Ovulationsinduktion und ovarielle Stimulation

Clomifen wird über 5 Tage in der frühen Follikelphase (z. B. mit Start zwischen dem 2. und 5. Zyklustag) in einer Dosis von 50 mg pro Tag per os verabreicht (Abb. 2). Bei anovulatorischen Patientinnen wird vor Clomifenbehandlung üblicherweise eine Menstruation durch Verabreichung eines Gestagens über 10–12 Tage induziert. Allerdings ist dies nicht zwingend notwendig (Farhi et al. 2010a), und die Clomifenbehandlung kann auch unabhängig von der letzten Menstruation gestartet werden. Sollte eine Menstruationsinduktion mit einem Gestagen erfolgen, sollte zuvor eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Dies entfällt bei Verwendung eines Progestongens, welches als sicher in der Schwangerschaft gilt (z. B. natürliches Progesteron oder Dydrogesteron).

Sollte das Ovar auf 50 mg Clomifen nicht reagieren, so ist in Folgezyklen die Tagesdosis auf 100 mg, dann auf maximal 150 mg, zu steigern. Eine weitere Dosiserhöhung führt zu keiner Effektivitätssteigerung (Dickey et al. 1996), sodass bei Clomifenresistenz eine Behandlung mit FSH indiziert ist.

Positive Prädiktoren für die Auslösbarkeit einer Ovulation bei PCOS (Imani et al. 2002b) sind v. a.

Eine Kontrolle des Follikelwachstums ist bei Clomifenbehandlung nicht zwingend erforderlich (Galazis et al. 2011). Um eine Überreaktion der Eierstöcke zu erkennen und Mehrlingsschwangerschaften zu vermeiden, und um eine Clomifenresistenz frühzeitig zu erkennen, gilt es allerdings – zumindest in den Industriestaaten – als empfehlenswert, als minimale Form der Zyklusüberwachung eine mittzyklische transvaginale Sonografie durchzuführen (Abb. 3).

Die Ovulation wird üblicherweise ab einer Follikelgröße von 18–20 mm mit 5000 IE humanem Choriongonadotropin (HCG) ausgelöst (Farhi et al. 2010b). Die Ruptur des Follikels erfolgt 34–46 h nach HCG-Verabreichung (Abb. 4). Die HCG-Gabe dient allerdings lediglich der Terminierung des Eisprungs ohne positiven Effekt auf die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit (Kosmas et al. 2007).

Alternativ dazu kann eine LH-Messung im Urin oder Serum durchgeführt werden, um den bevorstehenden Eisprung und damit das Konzeptionsoptimum abzuschätzen. Aufgrund der Rezeptorblockade im Hypothalamus kommt es allerdings in clomifenstimulierten Zyklen häufig erst verzögert und somit bei relativ großen Follikeln zur Auslösung der endogenen LH-Ausschüttung. Eine Lutealphasenunterstützung ist bei Clomifenbehandlung nicht notwendig (Kyrou et al. 2010; Green et al. 2017).

Clomifen hat aufgrund einer sehr langen Eliminationshalbwertszeit von 5–7 Tagen eine prolongierte Wirkung, sodass häufig ovarielle Zysten nach Clomifenbehandlung beobachtet werden.

Bei anovulatorischen Patientinnen mit PCOS kann durch Clomifen in 70–75 % der Fälle eine Ovulation ausgelöst werden (Homburg 2005). Wenn mit Clomifen eine Ovulation erzielt wird, so sollte die Behandlung über 6, längstens jedoch 12 Zyklen fortgesetzt werden (Eijkemans et al. 2003). Nach 6 ovulatorischen Zyklen ohne Schwangerschaftseintritt sollten jedoch auch andere Infertilitätsursachen abgeklärt und ein Wechsel auf FSH erwogen werden (Weiss et al. 2018).

Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft pro Ovulation nach Clomifen ist in den ersten Zyklen am höchsten und liegt im Mittel bei 15–20 % (Kousta et al. 1997; Eijkemans et al. 2003; Veltman-Verhulst et al. 2012), die (nach Kaplan-Meier Analyse theoretisch erzielbare) kumulative Schwangerschaftswahrscheinlichkeit über 6–12 Zyklen liegt bei 50–65 % (Kousta et al. 1997). In einer jüngeren Arbeit (Weiss et al. 2018) erzielten rund 40 % der Frauen mit Clomifenversagen in den Zyklen 1–6 noch Schwangerschaften und Geburten in den Zyklen 6–12 (Weiss et al. 2018). Mehrlingsschwangerschaften treten bei Clomifenbehandlung in der Größenordnung von 8–12 % auf.

Die antiöstrogene Wirkung des Clomifens wird für den unter Clomifentherapie auftretenden schwachen Endometriumaufbau und die verminderte zervikale Mukusproduktion verantwortlich gemacht (Randall und Templeton 1992). Es wird vermutet, dass die lang dauernde, antiöstrogene Wirkung des Clomifens auf das innere Genitale eine Diskrepanz zwischen beobachteter und theoretisch erzielbarer Schwangerschaftswahrscheinlichkeit pro Ovulation begründet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dünnem Endometrium und der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit ist allerdings umstritten (Kolibianakis et al. 2004a).

Um die antiöstrogene Wirkung des Clomifens am Geschlechtstrakt abzumildern, wurde in mehreren Studien Östradiol oral, transdermal oder vaginal verabreicht (z. B. Elkind-Hirsch et al. 2002). Aufgrund methodischer Mängel und zu geringer Fallzahlen in den verfügbaren Studien ist der Nutzen mit Bezug auf die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit einer zusätzlichen Verabreichung von Östradiol bei Clomifentherapie nicht belegt.

Umstritten ist auch der Benefit einer Kombinationstherapie von Clomifen mit Kortikosteroiden (Brown et al. 2009). Unumstritten ist die höhere Effektivität von Clomifen hinsichtlich der Ovulations- und Lebendgeburtenrate gegenüber einer Metforminmonotherapie (Tang et al. 2010; Legro et al. 2007; Teede et al. 2018). Eine Kombinationstherapie von Clomifen und Metformin bringt möglicherweise einen Zusatznutzen gegenüber einer Clomifenmonotherapie (Tang et al. 2010), allerdings sind die Ergebnisse zahlreicher Studien bei weitem nicht einheitlich (Pauli et al. 2011). Eine jüngere internationale Leitlinie sieht den Metformineinsatz im Kontext der Ovulationsinduktion mit Clomifen deshalb eher bei Clomifenresistenz oder bei Frauen mit einem BMI ≥ 30 kg/m² (Teede et al. 2018). Tamoxifen ist ähnlich effektiv wie Clomifen (Brown et al. 2009), aufgrund der fehlenden Zulassung wird es jedoch kaum zur Ovulationsinduktion eingesetzt.

Seit den 1920er-Jahren war der Zusammenhang zwischen Hypophysenaktivität und Eierstockfunktion bekannt. Die ersten Präparate zur ovariellen Stimulation stammten aus Hypophysenextrakten von Schweinen, Hunden und Schafen, dann aus dem Blut trächtiger Stuten (engl. „pregnant mare serum gonadotropin“; PGSM). Aschek und Zondheim publizierten 1927 bereits eine gonadotrope Substanz im Urin schwangerer Frauen, welche später als HCG identifiziert wurde. Später wurden Gonadotropine aus menschlichen Hypophysen extrahiert. Aufgrund von Antikörperbildung und allergischen Reaktionen bei Verwendung von Präparaten tierischen Ursprungs bzw dem Auftreten einer Variante der von Creutzfeld-Jakob-Krankheit bei Verwendung von Präparaten humanen Ursprungs wurden diese Stoffe im weiteren Verlauf vom Markt genommen.

Ab 1950 wurde das humane menopausale Gonadotropin (HMG) aus Rohextrakten großer Urinpools postmenopausaler Frauen isoliert und in weiterer Folge immer besser aufgereinigt. Der auf FSH und LH bezogene Reinheitsgrad der initial verfügbaren Präparate lag bei gerade 5 %. Durch Verwendung von monoklonalen Antikörpern in Affinitätssäulen konnte das FSH aus der Proteinmasse des HMG extrahiert werden; die hochgereinigten urinären Präparate mit 90–95 % FSH Anteil waren geschaffen.

Seit 1996 ist in Deutschland rekombinant hergestelltes, humanes follikelstimulierendes Hormon verfügbar, das in Ovarzellen des chinesischen Hamsters produziert wird. Das rekombinant hergestellte FSH gilt bezüglich potenzieller viraler und proteinärer Kontamination als sicherer im Vergleich zu Präparaten urinären Ursprungs. Ein faktisch (und nicht nur theoretisch) bestehendes Sicherheitsrisiko ist allerdings auch für urinäre Präparate trotz vieler Jahre der Anwendung nicht dokumentiert.

Am deutschen Markt findet sich inzwischen eine breite Palette an Gonadotropinpräparaten, von hochgereinigten FSH-Präparaten urinären Ursprungs über FSH/HCG-Mischpräparate urinären Ursprungs, rekombinant hergestellte FSH-Präparate und deren Nachfolgepräparate (sog. „biosimilars“), sowie ein rekombinant hergestelltes FSH/LH-Mischpräparate, ein lang-wirksames FSH-Präparat und rekombinantes FSH- Präparat aus einer humanen Zelllinie (Tab. 1).

Das Wirkprinzip des Low-dose-step-up-Protokolls basiert auf einer schrittweisen Erhöhung der exogen zugeführten FSH-Dosis, um den individuellen Schwellenwert, oberhalb dessen ein Follikelwachstum initiiert wird, zu erreichen. Abb. 5 zeigt exemplarisch die Durchführung einer Low-dose-step-up-Stimulation. Aufgrund der Halbwertszeit von FSH von 25–40 h (Mannaerts et al. 1996) wird ein „steady state“ zwischen Zufuhr und Elimination erst nach rund 3 Tagen der täglichen subkutanen Verabreichung erzielt.

Es wird empfohlen, die initial gewählte Dosis für 14 Tage nicht vorzeitig zu erhöhen (Homburg und Howles 1999). Sollte nach diesem Zeitraum in der transvaginalen Ultraschalluntersuchung kein Follikelwachstum darstellbar sein, so ist die Dosis geringfügig zu erhöhen. Die jeweils nächsthöhere Dosisstufe ist dann für 7 Tage beizubehalten, bevor erneut eine Steigerung durchgeführt wird. Die FSH-Verabreichung in der so eruierten, minimal notwendigen Dosis wird, sobald ein Follikelwachstum stattfindet, schließlich bis zur Ovulation fortgeführt.

Es gilt, dass Follikel ab einer Größe von 9–10 mm Dominanz entwickeln und unter der eruierten Dosis weiter reifen, sodass ein sorgfältiges transvaginalsonographisches Monitoring und Zurückhaltung bei der Dosiserhöhung Voraussetzung für Erfolg im Sinne der Monoovulation darstellen. Hilfreich ist die gleichzeitige Bestimmung des Serumöstradiolspiegels, da häufig ein endokrines Ansprechen dem sonographischen Nachweis des Follikelwachstums vorausgeht (Schoot et al. 1995).

Die Ovulation wird üblicherweise ab einer Follikelgröße von 18–20 mm mit 5000 IE humanem Choriongonadotropin ausgelöst. Dies dient allerdings lediglich der Terminierung des Eisprungs ohne positiven Effekt auf die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit (Martinez et al. 1991; Cantineau et al. 2010). Alternativ dazu kann eine LH-Messung im Urin oder Serum durchgeführt werden, um den bevorstehenden Eisprung und damit das Konzeptionsoptimum abzuschätzen. Eine Lutealphasenunterstützung ist nach gängiger Auffassung nur indiziert, wenn es im Rahmen der Stimulation zu einer Polyovulation mit supraphysiologischen Serumöstradiolwerten kommt (Tavaniotou et al. 2002), die über eine negative Rückkoppelung die endogene LH-Ausschüttung in der Lutealphase kompromittieren und somit zu einer vorzeitigen Luteolyse führen können.

Als Alternative zum Step-up-Protokoll wurde das sog. Step-down-Protokoll entwickelt (Abb. 6). Mit einer „Ladedosis“ über einen kurzen Zeitraum soll der FSH-Schwellenwert rasch erreicht, und dann die FSH Dosis schrittweise gesenkt werden, was einerseits dem geringeren FSH Bedarf mit Fortschreiten der Follikelphase Rechnung trägt und andererseits die Follikelselektion und Dominanzentwicklung begünstigen soll (van Santbrink et al. 2002).

Eine randomisierte Studie zum Vergleich von Step-up- vs. Step-down-Protokoll zeigte jedoch, dass das Risiko für eine Polyovulation mit dem Step-down-Protokoll signifikant höher ist, auch wenn die Stimulationsdauer und der Gonadotropinverbrauch mit dem Step-down-Protokoll gesenkt werden können (Christin-Maitre et al. 2003). Der Monitoringaufwand ist mit dem Step-down-Protokoll höher, ebenso wie die Häufigkeit von Zyklusabbrüchen.

Die Startdosis für ein Step-up-Protokoll wird in den meisten Studien mit 50–75 IE FSH definiert. In wenigen Fällen kann jedoch bereits mit dieser Dosisgröße eine Überstimulation und Polyovulation provoziert werden, sodass ggf. eine niedrigere Dosis zum Einsatz kommen muss. Die Wahl der Startdosis sollte also im Zweifelsfall immer etwas niedriger angesetzt werden. Eine Dosiserhöhung sollte in 25- bis 37,5-IE-Schritten erfolgen (Abb. 5). In ausgewählten Fällen kann auch eine solche Dosiserhöhung zu hoch angesetzt sein. Die heute verfügbaren Pen-Injektionsgeräte erlauben aus diesem Grund eine Feindosierung von FSH in 12,5 IE Schritten.

In einer prospektiven Studie von Imani et al. (2002a) war die benötigte Dosis umso höher, je höher der BMI und der endogene FSH-Wert und je ausgeprägter die Insulinresistenz waren. Darüber hinaus gelten vorangegangene Clomifenresistenz und Amenorrhö als Prädiktoren für einen hohen FSH-Schwellenwert, oberhalb dessen ein Follikelwachstum auslösbar ist. Der bei Adipositas nach oben verschobene FSH-Schwellenwert dürfte mehr in der FSH-Resistenz der Ovarien (im Gefolge der metabolischen Entgleisung mit Insulinresistenz) als durch ein größeres Verteilungsvolumen (und somit einen „Verdünnungseffekt“) begründet sein.

Da eine rasche Findung des individuellen FSH-Schwellenwertes die Behandlungsdauer und den Gonadotropinverbrauch senkt, ist eine Prädiktion der optimalen Startdosis im Step-up-Protokoll wünschenswert. In einer jüngeren Studie (Nyboe Andersen et al. 2008) wurden 3 Prädiktoren für eine Schwellenwertdosis oberhalb von 75 IE identifiziert: BMI, Ovarvolumen und Zyklusanamnese (Oligomenorrhö vs. Oligomenorrhö vs. Amenorrhö). Basierend auf diesen Variablen wurden Nomogramme entwickelt, die eine optimale Startdosis definieren sollen (Abb. 7). Das Nomogramm von Nyboe Andersen et al. (2008) ist allerdings bisher nicht validiert worden.

Ein weiterer Prädiktionsalgorithmus, entwickelt von Imani et al. (2002a), wurde extern validiert, allerdings mit ernüchterndem Ergebnis (van Wely et al. 2006): Nur 11 % der interindividuellen Variation der benötigten Schwellenwertdosis konnte durch das Modell von Imani et al. (2002a) erklärt werden. Wenn auch die interindividuelle Variation im FSH-Bedarf größer sein dürfte als die intraindividuelle Variation, so lehrt die klinische Praxis, dass die Schwellenwertdosis auch von Zyklus zu Zyklus signifikant unterschiedlich sein kann. In Kenntnis dieses biologischen „Hintergrundrauschens“ erscheinen weitere Prädiktionsstudien wenig erfolgsversprechend.

In einer Zusammenfassung von 11 Studien zum Step-up-Protokoll mit einer Startdosis von 75 IE zeigten Homburg und Howles (1999) eine Rate an monoovulatorischen Zyklen von 69 %, eine klinische Schwangerschaftsrate pro Zyklus von 20 % und eine kumulative Schwangerschaftsrate von 40 %. Die Mehrlingsinzidenz lag bei 6 %. Mit einer Startdosis von 50 IE FSH in einem Step-up-Protokoll konnte in einer Studie an 225 PCOS-Patientinnen (White et al. 1996) eine Monoovulationsrate von 84 % und eine (theoretisch erzielbare kumulative) Schwangerschaftsrate von 54 % erreicht werden. Die Zwillingsrate lag bei 6 %.

Eine randomisierte Studie (Balen et al. 2007) verglich rekombinantes FSH mit hochgereinigtem urinärem FSH zur Ovulationsinduktion bei Clomifenresistenz. Die Patientinnen erhielten einen Zyklus eines Step-up-Protokolls mit einer Startdosis von 75 IE über 7 Tage. Die Ovulationsrate lag bei 80–90 %, die Einlingslebendgeburtenrate bei 15 % und die Mehrlingsrate bei 15–25 % ohne nennenswerte Unterschiede in der Effizienz der verglichenen Präparate.

Einem allgemeinen Trend zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften Rechnung tragend, wurden in jüngeren Studien auch Startdosen von 37,5 IE untersucht (Balasch et al. 2000). Im Ergebnis kann mit dem Step-up-Protokoll auch bei sehr niedriger Startdosis eine Ovulation herbeigeführt werden; allerdings wird die Stimulationsdauer und kumulative FSH-Dosis bei einigen Frauen signifikant gesteigert. Es gilt hier, einen vernünftigen Mittelweg zu finden.

Eijkemans et al. (2003) studierten in einem pragmatischen Setting 240 Frauen mit Amenorrhö oder Oligomenorrhö, die 6 Zyklen Clomifenstimulation durchliefen bzw. bei Clomifenresistenz oder Clomifenversagen eine Low-dose-step-up-FSH-Behandlung über 6 Zyklen erhielten. In dieser Studie wurde somit die gesamte Behandlungskaskade aus Erst- und Zweitlinientherapie erfasst und bis zum primären Ergebnisparameter Lebendgeburt ausgewertet. Die nach Kaplan-Meier-Analyse theoretisch erzielbare kumulative Einlingslebendgeburtenrate lag nach 6, 12, 18 bzw. 24 Monaten bei 32, 50, 63 bzw. 71 %. Die Latenzzeit bis zum Schwangerschaftseintritt lag im Median bei 12 Monaten. Bei Berücksichtigung der Mehrlingsgeburten lag die kumulative Lebendgeburtenrate nach 24 Monaten bei 74 %.

Die Ovulationsinduktion mit Letrozol gilt als Methode der 1. Wahl bei PCOS. Die Gonadotropintherapie wurde mehrheitlich gegen die Clomifenbehandlung (und nicht gegen Letrozol) verglichen und gilt als Methode 2. Wahl. Nachteile der Clomifenbehandlung liegen in der Clomifenresistenz, welche bei 20–30 % der Patientinnen auftritt, der häufig langwierigen Dosisfindung, der antiöstrogenen Nebenwirkungen sowie der relativ hohen Inzidenz an Mehrlingsschwangerschaften. Aus diesem Grund, und bedingt durch die höhere Effizienz der FSH-Behandlung, wird eine primäre Gonadotropintherapie inzwischen von vielen Reproduktionsmedizinern favorisiert.

Eine methodisch hochwertige, randomisierte Studie (Homburg et al. 2012) verglich als Erstlinienbehandlung 3 Clomifenzyklen mit 3 Zyklen rekombinantem FSH in einem Step-up-Protokoll bei 302 PCOS-Patientinnen. Die Schwangerschaftsrate pro Zyklus und die kumulativ erzielbare Lebendgeburtenrate waren signifikant höher nach Behandlung mit rekombinantem FSH (kumulativ erzielbare Lebendgeburtenrate: 47 % vs. 37 %, p = 0,03). Die Zwillingsrate war in beiden Gruppen <4 %. Der Monitoringaufwand war vergleichbar bzw. geringer nach Adjustierung auf die Zahl erzielter Lebendgeburten in der Behandlungsgruppe mit rekombinantem FSH. Ähnliche Ergebnisse zeigte eine frühere randomisierte Studie (López et al. 2004), allerdings an einer sehr kleinen Fallzahl.

Eine multizentrische, randomisierte Studie (Weiss et al. 2018) untersuchte die Lebendgeburtswahrscheinlichkeit bei Frauen mit 6 Zyklen Clomifenversagen, die über bis zu 6 weitere Zyklen Clomifen oder Gonadotropine erhielten. Die Lebendgeburtswahrscheinlichkeit war bei den Gonadotropin-behandelten Frauen deutlich höher (52 % vs. 41 %, RR 1,24; 95 % Konfidenzintervall: 1,05–1,46).

Auch wenn diese Studienergebnisse für eine primäre Behandlung mit FSH bei PCOS-Patientinnen sprechen, ist zu beachten, dass in Deutschland rekombinantes FSH zur Anwendung bei PCOS-Patientinnen nur bei Clomifenresistenz oder -versagen zugelassen ist.

Tab. 2 fasst die wichtigsten Vor- und Nachteile der Clomifen- vs. FSH-Behandlung zusammen.

Die laparoskopisch durchgeführte Ovarstichelung (engl. „laparoscopic ovarian drilling“; LOD) mit beidseitiger Koagulation von Ovargewebe normalisiert die bei PCOS häufig erhöhten Androgenwerte, senkt den LH-Tonus und kann zu einer Regulierung des Zyklusgeschehens führen (Flyckt und Goldberg 2011). Üblicherweise wird das Ovar beidseits mit mono- oder bipolarem Strom oder mit dem Laser traktiert. Allerdings herrscht in der Literatur keine Einigkeit hinsichtlich der Methode 1. Wahl, ebenso wenig wie hinsichtlich der notwendigen Zahl an Stichelungen pro Ovar bzw. dem notwendigem Ausmaß der ovariellen Destruktion (Amer et al. 2003).

Das LOD gilt mit Bezug auf die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit als gleichwertige Alternative zur FSH-Stimulation bei Frauen mit Clomifenresistenz (Farquhar et al. 2007; Nahuis et al. 2011). Nahuis et al. (2011) berichten beispielsweise von einer kumulativen Lebendgeburtenrate von 86 % nach Randomisierung zum LOD vs. 81 % nach Randomisierung zur FSH-Step-up-Stimulation. Mehr Frauen nach LOD konnten im weiteren Verlauf ein zweites Kind entbinden.

Als Erstlinientherapie scheint das LOD im Vergleich zu Clomifen weniger gut geeignet (Amer et al. 2009). Nach LOD sollte zumindest 3 Monate das Zyklusgeschehen beobachtet werden. Sollte sich keine Ovulation einstellen, wäre eine Letrozol- oder Clomifenbehandlung und im Gefolge ggf. eine FSH-Stimulation indiziert.

Protagonisten des LOD führen ins Feld, dass der Effekt des LOD lange anhält, die Fruchtbarkeit dauerhaft wiederhergestellt und eine teure Medikamentengabe ebenso wie das aufwendige Zyklusmonitoring vermieden werden können. Schließlich ist das Mehrlingsrisiko bei LOD deutlich geringer als bei FSH-Stimulation (Farquhar et al. 2007; Nahuis et al. 2011). Gegner der Methode führen die Risiken der laparoskopischen Operation, die fehlende Standardisierung des Eingriffs (Hendriks et al. 2010), die Gefahr von postoperativen Adhäsionen mit Eileiterbeeinträchtigungen und die Gefahr einer prämaturen Ovarialinsuffizienz an. Schließlich ist trotz durchgeführtem LOD in 50 % der Fälle eine Stimulationsbehandlung mit FSH notwendig. Aus letztgenannten Gründen hat das LOD bei der Behandlung des clomifenresistenten PCOS in Deutschland wenig Verbreitung erfahren. In Ländern mit schlechterem Zugang zu einer hochqualitativen reproduktionsmedizinischen Versorgung ist das LOD bei Kinderwunsch aber durchaus verbreitet. Dies auch vor dem Hintergrund, dass das LOD durch Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften als kostengünstigere Behandlungsvariante vs. FSH-Stimulation gilt (van Wely et al. 2004).

Bei Versagen der GnRH-Sekretion im Hypothalamus oder bei direkter Schädigung der Hypophyse entsteht ein LH- und FSH-Mangel, der zu einem Totalausfall der endokrinen und reproduktiven Funktion des Ovars führt (WHO-Typ-I-Ovarialinsuffizienz oder sog. hypogonadotrope, hypogonadale Ovarialinsuffizienz). Bei Ausfall des Hypothalamus, aber Intaktheit der Hypophyse kann die FSH- und LH-Sekretion durch eine pulsatile GnRH-Therapie wiederhergestellt werden (Kap. „Pulsatile GnRH-Therapie“). Da diese Therapie eine tragbare Pumpe, einen dauerhaften subkutanen Zugang und eine gewisse praktische Erfahrung erfordert, wird in der klinischen Routine überwiegend eine Gonadotropinstimulation zur Ovulationsinduktion bei hypogonadotropem Hypogonadismus favorisiert.

Mit Verfügbarkeit von reinem FSH konnte die 2-Zell-2-Gonadotropin Hypothese (Hillier et al. 1993) experimentell verifiziert werden: Bei insuffizienter endogener LH-Sekretion kommt es nach Stimulation mit hochgereinigtem FSH zu einem geringeren Follikelwachstum, einer schwächeren Östradiolbiosynthese, einem geringeren Ansprechen auf eine HCG-Induktion des Eisprungs, einer schlechteren Luteinisierung und einer geringeren Fertilisationswahrscheinlichkeit der Eizellen im Vergleich zu FSH/LH-Mischpräparaten (Couzinet et al. 1988; Shoham et al. 1991).

Die Verfügbarkeit von reinem, rekombinant hergestelltem LH hat eine untere Schwellenwertbestimmung der für eine Follikelreifung notwendigen LH-Aktivität erlaubt. In einer Dosisfindungsstudie an hypogonadotropen Patientinnen, die 150 IE rekombinantes FSH zur Ovulationsinduktion erhielten, wurden 75 IE LH als bei der Mehrzahl der Patientinnen minimal wirksame Dosis identifiziert, mit Blick auf Follikelreifung, Östradiolbiosynthese in der Follikelphase und Progesteronbiosynthese in der Lutealphase (European Recombinant Human LH Study Group 1998). In wenigen Fällen kann der LH-Bedarf allerdings bis zu 225 IE pro Tag betragen. Häufig geübte Praxis ist die fixe tägliche Gabe von 75 IE LH in einem FSH-Step-up-Protokoll. Erst nach Resistenz der Follikelreifung und Ausbleiben einer adäquaten Östradiolproduktion trotz FSH-Dosissteigerung erfolgt eine Anpassung der LH-Dosis in 75-IE-Schritten nach oben.

Um die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit durch Verkehr zum Optimum oder intrauterine Insemination zu steigern, wird auch bei Frauen mit regelrechtem ovulatorischem Geschehen von manchen Autoren eine „sanfte“ ovarielle Stimulation propagiert, mit dem Ziel, 2–3 Follikel zur Reifung zu bringen (Freiesleben et al. 2008). In einer Metaanalyse von 14 Studien (van Rumste et al. 2008) wurde gezeigt, dass die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit statistisch signifikant mit der Zahl der reifenden Follikel steigt: Die Odds-Ratio für eine Schwangerschaft beträgt 1,6 bei bifollikulärem vs. monofollikulärem Wachstum und 2,0 bei trifollikulärem vs. monofollikulärem Wachstum. In absoluten Zahlen bedeutet dies eine Chancensteigerung auf eine Schwangerschaft um 5 % bzw. 8 % bei bi- bzw. trifollikulärem vs. monofollikulärem Wachstum.

Eine weitere Zunahme der Zahl reifender Follikel führt zu keiner messbaren Erhöhung der Schwangerschaftschance, das Risiko für Mehrlinge nimmt jedoch unverhältnismäßig stark zu (van Rumste et al. 2008). Die Rate an Mehrlingsschwangerschaften war 3,7 % nach monofollikulärem Wachstum und 17 % bei Reifung von 2 oder mehr Follikeln.

Da das PCOS typischerweise mit einem tonisch erhöhten LH-Spiegel einhergeht, wurde versucht, durch Reduktion der hypophysären LH-Sekretion mittels GnRH-Antagonisten ein regelrechtes ovulatorisches Geschehen bei PCOS-Patientinnen wieder herzustellen (Dubourdieu et al. 1993; Hohmann et al. 2005). Zu diesem Zweck wurde die Hirnanhangsdrüse beispielsweise mit einem GnRH-Antagonisten blockiert und die pulsatile LH-Ausschüttung durch eine GnRH-Pumpe induziert. Ein Follikelwachstum ließ sich dadurch jedoch nicht erzielen, sodass diese Therapieoption verworfen wurde. Allerdings haben derartige Studien interessante Einblicke in die Pathophysiologie des PCOS gewährt insofern, als dass ein tonisch erhöhter LH-Spiegel offensichtlich nicht Ursache, sondern Folge einer primären Ovarfunktionsstörung ist.

Da die Clomifenstimulation die Intaktheit der Hypothalamus-Hypophysen-Achse voraussetzt, kommen GnRH-Analoga, die die Hypophysenfunktion außer Kraft setzen, bei dieser Form der Ovulationsinduktion nicht zum Einsatz. Auch bei der Ovulationsinduktion mit Gonadotropinen in einem Step-up-Protokoll mit dem Ziel der Monoovulation bei anovulatorischen Patientinnen haben GnRH-Analoga keinen akzeptierten Stellenwert. Bei der „sanften“ Polyovulation bei normogonadotropen Patientinnen mit dem Ziel der Reifung von 2–3 Follikeln (Freiesleben et al. 2008) kann es jedoch aufgrund supraphysiologischer Östradiolwerte über einen positiven Rückkoppelungsmechanismus zu einer vorzeitigen Freisetzung von LH aus der Hypophyse kommen. Diese vorzeitige LH-Freisetzung kann die Entwicklungspotenz der Eizellen beeinträchtigen bzw. zu einer Asynchronie zwischen Embryonalentwicklung und Endometriumrezeptivität führen (Loumaye 1990). Zur Unterbindung dieses Effekts und um vom endogen gesteuerten Eisprung bei der Planung einer Insemination unabhängig zu werden, wurde der Einsatz von GnRH-Analoga zur Steigerung der Effektivität des Verfahrens bzw. zur Vermeidung von Inseminationen an Wochenenden propagiert (Matorras et al. 2006).

Der Nachweis einer Steigerung der Schwangerschaftsrate durch Kombination der ovariellen Stimulation mit GnRH-Agonisten vor Insemination konnte bisher nicht geführt werden (Cantineau et al. 2007). Allerdings gibt es zu dieser Fragestellung nur (zu) wenige Studien. Die Kombination eines GnRH-Antagonisten mit einer FSH-Stimulation wurde hingegen in zahlreichen Studien untersucht. Abb. 8 zeigt exemplarisch eine Low-dose-FSH-Stimulation mit flexiblem Beginn der GnRH-Antagonisten-Gabe (nach Crosignani et al. 2007).

Auch wenn eine Steigerung der Schwangerschaftsrate durch GnRH-Antagonisten in diesem Setting proklamiert wurde (Kosmas et al. 2008), ist die Datenlage nicht eindeutig, da eine jüngere, methodisch hochwertige Studie keinen derartigen Effekt nachweisen konnte (Cantineau et al. 2011). Unumstritten ist lediglich, dass durch Gabe eines GnRH-Antagonisten die Follikelphase protrahiert und eine Insemination an einem Wochenende auf diesem Weg vermieden werden kann.

Aufgrund der nicht unerheblichen Kosten für die GnRH-Antagonisten-Medikation ist – zumindest nach Daten des deutschen Arbeitskreises für konservative Fertilitätstherapie (Schill 2011) – die Verwendung von GnRH-Antagonisten bei „sanfter Stimulation“ zur IUI eher die Ausnahme als die Regel.

Die Geburt des ersten Kindes nach In-vitro Fertilisation (IVF) erfolgte nach laparoskopischer Gewinnung einer einzelnen Eizelle in einem spontanen menstruellen Zyklus (Steptoe und Edwards 1978). Ein wesentlicher Schritt zur Effizienzsteigerung der IVF-Methode war die Einführung der Eierstockstimulation, erst durch Clomifen (Trounson et al. 1981), dann durch Gonadotropine. Die ovarielle Stimulation soll die Verfügbarkeit mehrerer befruchtungsfähiger Eizellen gewährleisten. Da nicht jede durch Follikelaspiration gewonnene Eizelle reif im Sinne einer Befruchtungsfähigkeit ist und nicht jede im Reagenzglas inseminierte oder injizierte Eizelle sich auch tatsächlich befruchten lässt, soll eine höhere Zahl an Eizellen sicherstellen, dass bei der Mehrzahl der Patientinnen nach ovarieller Stimulation und IVF ein Embryotransfer erfolgt.

Eine Begleiterscheinung des multifollikulären Wachstums durch Eierstockstimulation ist die Veränderung der endokrinen Situation in der Follikelphase. Über zentralnervöse Rückkoppelungsmechanismen kann es zur vorzeitigen Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) aus der Hirnanhangsdrüse kommen, dem sog. prämaturen LH-Anstieg. Die Folgen eines vorzeitigen LH-Anstiegs zeigen sich in einer geringeren Entwicklungspotenz der Eizellen und in letzter Konsequenz einer verringerten Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft nach Embryotransfer (Loumaye 1990).

Zur Prophylaxe eines vorzeitigen LH-Anstiegs haben sich Analoga des nativen Gonadorelins (GnRH) als Standardmedikation im Rahmen der Eierstockstimulation zur IVF durchgesetzt, da GnRH-Analoga die endogene LH-Ausschüttung der Hypophyse unterbinden können. Die Phase der Stimulation und der Zeitpunkt der Eizellentnahme werden somit unter Kontrolle der endogenen LH-Sekretion durchgeführt, woher der englische Name „controlled ovarian stimulation“ (COS) rührt.

Im Rahmen der ovariellen Stimulation zur IVF werden GnRH-Antagonisten vorwiegend im sog. Mehrfachsdosisprotokoll eingesetzt (Diedrich et al. 1994). Die Stimulationsbehandlung mit FSH beginnt typischerweise am 2. oder 3. Zyklustag. Entsprechend der Zulassung der Antagonisten wird ab dem 6. Stimulationstag täglich ein GnRH-Antagonist in einer Dosis von 0,25 mg verabreicht (sog. fixes Mehrfachdosisprotokoll; Abb. 9). Die Zeitspanne zwischen 2 Verabreichungen und zwischen letzter Antagonistenverabreichung und HCG-Injektion sollte 30 h nicht übersteigen. Das fixe GnRH-Antagonisten-Mehrfachdosisprotokoll repräsentiert die offizielle Zulassung der Wirkstoffe in der ovariellen Stimulation.

Um den Medikamentenverbrauch und die finanziellen Kosten zu senken, wurde auch erprobt, die Antagonistenverabreichung erst ab einer Leitfollikelgröße von 12–14 mm zu initiieren (sog. „flexibles Mehrfachdosisprotokoll“; Ludwig et al. 2002).

Eine Alternative stellt das Cetrorelix-Einfachdosisprotokoll dar: In fixer oder flexibler Weise wird 3 mg Cetrorelix verabreicht, was die Hypophyse für 96 h supprimiert. Sollte nach 96 h die HCG-Gabe noch nicht erfolgen, wird eine tägliche Gabe von 0,25 mg angeschlossen. Allerdings hat sich dieses Protokoll in der klinischen Routine nicht durchgesetzt, sodass die 3-mg-Dosierung inzwischen vom Markt genommen wurde.

Der optimale Zeitpunkt des Beginns der Verabreichung des GnRH-Antagonisten wurde nie systematisch untersucht. Dementsprechend findet sich neben dem „fixen Protokoll“ eine Vielzahl von Therapieoptimierungsstudien in der Literatur mit Beginn der Antagonistengabe in der Lutealphase des vorangegangenen Zyklus, mit Beginn am 1. Zyklustag, mit flexiblem Beginn nach sonographischen Kriterien oder mit nur 2-täglicher Verabreichung.

Auch die GnRH-Agonisten werden in einer Vielzahl von Stimulationsprotokollen eingesetzt. Am häufigsten wird in Deutschland das sog. lange GnRH-Agonistenprotokoll verwendet (Abb. 10). Der GnRH-Agonist wird in der Lutealphase des vorangegangen Zyklus (sog. luteales Protokoll) oder mit Beginn der Regelblutung (sog. follikuläres Protokoll) verabreicht. Nach 10–14 Tagen wird eine transvaginale Ultraschalluntersuchung und eine Östradiol- und LH-Messung im Serum durchgeführt. Bei Hypogonadotropie und regelrechtem Sonografiebefund startet dann die FSH-Stimulation, die dann bis zur HCG-Gabe beibehalten wird.

Der Flare-up-Effekt der GnRH-Agonisten wurde auch therapeutisch genutzt, um exogene und endogene Gonadotropinstimulation zu kombinieren. Nach initialem „flare-up“ über wenige Tage kommt es dann zur Desensitisierung der Hypophyse, sodass ein vorzeitiger LH-Anstieg in der späten Follikelphase unterbleibt. Abb. 11 zeigt exemplarisch das sog. kurze GnRH-Agonistenprotokoll.

Das lange Protokoll gilt als geringfügig effektiver im Vergleich zum kurzen Protokoll (Daya 2007). Um die Zeitdauer der Stimulation und den Gonadotropinverbrauch zu senken, wird das kurze Protokoll vorzugsweise bei Patientinnen mit vorbekanntem oder erwartetem schlechtem Ansprechen auf die ovarielle Stimulation angewendet (Kap. „Behandlung der Patientin mit schlechtem Ansprechen auf die ovarielle Stimulation“). Da die GnRH-Wirkung auf die Follikelphase beschränkt bleiben soll, sind GnRH-Agonisten-Depotpräparate für das kurze Protokoll ungeeignet.

Durch Verwendung eines GnRH-Antagonistenprotokolls (Abb. 9) kann den Anforderungen an eine moderne ovarielle Stimulation besser Rechnung getragen werden. Im „langen“ Protokoll ist der eigentliche Therapiebeginn um 2–3 Wochen bis zum Erreichen der Hypogonadie verzögert. Zusätzlich treten in diesem Zeitraum häufig unerwünschte Wirkungen der hormonellen Kastration auf, wie postmenopausale Beschwerden, Zwischenblutungen und Zystenbildung an den Eierstöcken. Im Vergleich zu einem langen GnRH-Agonistenprotokoll kann die Gesamtdauer der Behandlung mit einem GnRH-Antagonistenprotokoll drastisch um im Mittel 20 Tage reduziert werden (Kolibianakis et al. 2006). Ebenso verkürzt sich die Stimulationsdauer, und es verringert sich der Gonadotropinverbrauch. Schließlich wird die Stimulation im Antagonistenprotokoll zyklussynchron durchgeführt, und die Hypophyse bleibt gegenüber einem GnRH-Agonisten responsiv. Letzeren Effekt nutzt man bei Triggerung der finalen Eizellreifung mit GnRH-Agonist anstatt HCG.

Die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt nach IVF oder ICSI ist im GnRH-Antagonisten- und -Agonistenprotokoll ähnlich. Zu diesem Schluss kommen mehrere unabhängige Metaanalysen (Kolibianakis et al. 2006; Al-Inany et al. 2011). In einer systematischen Zusammenfassung der Studienergebnisse von 22 randomisierten Vergleichsstudien (n = 3176 Patientinnen) wurde 2006 ein relatives Risiko für eine Lebendgeburt von 0,89 (95 % KI: 0,72–1,02; p = 0,08) beschrieben (Kolibianakis et al. 2006), entsprechend einem statistisch und klinisch nicht signifikanten Unterschied. Dieses Ergebnis wurde 2016 unter Berücksichtigung weiterer Studien bestätigt (Al-Inany et al. 2016; Kolibianakis et al. 2017).

Klinisch besonders relevant ist, dass sich das Risiko für die Entwicklung eines schweren hospitalisierungswürdigen Überstimulationssyndroms bei Verwendung von GnRH-Antagonisten um die Hälfte reduziert (Odds-Ratio 0,46; 95 % KI: 0,26–0,82). Zu beachten ist, dass die Mehrzahl der in den Metaanalysen (Kolibianakis et al. 2006) zusammengefassten Studien OHSS-Risikopatientinnen (PCOS, vorangegangenes OHSS) ausgeschlossen hatten, sodass der Unterschied in realiter möglicherweise noch größer sein dürfte (Al-Inany et al. 2016). Aus einem absoluten Risikounterschied von ca. 2 % (Kolibianakis et al. 2006) würde sich eine „number needed to treat to harm“ von 50 Patientinnen errechnen. Das bedeutet, dass pro 50 Patientinnen, die ein langes GnRH-Agonistenprotokoll anstatt eines GnRH-Antagonistenprotokolls erhalten, eine Patientin mit schwerem OHSS hospitalisiert werden muss.

Der Unterschied im OHSS-Risiko dürfte sich u. a. in der Zahl der gewonnenen Eizellen begründen, die geringfügig höher im langen GnRH-Agonistenprotokoll ist.

Die Wahl eines Stimulationsprotokolls und die Wahl der FSH-Dosis müssen immer individualisiert werden unter Berücksichtigung biologischer Voraussetzungen seitens der Patientin sowie von Komfort- und Sicherheitsaspekten.

Das gängige Paradigma in der ovariellen Stimulation lautet: Je mehr Eizellen, desto höher die Schwangerschaftswahrscheinlichkeit. Allerdings gilt dies nur bis zu einem Schwellenwert an „Intensität“ der Stimulation bzw. an „Reaktion“ der Eierstöcke, oberhalb dessen kein weiterer therapeutischer Zugewinn verzeichnet werden kann. Nebenwirkungen und Risiken der ovariellen Stimulation nehmen hingegen oberhalb dieses Schwellenwertes stark zu (Abb. 12).

Eine allgemein akzeptierte, „optimale“ Zahl an Eizellen als Ergebnis der ovariellen Stimulation existiert nicht. Bei Balance von Nutzen und Risiken wurde beispielsweise proklamiert, dass die ovarielle Stimulation zwischen 5 und 15 Eizellen (Popovic-Todorovic et al. 2003a) oder – nach anderer Auffassung (Nyboe Andersen et al. 2017) – zwischen 8 und 14 Eizellen für die In-vitro-Fertilisation generieren sollte – allerdings gibt es hier eine Vielzahl an Einschätzungen, je nach Behandlungsphilosophie und klinisch-ökonomischen Rahmenbedingungen (Fauser et al. 2010). Eine jüngere Analyse von über 400.000 IVF-Zyklen zeigte, dass die höchste Lebendgeburtenrate bei jenen Frauen beobachtet werden konnte, die als Reaktion auf die ovarielle Stimulation 15 Eizellen gebildet hatten (Sunkara et al. 2011).

Eine Vorhersagbarkeit der ovariellen Reaktion ist wünschenswert, insofern als Extreme der Reaktion („schwach“ und „exzessiv“) durch eine Anpassung der FSH-Dosis theoretisch vermieden werden könnten. Eine Vielzahl an Variablen wurde als Prädiktoren der ovariellen Antwort identifiziert. Diese Variablen können entweder allein oder in einer multivariaten Berechnung für die Vorhersage der ovariellen Antwort genutzt werden (Übersicht).

Schwierigkeiten bei der Prädiktion der ovariellen Antwort bestehen v. a. darin, dass eine signifikante intraindividuelle Varianz von Zyklus zu Zyklus besteht. So liegt beispielsweise der Korrelationskoeffizient der Antralfollikelzahl und des frühfollikulären FSH-Wertes zwischen 2 Zyklen bei nur 0,76 bzw. 0,63 (Andersen et al. 2011). Dementsprechend erscheinen nur Parameter geeignet, die unmittelbar zu Stimulationsbeginn erhoben werden oder die zyklusunabhängig stabil sind.

Darüber hinaus wurde zwar eine Reihe von (multivariaten) Prädiktionsmodellen entwickelt (z. B. Popovic-Todorovic et al. 2003b; Olivennes et al. 2009; Broekmans et al. 2014; Oehninger et al. 2015), diese sind jedoch nur extern valide in einer Patientenkohorte, die der Studienkohorte gleicht. Des Weiteren gibt es Unterschiede in der ovariellen Reaktion, die in der Wahl des Stimulationsprotokolls begründet sind, sodass ein Prädiktionsalgorithmus nur für ein bestimmtes Stimulationsprotokoll Gültigkeit haben würde. Aus diesen Gründen haben Dosisnomogramme und Dosisberechnungsalgorithmen bisher nur sehr wenig Akzeptanz im klinischen Alltag erfahren.

In der jüngeren Literatur wird dem Anti-Müller-Hormon herausragende Bedeutung für die Prädiktion der Eizellzahl nach ovarieller Stimulation beigemessen. Der Korrelationskoeffizient zwischen Serum-AMH-Wert und Eizellzahl wird in einer Reihe von Studien durchgängig höher als der für FSH, Östradiol, Alter oder Inhibin berichtet (z. B. La Marca et al. 2007). Der AMH-Wert korreliert zwar auch stark mit der Antralfollikelzahl, die durch eine transvaginalsonografische Untersuchung erhoben wird. Trotz Bemühungen um eine Standardisierung der Antralfollikelmessung (Broekmans et al. 2010) ist das Ergebnis der Antralfollikelzählung jedoch nicht nur stark untersucherabhängig, sondern auch abhängig vom Zeitpunkt der Messung während des Zyklus. Es darf deshalb angenommen werden, dass sich das AMH als der wichtigste Prädiktor in der ovariellen Stimulation zur Diskriminierung von erwarteter schlechter, durchschnittlicher und exzessiver ovarieller Antwort etablieren wird (Lerman et al. 2017; Scheinhardt et al. 2018).

Das Alter einer Patientin stellt den wichtigsten Prädiktor für eine Lebendgeburt nach IVF-Behandlung dar.

Bei der Mehrzahl der Patientinnen unter 40 Jahren mit regelrechtem Zyklus wird eine ovarielle Stimulation mit 150–225 IE FSH den erwünschten Effekt zeitigen. Nach Alter, Zyklusanamnese der Patientin und weiteren Variablen wie AMH und AFC wird eine Dosisindividualisierung zwar angestrebt, aus den oben genannten Gründen war die Entwicklung eines allgemein akzeptieren Dosierungsalgorithmus bisher nicht geglückt. Ein Sonderfall ist die Markteinführung eines neuen rekombinanten Gonadotropins (Rekovelle®; Fa. Ferring Arzneimittel GmbH) im Jahr 2018, welches einer humanen Zelle (und nicht einer CHO Zelle) entstammt. Die Dosierung von Rekovelle erfolgt in μg Protein nach Körpergewicht und rezent gemessenem Serum Anti-Mueller-Hormonwert (Nyboe Andersen et al. 2017). Die Zulassungsstudien zu Rekovelle® zeigen, dass eine derart individualisierte Dosis im Besonderen die Inzidenz von ovariellen Überreaktionen senken kann. Inwieweit die Verwendung des Präparats und des damit verbundenen Dosierungsalgorithmus den Markt penetrieren werden, ist nun ab zu warten.

Es muss aber in jedem Fall mit der Möglichkeit des Auftretens einer überschießenden oder zu schwachen Reaktion der Eierstöcke auf die initial gewählte Dosis gerechnet werden. Ob eine Dosisanpassung nach oben während der Stimulation bei zu schwacher ovarieller Reaktion sinnvoll ist, darf bezweifelt werden, da im Regelfall nicht genügend Zeit bis zur HCG-Verabreichung verbleiben dürfte, um auch Follikel mit noch höherem FSH-Schwellenwert ausreichend zu reifen. Eine randomisierte Vergleichsstudie zeigte dementsprechend, dass bei insuffizienter Reaktion der Ovarien eine Verdopplung der Dosis von 225 IE HMG auf 450 IE HMG nach dem 5. Tag der Stimulation keine Steigerung der Eizellzahl erbrachte (van Hooff et al. 1993).

Darüber hinaus gilt, dass mit zunehmender ovarieller Erschöpfung durch eine weitere FSH-Dosissteigerung i. d. R. kein Zugewinn an Eizellen erzielt werden kann. Die sinnvolle Maximaldosis bei Frauen mit stark eingeschränkter ovarieller Reserve wurde nie systematisch untersucht, aber es ist anzunehmen, dass eine initial gewählte FSH-Tagesdosis von 225 IE in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine Maximalantwort der Eierstöcke provoziert. Bei hochgradig eingeschränkter ovarieller Reserve kann eine Dosissteigerung häufig lediglich die Kosten der Behandlung, aber nicht die Eizellzahl steigern: In einer randomisierten Vergleichsstudie erhielten Frauen mit einer Antralfollikelzahl <5 entweder 150 IE oder 300 IE rekombinantes FSH. In beiden Gruppen konnten im Mittel 3 Eizellen gewonnen werden (Klinkert et al. 2005).

Eine FSH-Dosissteigerung führt nur bei jungen Frauen mit guter ovarieller Reserve zu mehr Eizellen. Eine Zusammenfassung mehrerer randomisierter Studien zum Vergleich von entweder 100 vs. 200 IE oder 150 vs. 250 IE zeigte, dass im Mittel 3–4 Eizellen mehr durch eine Dosissteigerung gewonnen werden können, hingegen die Schwangerschaftsrate pro „frischem“ Embryotransfer zwischen den Dosisgruppen durchgängig gleich ist (Rombauts 2007).

Eine Dosisreduktion bis hin zum Aussetzen der FSH-Gabe in den letzten 1–3 Tagen der Stimulation (engl. „coasting“) ist hingegen eine häufig geübte Praxis bei überschießender ovarieller Reaktion. Mittels dieses Vorgehens sollen kleinere Follikel, die noch stark FSH-abhängig sind, zur Atresie geführt werden, und so das Risiko für ein ovarielles Überstimulationssyndrom gesenkt werden. Der Nachweis, dass „coasting“ tatsächlich OHSS-präventiv wirkt, steht jedoch laut einer jüngeren Cochrane-Analyse weiterhin aus (D’Angelo et al. 2011).

Als unverzichtbar zur Kontrolle der ovariellen Reaktion gilt die transvaginale Sonografie. Kontrolliert werden die Zahl und Größe der heranreifenden Follikel in beiden Eierstöcken. Dies dient der

Sollten zu wenige Follikel reifen, könnte der IVF-Zyklus noch unter Stimulation abgebrochen oder zu einer IUI konvertiert werden. Sollten zu viele Follikel reifen, könnte zur Verhinderung eines OHSS die HCG-Verabreichung unterbleiben oder sekundäre Maßnahmen der OHSS-Prävention veranlasst werden.

Inwieweit die Messung der Gonadotropine (FSH und LH) und der Sexualsteroide (Östradiol und Progesteron) während der Stimulation notwendig ist, ist umstritten. Die meisten jüngeren Studien zu dieser Fragestellung wurden im GnRH-Antagonistenprotokoll durchgeführt. Für die Prognoseabschätzung ist der Serumöstradiolspiegel ungeeignet (Kyrou et al. 2009). Ebenso ungeeignet ist der LH-Serumspiegel (Griesinger et al. 2011a): Weder sehr niedrige noch sehr hohe endogene LH-Werte sind prädiktiv für einen Schwangerschaftseintritt, solange ein hoher LH-Wert nicht Ausdruck einer vorzeitigen Luteinisierung ist.

Eine Serum-Progesteronerhöhung in der späten Follikelphase ist jedoch mit einer statistisch und klinisch signifikanten Verringerung der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit assoziiert (Bosch et al. 2010; Griesinger et al. 2013; Venetis et al. 2013). Je stärker die Progesteronwirkung (Serumspiegelhöhe und Dauer der Erhöhung), desto ausgeprägter dürfte die Verringerung der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit ausfallen. In der klinischen Routine wird jedoch typischerweise eine einzelne spätfollikuläre Messung (z. B. am Tag der hCG-Gabe) durchgeführt und ein Überschreiten eines Schwellenwerts von 1,5 ng/ml Progesteron zum Anlass genommen, die frische Embryonenübertragung auszusetzen. Die Ursache für den negativen Progesteroneffekt dürfte sich in einer prämaturen sekretorischen Transformation des Endometriums begründen (Labarta et al. 2011). Bei systemischer Betrachtung ist der Effekt der Progesteronerhöhung allerdings aufgrund der geringen Inzidenz (5–20 %) gering, sodass umstritten ist, ob Progesteron routinehaft zumindest einmalig vor HCG-Gabe gemessen werden sollte oder nicht.

Für die Risikoabschätzung für ein ovarielles Überstimulationssyndrom sind LH und Progesteron ungeeignet, wobei jedoch zu beachten ist, dass eine Progesteronerhöhung häufig im Gefolge einer exzessiven ovariellen Reaktion auftritt. Da die Zahl reifender Follikel gut mit dem endogenen Östradiolwert korreliert, ist der zusätzliche Nutzen einer Östradiolmessung für die OHSS-Prädiktion über den Informationswert hinausgehend, den die transvaginale Sonografie erbringt, gering (Papanikolaou et al. 2006; Griesinger et al. 2016).

Sowohl die Antralfollikelzahl als auch der AMH-Wert vor Behandlung sind prädiktiv für eine überschießende ovarielle Antwort auf die Stimulation. Nach einer Zusammenfassung von 9 Studien erzielt AMH eine mittlere Sensitivität und Spezifität von 82 % bzw. 76 % bei der Vorhersage einer „Überreaktion“ (Broer et al. 2011). Aufgrund verschiedener Stimulationsprotokolle und FSH-Dosen, unterschiedlicher Patientenpopulationen sowie unterschiedlicher Definitionen von Überreaktion lässt sich jedoch kein einheitlicher AMH-Schwellenwert definieren, oberhalb dessen mit großer Wahrscheinlichkeit „zu viele“ Eizellen gebildet werden. Dies sei dadurch illustriert, dass in den verfügbaren Studien die Gewinnung von 14 bis hin zu 21 Eizellen als „Überreaktion“ definiert wurde. Darüber hinaus sind unterschiedliche AMH-Assays auf dem Markt, was einen direkten Vergleich von AMH-Absolutwerten zwischen einzelnen Studien verunmöglicht.

Die Antralfollikelzahl erzielt eine ähnlich gute Vorhersagewirkung wie das AMH (Broer et al. 2011). Basierend auf diesen Erkenntnissen könnte in Zukunft die Inzidenz an Überreaktionen durch eine gezielte Verringerung der FSH-Dosis bei Risikopatientinnen und Verwendung eines GnRH-Antagonistenprotokolls verringert werden (Nelson et al. 2009; Nyboe Andersen et al. 2017).

Die Zahl an Follikeln >10 mm, die sich als Reaktion auf die ovarielle Stimulation gebildet haben, gilt als stärkster Indikator eines drohenden Überstimulationssyndroms. Allerdings ist zum Zeitpunkt der Messung die Überstimulation bereits im Gange, und es können nur noch sekundäre Methoden der OHSS-Prävention zum Einsatz gebracht werden. In einer prospektiven Kohortenstudie (Papanikolaou et al. 2006) an 1800 Patientinnen wurden die Sensitivität und Spezifität verschiedener Schwellenwerte des Serumöstradiolwertes und der Follikelzahl am Tag der HCG-Gabe für die Vorhersage eines schweren OHSS in einem GnRH-Antagonistenprotokoll untersucht. Die Inzidenz eines schweren OHSS war in dieser Kohorte 2,1 %. Die Verwendung der Schwellenwerte ≥18 präovulatorische Follikel und/oder Serumöstradiol ≥5000 ng/l ergab eine Sensitivität von 83 % und eine Spezifität von 84 % für die Entwicklung eines schweren OHSS. Ähnliche Ergebnisse zeigte eine Auswertung von 3 Phase-III-Studien mit rund 2400 Patientinnen (Griesinger et al. 2016): Der optimale Schwellenwert, um ein moderates und/oder schweres OHSS vorherzusagen, war 19 Follikel >10 mm am Tag der hCG-Gabe. Die zusätzliche Berücksichtigung des Serumöstradiolwertes zeigte nur wenig Informationszugewinn. Unterhalb des Schwellenwertes von 19 Follikeln wurden fast keine OHSS beobachtet (negativ prädiktiver Wert von 99,5 %), sodass eine Identifizierung von Niedrigrisikopatienten, die von sekundären OHSS-Präventionsmaßnahmen nicht profitieren werden, gut möglich ist.

Ein zentrales Problem der IVF-Behandlung stellt der vorzeitige Behandlungsabbruch dar. Dieser ist überwiegend durch die psychische Belastung der Behandlung (Olivius et al. 2004) motiviert. Inwieweit Belastungen durch die ovarielle Stimulation (subkutane Injektionen, Nebenwirkungen der Gonadotropine, Arzttermine zur Follikelwachstumskontrolle etc.) hierbei von Bedeutung sind, ist bisher wenig erforscht. Unumstritten ist jedoch, dass eine Reduktion der Injektionsfrequenz eine objektive und subjektive Verringerung der Behandlungsbürde darstellt. Dementsprechend wurde ein lang wirksames FSH-Molekül entwickelt – Corifollitropin α – welches die täglichen FSH-Injektionen über einen Zeitraum von einer Woche ersetzt, mit dem Ziel, die Behandlung für die Patientin verträglicher zu gestalten.

Die minimal effektive Dosis von HCG wurde allerdings auch bei normalgewichtigen Frauen nie systematisch in ausreichend großen Studien zur IVF-Behandlung ermittelt. Die verfügbaren Studien zeigen mehrheitlich eine Äquivalenz von 5000 IE und 10.000 IE mit Bezug auf die Eizellgewinnungsrate, die Fertilisierungsrate und die Schwangerschaftsrate (Schmidt et al. 2004; Kolibianakis et al. 2004b).

Der optimale Zeitpunkt der HCG-Verabreichung im Rahmen der ovariellen Stimulation zur IVF ist weder im langen GnRH-Agonistenprotokoll noch im GnRH-Antagonistenprotokoll abschließend und befriedigend beantwortet worden (Tan et al. 1992; Clark et al. 1991). Die Kriterien in einzelnen Studien orientieren sich im Regelfall am sonografischen Befund der Ovarien, häufig finden sich aber auch komplexe Kriterien, die die Östradiolbiosynthese mitberücksichtigen. Auf einer vorwiegend empirischen Basis ist es häufig geübte Praxis im langen GnRH-Agonistenprotokoll, die HCG-Gabe bei Vorliegen von 2–3 Follikeln von 17–20 mm Durchmesser durchzuführen. Im GnRH-Antagonistenprotokoll wird üblicherweise HCG verabreicht, sobald 2–3 Follikel von 17–18 mm Durchmesser darstellbar sind (Kolibianakis et al. 2004b; Devroey et al. 2009b).

Auch das optimale Zeitintervall zwischen HCG-Gabe und transvaginaler Eizellentnahme wurde nicht systematisch evaluiert. Übliche Praxis ist es, ein Zeitintervall von 36 h einzuhalten. Die verfügbaren Studien (Nargund et al. 2001; Thornton et al. 1990) zeigen jedoch gemessen an Ergebnisparametern wie Proportion an gewonnen Eizellen pro punktiertem Follikel, dass ein relativ breites Zeitfenster von 34–40 h zur Verfügung stehen dürfte.

Seit 2001 steht rekombinantes HCG als Alternative zum HCG urinären Ursprungs zur Verfügung. Im Gegensatz zu urinären Präparaten und in Analogie zu rekombinanten FSH-Präparaten erfolgt die Aktivitätsangabe nur noch in Gewichtseinheiten und nicht in Internationalen Einheiten (IE).

Eine Zusammenschau der Daten der methodisch hochwertigen Phase-III-Studien zur IVF zeigt, dass rekombinant hergestelltes HCG in einer Dosis von 250 μg äquivalent zu 5000 oder 10.000 IE urinärem HCG mit Bezug auf die Zahl der gewonnen Eizellen ist (Driscoll et al. 2000; Chang et al. 2001). Ebenso finden sich keine Unterschiede in der Schwangerschafts- und Lebendgeburtenwahrscheinlichkeit zwischen urinärem und rekombinantem HCG.