöses Pemphigoid. Oberflächliche Dermatitis mit Lymphozyten und eosinophilen Granulozyten und subepidermalem Ödem
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Histologische Differenzialdiagnose
Die Diagnose eines bullösen Pemphigoids kann nur durch den Nachweis von Komplement und/oder Autoantikörpern als gesichert gelten. Andere bullöse Autoimmundermatosen wie die entzündliche Variante einer Epidermolysis bullosa acquisita oder einer linearen IgA-Dermatose lassen sich allein histologisch nicht differenzieren. Schwierig abzugrenzen ist auch die bullöse Arthropodenbissreaktion, da die histologischen Bilder sich stark überlappen. Oft ist bei der Arthropodenbissreaktion das Entzündungsinfiltrat tiefer und keilförmig, die Spongiose ist auch deutlicher ausgepägt, die Immunfluorezenz stets negativ.
Pemphigoid gestationis
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine seltene, in der Schwangerschaft auftretende, subepidermal bullöse Autoimmundermatose. Wie beim bullösen Pemphigoid sind die Antikörper gegen BP180 gerichtet, wobei die Immunantwort vor allem gegen NC16A gerichtet ist.
Klinisch fallen stark juckende erythematöse Papeln und Plaques auf. Die Hautveränderungen beginnen am Abdomen, oft periumbilikal und breiten sich auf die Extremitäten und das übrige Integument aus. Die Mundschleimhaut ist nur selten betroffen. Nicht immer kommt es zur Ausbildung der typischen straffen Blasen.
Die Erkrankung beginnt meist im 2. bis 3. Trimenon. Es besteht eine starke Assoziation zum Haplotyp HLA-DR3 und -DR4. Die mütterlichen Autoantikörper sind plazentagängig und bei 10 % der Neugeborenen finden sich Urticae und einzelne Papeln. Nach der Geburt heilt die Erkrankung innerhalb weniger Monate ab. Es besteht für nachfolgende Schwangerschaften ein hohes Rezidivrisiko.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz finden sich in allen Fällen lineare Komplement C3-Ablagerungen und in 25 % IgG-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone. In der indirekten Immunfluoreszenz werden bei ca. 25 % der Patienten Basalmembranantikörper vom IgG-Typ nachgewiesen. Wird bei dieser Untersuchung zusätzlich mit einer Komplement-Quelle vorinkubiert (Herpes gestationis-Test) lässt sich die Sensitivität deutlich erhöhen. In mehr als 90 % der Fälle lassen sich dann Komplement-fixierende IgG-Autoantikörper nachweisen. Die Antikörper sind meist gegen BP180 gerichtet und lassen sich im ELISA detektieren.
Histologie
Die Biopsie einer Blase zeigt das identische Bild wie beim bullösen Pemphigoid mit subepidermaler Spaltbildung und einem eosinophilenreichen Entzündungsinfiltrat. Im urtikariellen Stadium findet sich eine oberflächliche Dermatitis mit eosinophilen Granulozyten, deren Gehalt sehr schwanken kann. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu einer polymorphen Schwangerschaftsdermatose, Ekzemreaktion, Arzneimittelreaktion oder einem Virusexanthem ist histologisch nicht sicher möglich. Sehr hilfreich kann der Nachweis von Komplementfaktoren entlang der Junktionszone sein, die sich auch am Paraffinmaterial in der Immunhistologie nachweisen lassen.
Lichen planus pemphigoides
Definition und klinisches Bild
Der Lichen planus pemphigoides ist charakterisiert durch das Auftreten von Blasen und einem klassischen Lichen planus. Die Blasen entwickeln sich subepidermal in normaler, nicht vom Lichen befallener Haut. In den allermeisten Fällen geht der Lichen ruber der Blasenbildung voraus.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich lineare Ablagerungen von IgG und/oder C3 identisch zum bullösen Pemphigoid. Wie dort finden sich Autoantikörper gegen BP180 und seltener gegen BP230. Eine Hypothese geht davon aus, dass es durch die chronische lichenoide Entzündung des Lichen planus sekundär zu einer Immunantwort gegen Strukturproteine der Basalmembran kommt.
Histologie
Das histologische Bild einer Blase ist identisch zu einem bullösen Pemphigoid mit meist zahlreichen eosinophilen Granulozyten. Die Papeln zeigen das klassische Bild einer lichenoiden Interface-Dermatitis mit den bekannten Kriterien eines Lichen planus. Erfasst die Blasenbildung die lichenoide Entzündung, sieht man eine Kombination der histologischen Bilder (Abb. 15). Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist ein bullöser Lichen planus. Dabei sind die Blasen auf die Effloreszenzen des Lichen planus beschränkt. Ursache der Spaltbildung sind dann konfluierende nekrotische Keratinozyten an der Junktionszone. Diese Patienten weisen keine Autoantikörper in der direkten Immunfluoreszenz und im Serum auf.
Abb. 15
Lichen planus pemphigoides. Spaltbildung am Rande eines Lichen planus mit Dyskeratosen am Blasendach
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Schleimhautpemphigoid
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine chronisch entzündliche bullöse Autoimmunerkrankung mit Blasen und Erosionen an den Schleimhäuten. Zusätzlich können auch Blasen an der äußeren Haut bestehen, die klinisch aber nicht im Vordergrund stehen. Die Schleimhäute der Mundhöhle, der Augen, der Nase, des Larynx und der Genitale können ebenfalls betroffen sein. Zur Diagnosesicherung wird der Nachweis von linearen Ablagerungen von IgG, IgA oder Komplement C3 in der direkten Immunfluoreszenz gefordert. Da aufgeplatzte Blasen vor allem in der Mundschleimhaut narbenlos abheilen, wurde die ältere Bezeichnung „vernarbendes Schleimhautpemphigoid“ aufgegeben.
Immunpathologie
Die Autoantikörper richten sich gegen verschiedene Zielantigene. Bei der Mehrzahl der Patienten finden sich Autoantikörper gegen BP180 wie beim bullösen Pemphiogid. Ein Viertel der Patienten zeigt IgG-Antikörper gegen Laminin 332, dabei besteht eine erhöhtes Risiko von assoziierten Neoplasien. Seltener werden Antikörper gegen α6β4-Integrin und Kollagen Typ VII gefunden.
Histologie
Die Biopsie einer Blase der Haut oder Schleimhaut zeigt eine subepidermale Blase mit einem gemischtzelligen Entzündungsinfiltrat mit eosinophilen und neutrophilen Granulozyten. Typisch für Schleimhäute ist auch die Beimengung von Plasmazellen. Die Abheilung erfolgt oft mit einer Fibroblastenproliferation und Gefäßvermehrung (Abb. 16).
Abb. 16
Schleimhautpemphigoid („vernarbendes Pemphigoid“). Subepidermale Spaltbildung mit geringer Entzündungsreaktion und oberflächlicher Narbe
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Anti-p200 Pemphigoid
Definition und klinisches Bild
Die Immunantwort dieser Pemphigoid-Erkrankung ist gegen ein 200 kDa schweres dermales Protein der Basalmembran gerichtet. Im klinischen Bild ist ein akut auftretendes bullöses Exanthem typisch, welches nicht von einem bullösen Pemphigoid oder einer linearen IgA-Dermatose zu unterscheiden ist. Bei einigen Patienten wurde eine Assoziation mit einer Psoriasis vulgaris beobachtet.
Histologie
Es zeigt sich eine subepidermale Blasenbildung mit einem kräftigen Entzündungsinfiltrat, in dem meist neutrophile Granulozyten dominieren. Seltener finden sich eosinophile Granulozyten. Am Rande der Blase kann eine eosinophile und neutrophile Spongiose bestehen.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz finden sich lineare Ablagerungen von IgG und C3 an der dermoepidermalen Junktionszone. Die Diagnosesicherung gelingt nur über die Serologie und den Nachweis von Autoantikörpern im Immunoblot. Bei den meisten Patienten richten sich die Autoantikörper gegen die Laminin-γ1-Kette.
Epidermolysis bullosa acquisita
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine subepidermale bullöse Autoimmundermatose mit Autoantikörper gegen Typ-VII-Kollagen. Es wird eine mechano-bullöse Variante von einem inflammatorischen Typ abgegrenzt. Bei der mechanisch-bullösen Form ist die Haut sehr verletzlich und es entstehen Blasen an mechanisch belasteten Stellen wie den Handrücken, Ellenbogen und Knien. Es bilden sich Blasen auf nicht entzündlicher Haut, die narbig unter Ausbildung von Milien heilen. Die inflammatorische Form der Erkrankung ähnelt klinisch einem bullösen Pemphigoid; bei der Hälfte der Patienten mit dieser Variante finden sich auch Blasen und Erosionen an der Mundschleimhaut.
Histologie
Es zeigt sich eine subepidermale Blase mit unterschiedlich dichter Entzündungsreaktion. Bei der mechano-bullösen Form fehlt ein Entzündungsinfiltrat gänzlich, wohingegen bei der inflammatorischen Variante ein kräftiges Infiltrat mit vielen eosinophilen und neutrophilen Granulozyten vorliegt. Am Rande der Blase können sich Mikroabszesse formieren.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich lineare Ablagerungen von IgG und schwächer auch von C3. Betrachtet man die linearen Immunglobulinablagerungen an der Junktionszone mit höherer Mikroskopvergrößerung (600-fach), erkennt man bei der Epidermolysis bullosa acquisita eine Wellenform, die dicht aneinander gereihten „u“ ähnelt („u-Muster“). Diese „u-Muster“ finden sich nur bei der Epidermolysis bullosa acquisita und erlauben die Abgrenzung zu anderen Pemphigoidformen, bei den sich ein „n-Muster“ zeigt. Die Salt-skin-split-Technik erlaubt auch eine Unterscheidung (Kap. „Immunfluoreszenztechniken“).
Das Zielantigen Typ-VII-Kollagen ist Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen und liegt in der Lamina densa der Basalmembran. Der Spalt tritt bei der mechano-bullösen Form in der Sublamina densa auf und in der immunhistologischen Färbung mit Antikörpern gegen Typ-IV-Kollagen lässt sich dieses am Blasendach nachweisen. Beim bullösen Pemphigoid zeigt sich eine Reaktion im Blasenboden, hier liegt die Spaltbildung in der Lamina lucida. Bei der inflammatorischen Variante hingegen liegt der Spalt wie beim bullösen Pemphigoid in der Lamina lucida, so dass eine Abgrenzung beider Erkrankungen hieran nicht möglich ist. Dies schränkt die diagnostische Bedeutung des Nachweises von Typ-IV-Kollagen sehr ein.
In der indirekten Immunfluoreszenz finden sich Autoantikörper bei nur ca. 50 % der Patienten, die am Blasenboden der artifiziellen Spalthaut binden. Mittels Immunoblot und ELISA lassen sich Autoantikörper gegen Kollagen-Typ-VII nachweisen.
Differenzialdiagnosen
Bei der mechano-bullösen Variante ist das Bild nicht von einer Porphyrie oder der entzündungsarmen Variante eines bullösen Pemphigoides abgrenzbar. Bei der inflammatorischen Form zeigt sich ein gleichartiges Bild wie bei einem bullösen Pemphigoid, einer linearen IgA-Dermatose und einer Dermatitis herpetiformis.
Dermatitis herpetiformis Duhring
Definition und klinisches Bild
Die Dermatitis herpetiformis Duhring stellt die kutane Manifestation einer Zöliakie dar. Die Zöliakie ist bei diesen Patienten meist asymptomatisch. Immungenetisch liegt eine starke Assoziation zu HLA-DQ2 vor. 90 % der Patienten sind hierfür positiv. Im klinischen Befund bestehen stark juckende Papulovesikel, die schnell aufgekratzt werden, so dass oft nur exkoriierte Papeln übrig bleiben. Die Prädilektionsstellen sind die Streckseite der Knie und Ellenbogen und die Gesäß- und Sakralregion sowie das Kapillitium.
Histologie
Ein frisches intaktes Bläschen zeigt eine subepidermale Blase mit überwiegend neutrophilen Granulozyten, die am Rande der Blase in den dermalen Papillen Mikroabszesse ausbilden (Abb. 17). Die Anzahl an eosinophilen Granulozyten variiert; in seltenen Fällen können sie auch das Entzündungsinfiltrat dominieren. In frühen, urtikariellen Krankheitsstadien zeigen sich neutrophile Granulozyten an der Junktionszone und im oberen Korium. Werden exkoriierte Papeln biopsiert, findet sich ein uncharakteristisches Bild mit Erosion und gemischtzelligem Entzündungsinfiltrat.
Abb. 17
(a-b) Dermatitis herpetiformis Duhring. a Subepidermales Bläschen mit oberflächlicher Entzündungsreaktion; b Ansammlung neutrophiler Granulozyten in einer Papillenspitze („Papillenabszess“)
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Immunpathologie
Diagnostisches Kriterium ist die positive direkte Immunfluoreszenz mit Nachweis granulärer IgA-Ablagerungen, lokalisiert in den Papillenspitzen oder kontinuierlich verteilt an der Basalmembran. Serologisch lassen sich keine Autoantikörper gegen Basalmembranbestandteile nachweisen. Es finden sich die identischen Antikörper wie bei eine Zöliakie: diese sind gegen die Gewebstransglutaminase und gegen Gliadin gerichtet. Zusätzlich weisen Patienten Autoantikörper gegen die epidermale Transglutaminase auf.
Differenzialdiagnosen
Histologisch ist die Abgrenzung einer Dermatitis herpetiformis Duhring von der inflammatorischen Variante einer Epidermolysis bullosa acquisita, eines bullösen Pemphigoids und einer linearen IgA-Dermatose nicht möglich. Der bullöse systemische Lupus erythematodes zeigt an der Junktionszone ebenfalls ein identisches Bild. Zusätzlich findet man dort jedoch oft ein tiefes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat und eine interstitielle Muzinvermehrung.
Lineare IgA-Dermatose
Definition und klinisches Bild
Es finden sich lineare IgA-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone in der direkten Immunfluoreszenz. Die Namensgebung erfolgte durch die Abgrenzung zur Dermatitis herpetiformis, bei der granuläre IgA-Ablagerungen vorliegen. Sowohl Kinder als auch Erwachsene sind betroffen, wobei die lineare IgA-Dermatose mit Abstand die häufigste bullöse Autoimmundermatose bei Kindern ist. Klinisch zeigen sich straffe Blasen, die gelegentlich anulär um Erosionen gruppiert sind und dann an das Bild einer juwelenbesetzten Krone erinnern. Auch die Schleimhäute der Augen, des Mundes und Genitale können mit beteiligt sein. Im Erwachsenenalter wird die Erkrankung häufig durch Medikamente (z. B. Vancomycin) induziert. Dieses ist im Kindesalter nicht der Fall, vielmehr wurden Assoziationen zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen gefunden.
Histologie
Es zeigt sich eine subepidermale Blase mit einem neutrophilenreichem Entzündungsinfiltrat. Am Rande der Blase können sich Mikroabszesse ausbilden. In frühen Stadien, in denen noch keine Blasen vorliegen, findet sich ein diskretes Entzündungsinfiltrat mit wenogen neutrophilen Granulozyten, die an der Junktionszone angelagert sein können. Insgesamt ist dieses histologische Bild nicht von einer Dermatitis herpetiformis, der inflammatorischen Epidermolysis bullosa acquisita und einem Anti-p200 Pemphigoid zu unterscheiden. Die histologische Abgrenzung zu dieser Erkrankung gelingt nur durch die direkte Immunfluoreszenz und eine Serumuntersuchung.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich definitionsgemäß lineare Ablagerungen von IgA bei allen Patienten, gelegentlich schwächer von C3 und auch IgG. In der indirekten Immunfluoreszenz lassen sich in ca. 50 % der Fälle zirkulierende IgA-Antikörper nachweisen, die auf der humanen Spalthaut am Dach der Blase binden. Die Antikörper reagieren mit einem Protein, das durch Proteolyse aus der extrazellulären Domäne des BP180 entsteht (LAD-1). Der Nachweis gelingt im Immunoblot. Seltener findet sich auch eine Reaktivität gegen BP230.
Porphyria cutanea tarda
Definition und klinisches Bild
Die Porphyria cutanea tarda basiert auf einem Enzymdefekt in der Uroporphyrinogen-1-Decarboxylase in der Hämsynthese. Dieser kann sporadisch oder familiär auftreten. Beide Geschlechter sind gleich betroffen. Bei der sporadischen Form liegt der Enzymdefekt ausschließlich in der Leber vor. Auslöser sind der Konsum von Alkohol, die Einnahme Cytochrom-p450-induzierender Medikamente und eine Hepatitis C.
Durch die massive Erhöhung von Porphyrinen im Urin wird die Diagnose gesichert. Zusätzlich ist eine Leberdiagnostik durchzuführen.
Klinisch zeichnet sich die Erkrankung durch eine ausgeprägte Verletzlichkeit lichtexponierter Haut, insbesondere der Hände aus. Daneben treten straffe Blasen und Milien insbesondere an Händen und Unterarmen auf. Im Gesicht besteht eine diffuse Elastose mit Hyperpigmentierung und Hypertrichose betont über dem Jochbein. Sehr selten sind sklerosierende Hautveränderungen, die an eine Morphea erinnern.
Eine klinische und histologische Differenzialdiagnose ist die Pseudo-Porphyria cutanea tarda. Sie zeigt sowohl klinisch als auch histologisch identische Bilder, es lassen sich jedoch keine erhöhten Porphyrine im Urin nachweisen. Bei den Patienten besteht oft eine hämodialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz. Auslöser können auch Medikamente wie Naproxon und Furosemid sein.
Histologie
Es besteht eine subepidermale Blasenbildung nahezu ohne Entzündungsinfiltrat (Abb. 18). Die dermalen Papillenspitzen sind erhalten und ragen fingerförmig in das Blasenlumen hinein. In der oberen Dermis sind die kleineren Gefäße in charakteristischer Weise von einem hyalinen, PAS-positiven Material umscheidet. Gelegentlich lassen sich im Blasendach lineare, raupenartige PAS positive Körperchen (Caterpillar-Bodies) nachweisen. Diese entsprechen Kollagen-IV-haltigen Basalmembranbestandteilen. Bei älteren Läsionen entwickelt sich eine Fibrose und Milien. Eine Porphyria cutanea tarda zeigt histologisch keine Unterschiede zu einer Pseudo-Porphyria.
Abb. 18
Porphyria cutanea tarda. Subepidermale Blase vom Handrücken ohne Entzündungsinfiltrat
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Histologische Differenzialdiagnose
Bei negativer Porphyrin-Diagnostik im Urin müssen mittels Immunfluoreszenz eine Epidermolysis bullosa acquisita und andere Pemphigoid-Erkrankungen ausgeschlossen werden. Selten treten nach einer PUVA-Therapie an den Akren Blasen auf, die ein ähnliches Bild aufweisen. Der zeitlich enge Zusammenhang mit der vorangegangen Therapie macht die Abgrenzung leicht.
Epidermolysis bullosa
Definition
Bei der Epidermolysis bullosa (EB) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Genodermatosen, die mit Blasenbildung und Hautfragilität einhergehen. Mutationen in mindestens 17 verschiedenen Genen können eine Epidermolysis verursachen. Die moderne Diagnostik der EB ist komplex und technisch aufwändig und wird in spezialisierten Zentren angeboten.
Nach der aktuellen internationalen Klassifikation werden 4 Haupttypen unterschieden. Die Einteilung basiert auf der Ebene der Spaltbildung in der Haut:
Epidermolysis bullosa simplex mit Spaltbildung innerhalb der Epidermis. Meist finden sich Mutationen in Genen für Keratin 5 oder Keratin 14.
Junktionale Epidermolysis bullosa mit Spaltbildung entlang der Basalmembran. Oft finden sich Mutationen in dem Gen für Laminin 332.
Dystrophe Epidermolysis bullosa mit Spaltbildung unterhalb der Basalmembran. Mutationen betreffen vor allem das Gen für Kollagen Typ VII.
Kindler-Syndrom, bei dem die Junktionszone strukturell verändert ist und Blasen in allen drei Ebenen der Haut auftreten können.
Mutationsanalysen
Die molekulare Diagnostik zur präzisen Diagnose wird für alle Patienten mit EB empfohlen. Hierdurch kann die Prognose der Erkrankung präziser eingeschätzt werden. Für die genetische Beratung und pränatale Diagnostik ist die Kenntnis des Vererbungsmodus von großer Bedeutung. Die EB zeigt eine große molekulare Heterogenität. Fast alle betroffenen Familien weisen eigene (private) Mutationen auf. Zur Bestimmung des Kandidatengens ist vorab eine möglichst genaue Subtypisierung mittels Antigen-Mapping nötig.
Antigen-Mapping
Die Untersuchung wird an einer frischen Hautbiopsie mittels Immunfluoreszenz-Färbung mit spezifischen Antikörpern gegen Strukturproteine der Basalmembranzone durchgeführt. Sie ermöglicht eine Bestimmung der Ebene der Spaltbildung durch die Verteilung der Antikörper am Blasenboden oder am Blasendach. Ein normales oder fehlendes Färbemuster bei defekten Protein weist auf das Kandidatengen hin (Tab. 2).
Tab. 2
Diagnostische Merkmale bei verschiedenen Epidermolysis bullosa Subtypen. Mod. nach Has und Bruckner-Tuderman 2011
EB-Form
Spaltbildungs-ebene
Immunfluoreszenz-Mapping Proteinexpression
Ultrastrukturelle Anomalien
EB Subtyp
Defektes Protein
Gen
Erbmodus
EB simplex (EBS)
Zwischen SC und SG
Keine Veränderungen
Keine
Syndrom der sich schälenden Haut (akrales peeling-skin-Syndrom)
Transgluta-minase 5
TGM5
AR
SS
Plakophilin-1 stark reduziert oder fehlend, zytoplasmatisches Desmoplakin
Reduzierte Anzahl und Größe der D, Verlust der Zell-Zell-Kontakte mit Spaltungsebene innerhalb der zellulären D-Plaque
Kindlin-1 fehlend oder stark reduziert, unregelmäßige, unterbrochene Verteilung der Basalmembranproteine
Reduplikationen der Basalmembran
Kindler-Syndrom
Kindlin-1
FERMT1
AR
SC = Stratum corneum, SG = Stratum granulosum, SS = Stratum spinosum, SB = Stratum basale, D = Desmosom, HD = Hemidesmosom, VF = Verankerungsfibrillen, AR = autosomal-rezessiv, AD = autosomal-dominant
Für die Untersuchung wird klinisch nicht befallene Haut biopsiert. Vor der Entnahme wird die Haut leicht gerieben, um eine frische mikroskopische Blase zu induzieren. Ältere, klinisch auffällige Blasen sind nicht geeignet, da schnell eine Reepithelialisierung mit geringer Entzündung einsetzt, die das Ergebnis verfälscht. Bei der dystrophen EB entsteht die Blase im Bindegewebe, so dass sich alle Marker am Blasendach finden (Abb. 19a). Bei der junktionalen EB sind die Proteine der Hemidesmosome wie Plektin, β6α4-Integrin und Kollagen BP180 am Blasendach. Proteine der Verankerungsfibrillen wie Laminin 332 und Kollagen Typ VII finden sich am Blasenboden (Abb. 19b). Bei der EB simplex entsteht die Blase in der Epidermis. Basale Keratine stellen sich hauptsächlich am Blasendach dar; Marker der Hemidesmosomen finden sich am Blasenboden.
Abb. 19
(a-c) Antigen-Mapping bei Epidermolysis bullosa. a Epidermolysis bullosa dystrophica, das Immunfluoreszenz-Mapping zeigt eine reduzierte Kollagen-VII-Färbung (grün) am Blasendach, der Stern bezeichnet den Blasenraum und die weiße unterbrochene Linie markiert den Blasenboden; b Epidermolysis bullosa junctionalis, im Immunfluoreszenz-Mapping zeigt sich die Spaltbildung (Stern) oberhalb der Kollagen-IV-Färbung (grün); c Kindler-Syndrom, das Immunfluoreszenz-Mapping zeigt eine unregelmäßige unterbrochene Kollagen-IV-Färbung (grün) typisch für das Kindler-Syndrom, die weiße unterbrochene Linie markiert die Basalmembran. Aus Has und Bruckner-Tuderman (2011)
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Elektronenmikroskopie
Ultrastrukturell können die Spaltbildungsebenen und weitere typische Charakteristika dargestellt werden (Tab. 2). Bei einem nicht eindeutigen Ergebnis des Antigen-Mappings kann die Elektronenmikroskopie hilfreich sein.
Histologie
Die genaue Ebene der Spaltbildung in der Junktionszone lässt sich durch die Lichtmikroskopie nicht bestimmen, so dass die konventionelle Histologie zur EB-Diagnostik nicht geeignet ist (Abb. 20).
Abb. 20
Epidermolysis bullosa junctionalis. Subepidermale Spaltbildung ohne weitere Entzündung, Ebene der Spaltbildung histologisch nicht weiter zu differenzieren
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Bei sehr seltenen Formen der EB findet die Blasenbildung in höheren Epithelschichten statt (EB simplex superficialis). Bei der letal-akantholytischen EB simplex zeigt sich eine Akantholyse mit leichter Spongiose, wie man sie bei einer Pemphigus-Erkrankung sieht. Bei dem akralen Peeling-Skin-Syndrom findet sich eine Spaltbildung unmittelbar subkorneal. Bei anfänglich unklarem Befund mit Blasenbildung kann die Histologie jedoch sehr hilfreich sein, um differenzialdiagnostisch andere bullöse Erkrankungen wie z. B. eine Impetigo auszuschließen.
Epidermolysis bullosa simplex
Diese Gruppe ist durch eine oberflächliche Blasenbildung innerhalb der Epidermis charakterisiert. Durch mechanische Belastung kommt es zur Kontinuitätstrennung in der Epidermis. Die meisten Mutationen finden sich in den Genen für Keratin 5 und 14. Die lokalisierte Variante der EB-Form ist die häufigste EB-Form überhaupt. Meist sind die Akren betroffen und es kommt insbesondere im Sommer zu rezidivierender Blasenbildungen mit narbenloser Abheilung. Histologisch, vor allem aber elektronenmikrokopisch lässt sich die Zytolyse innerhalb der basalen Keratinozyten darstellen, die Basalmembran bleibt dabei intakt (Abb. 21). EB simplex-Formen mit Mutation im Plakophilin-1 und Plektin sind sehr selten. Mutation im Desmoplakin-Gen werden bei der letalen akantholytischen EBS gefunden. Dieses schwere Krankheitsbild führt in den ersten Lebenstagen durch ausgeprägte Erosionen zum Tod. Histologisch zeigt sich hier eine akantholytische Spaltbildung wie bei einer Pemphigus-Erkrankung. Das akrale Peeling-Skin-Syndrom wird von manchen auch als EB-Form angesehen. Es besteht eine Mutation des Enzyms Transglutaminase 5, die zu einer ganz oberflächlichen Spaltbildung bei psoriasifomer Dermatitis führt (Kap. Hereditäre Verhornungsstörungen und epidermale Fehlbildungen).
Abb. 21
Epidermolysis bullosa simplex. Zytolyse innerhalb der basalen Keratinozyten, die Basalmembran bleibt dabei intakt
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Junktionale Epidermolysis bullosa
Die Spaltbildung in der Haut erfolgt innerhalb der Lamina lucida. Mutationen in 6 Genen für Proteine der Hemidesmosomen und Verankerungsfilamente sind bekannt. Die klinische Ausbildung ist bei den verschiedenen Formen heterogen. Die Abheilung der Blasen erfolgt ohne Narbenbildung, jedoch kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Atrophie der Haut mit Nageldystrophie. Der klinische Schweregrad ist sehr variabel von milden bis zu letalen Verläufen. Die junktionale Epidermolysis bullosa-Herlitz ist die schwerste Form aus dieser Gruppe mit einem letalen Verlauf in den ersten Lebensjahren. Sie wird durch Mutation im Gen für Laminin 332 verursacht. Bei der Geburt besteht eine ausgeprägte Blasenbildung der Haut und der Schleimhäute. Die Erosionen heilen schlecht ab und es kommt zu einem Flüssigkeits- und Proteinverlust.
Dystrophe Epidermolysis bullosa
Alle Formen werden durch eine Mutation im Kollagen-Typ-VII-Gen verursacht. Die Blasenbildung liegt unterhalb der Lamina densa und es kommt zu einer narbigen Abheilung. Bei der schweren generalisierten Epidermolysis bullosa liegt ein kompletter Verlust von Kollagen-Typ-VII durch Nullmutation vor. Bei weniger ausgeprägten Formen besteht noch eine reduzierte Expression eines mutierten Kollagen-Typ-VII-Proteins. Bei der Geburt bestehen generalisierte Blasen, die narbig abheilen. Es kommt zu Synechien und im Verlauf entwickeln sich starke Mutilationen der Hände und Füße. Das Risiko für Hautkarzinome ist schon im frühen Alter stark erhöht, so dass regelmäßige Kontrollen unerlässlich sind (Abb. 22).
Abb. 22
Epidermolysis bullosa dystrophica. Entwicklung eines verhornenden Plattenepithelkarzinoms in einer narbigen Entzündung
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Kindler-Syndrom
Das Kindler-Syndrom wird als separate Form der EB aufgeführt. Die Ebene der Blasenbildung kann sowohl intraepidermal, in der Lamina lucida als auch unterhalb der Basalmembran stattfinden. Postpartal treten akral betonte Blasen auf und es besteht eine Fragilität der Haut, die mit zunehmendem Alter abnimmt. Es entwickelt sich eine großflächige generalisierte Poikilodermie mit ausgeprägter Atrophie der Haut. Zusätzlich leiden die Patienten an einer Photosensibilität. Die Schleimhäute des Mundes, Ösophagus und Genitale sind oft mit betroffen. Es kommt zu einer Parodontitis und einem Zahnverlust. Das defekte Protein, Kindlin-1 ist für die Zytoskelett-Membran-Interaktion zuständig und wird in basalen Keratinozyten der Haut entlang der Basalmembran exprimiert.
Im Antigen-Mapping können sich ungewöhnliche Fluoreszenzmuster zeigen (Abb. 19c). Integrin ß4 oder Kollagen Typ XVII können abschnittsweise fehlen, während Laminin 332, Kollagen Typ IV und Kollagen Typ VII abnormal in der oberen Dermis verteilt sein können. Die Reaktion für Kindlin-1 ist meist negativ. Zur Diagnosesicherung bedarf es der Mutationsanalyse mit dem Nachweis einer entsprechenden Mutation im FERMT1-Gen.
Die Histologie einer frischen Blase zeigt eine subepidermale Spaltbildung ohne begleitendes Entzündungsinfiltrat. Elektronenmikroskopisch kann die Spaltbildung in unterschiedlichen Höhen der Junktionszone gefunden werden. Typisch sind ferner Reduplikationen der Lamina densa (Abb. 23). Probebiopsien aus atrophen Veränderungen zeigen geringe Vakuolisierungen an der Junktionszone mit einem diskreten oberflächlichen Entzündungsinfiltrat und einzelnen nekrotischen Keratinozyten. Die papilläre Dermis ist fibrosiert und das Reteleistenrelief verstrichen. Zusätzlich erkennt man Teleangiektasien.
Abb. 23
Kindler-Syndrom. Elektronenmikroskopie, subepidermale Vakuolen (V) mit fehlender Basalmembran (Pfeil). Typische Reduplikationen der Lamina densa (LD). Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. D. Metze, Universitäts-Hautklinik Münster
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Erkrankungen mit gelegentlich auftretender subepidermaler Blasenbildung
Neben den bisher beschriebenen Erkrankungen können bei einer Vielzahl entzündlicher Dermatosen subepidermale Blasen auftreten. In der Übersicht sind Erkrankungen aufgelistet, die gelegentlich mit einer subepidermalen Blasenbildung einhergehen können. Neben der Spaltbildung weisen die Erkrankungen die jeweiligen bekannten histologischen Kriterien auf und lassen sich so meist einfach korrekt diagnostizieren.
Dermatosen mit gelegentlich auftretender subepidermaler Blasenbildung
Erkrankungen mit Interface-Dermatitis (Graft-versus-Host-Krankheit, Lupus erythematodes, Lichen planus, Lichen sclerosus et atrophicans, Erythema muliforme)
Ferner entstehen im Rahmen der histologischen Gewebeaufarbeitung gelegentlich rein artifizielle Spalten an der Junktionszone, dies meist über frischen Hautnarben oder selten bei dichten Entzündungsinfiltraten.
Weiterführende Literatur
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