Sporadischer primärer Hyperparathyreoidismus

Der pHPT ist die häufigste Ursache der Hypercalcämie. Häufig führt die Bestimmung eines erhöhten Serumcalciums als Zufallsbefund zur Diagnose eines pHPT.

Aus messtechnischen Gründen erfolgt in der Mehrzahl der Labore eine Bestimmung des Serumcalciums, obwohl nur das ionisierte/freie Calcium im Plasma wirksam ist. Nur ca. 50 % des Calciums liegen in ionisierter Form vor, der Rest ist überwiegend an Albumin gebunden. Zur Beurteilung des Laborparameters „Calcium“ ist deshalb auch immer eine Bestimmung des Albumins oder des Gesamtproteins erforderlich.

Bei verminderten Albuminwerten kann ein korrigierter Calciumwert nach der folgenden Formel berechnet werden:

Differenzialdiagnostisch können auch fortgeschrittene Malignome mit ossärer Beteiligung, eine Sarkoidose, Thiaziddiuretika, eine Lithiumtherapie oder eine Vitamin-D-Überdosierung zu einer Hypercalcämie führen.

Das biologisch aktive, intakte Parathormon (1–84) wird heute meist mit Assays der sog. zweiten Generation gemessen, die nur dieses und nicht ebenfalls im Blut zirkulierende PTH-Fragmente (7–84) bestimmen. Diese Fragmente kumulieren bei chronischer Niereninsuffizienz und können zu falsch-hohen Messwerten führen, was vor allem für eine intraoperative PTH-Messung bei renalen HPT von Bedeutung ist.

Die häufigste Ursache für ein erhöhtes PTH bei Normocalcämie ist der Vitamin-D-Mangel, der saisonal gehäuft in den Wintermonaten und im Frühjahr auftritt. Zur laborchemischen Abklärung eines pHPT gehört deshalb auch immer eine Bestimmung des VitaminD-25-OH.

Ein pHPT besteht bei Hypercalcämie und gleichzeitig erhöhtem Parathormon. Idealerweise sollte die Diagnose durch eine wiederholte Laborbestimmung gesichert werden. Bei erhöhtem Parathormon und Nachweis eines Serumcalciumwertes im oberen Normbereich, besteht nach Ausschluss anderer Ursachen, die Diagnose eines normocalcämischen pHPT.

Die wichtigste Differenzialdiagnose des pHPT stellt die hereditäre Familiäre Hypocalciurische Hypercalcämie (FHH) dar. Bei dieser autosomal-dominanten Erkrankung, die überwiegend in der heterozygoten Form vorliegt, besteht eine Mutation des Calcium-sensing-Rezeptorgens. Der Gendefekt führt zu einer Inaktivierung des Rezeptors und zu erhöhten Calciumwerten sowie einem teils erhöhten PTH bei gleichzeitiger Hypocalciurie.

Vor allem bei Patienten mit nur leicht erhöhten Calcium- und PTH-Werten, einer positiven Familienanamnese für Hypercalcämien und einer negativen Sestamibi-Szintigrafie sollte eine FHH durch eine Untersuchung des Urincalciums, vor einer geplanten Operation, ausgeschlossen werden. Auch ein erniedrigter Quotient aus Calcium-Clearance und Kreatinin-Clearance kann einen Hinweis auf eine FHH geben. Ein Quotient < 0.01 spricht für eine FHH, > 0.02 für einen pHPT. Besteht der begründete Verdacht auf eine FHH kann eine humangenetische Untersuchung die Diagnose sichern. Die Häufigkeit einer FHH liegt bei 1:78.000 Fällen (Hinnie et al. 2001). Grundsätzlich besteht bei einer FHH keine Indikation zur Operation. Bei sehr hohen Calciumwerten und/oder HPT-typischen Symptomen wurde jedoch auch das gleichzeitige Vorliegen einer FHH und eines Nebenschilddrüsenadenoms beschrieben, sodass in selektionierten Fällen auch die Indikation zur Operation bestehen kann (Frank-Raue et al. 2011; Burski et al. 2002).

Die präoperative Lokalisationsdiagnostik dient dem bildgebenden Nachweis eines Nebenschilddrüsenadenoms. Sie hat keinen Einfluss auf die Diagnose oder die Indikation zur Operation eines pHPT. Der wesentliche Vorteil einer erfolgreichen Lokalisationsdiagnostik besteht darin, einen fokussierten oder minimal-invasiven Zugangsweg zu ermöglichen, die Heilungsraten zu erhöhen (Elaraj et al. 2010; Bergenfelz et al. 2011; Dy et al. 2012) und einen postoperativen Hypoparathyreoidismus zu verhindern (Bergenfelz und Reihner 2009).

Die erste Maßnahme der Lokalisation eines Nebenschilddrüsenadenoms stellt die zervikale Sonografie dar. Sie dient gleichzeitig zum Ausschluss von pathologischen Veränderungen der Schilddrüse. Die Lokalisation einer vergrößerten Nebenschilddrüse gelingt sonografisch in 43–78 % (Rodgers et al. 2006; Elaraj et al. 2010; Bergenfelz und Reihner 2009; Cheung et al. 2012; Tublin et al. 2009). Die sonografischen Ergebnisse korrelieren hierbei sowohl mit der Erfahrung des Untersuchers als auch mit der Lokalisation des Nebenschilddrüsenadenoms (Abb. 3a+b). Vor allem paraösophageal (Harari et al. 2011), retropharyngeal (Gallagher et al. 2018) und mediastinal gelegene NSD-Adenome sind sonografisch nur schwer zu erfassen. Eine Feinnadelpunktion zur Diagnosesicherung des NSD-Adenoms sollte nicht erfolgen, da diese die Kapsel zerstört und zu einer Aussaat von NSD-Gewebe (seeding) führen kann (Wilhelm et al. 2016).

Da eine konkordante Lokalisation mit zwei verschiedenen Untersuchungsmodalitäten das intraoperative Auffinden eines NSD-Adenoms und somit die Heilungsraten des pHPT deutlich verbessert, wird die Sonografie am häufigsten mit der Sestamibi-Szintigrafie kombiniert. Erfolgt diese in der sog. SPECT-Technik mit einer dreidimensionalen Darstellung, werden Nachweisraten von 77–78 % (Sandqvist et al. 2017; McCoy et al. 2018; Prommegger et al. 2009) erzielt (Abb. 4a+b). Die Untersuchung kann auch in Kombination mit einer CT als SPECT/CT erfolgen. In der Literatur (Elaraj et al. 2010; Dy et al. 2012) werden bei positiver Sestamibi-Szintigrafie, Heilungsraten von 97–98 % berichtet, im Gegensatz zu 82–89 % bei negativer Mibi-Szintigrafie und gleichzeitig negativer Sonografie (Bergenfelz et al. 2011; Dy et al. 2012).

Bei negativer Sonografie und Mibi-Szintigrafie können eine bilaterale Halsexploration oder eine weiterführende Lokalisationsdiagnostik geplant werden.

Eine Computertomografie zum Nachweis eines NSD-Adenoms erfolgt vorwiegend als 4D-CT in Dünnschichttechnik und unter Berücksichtigung der Kontrastmittelaufnahme und -auswaschung aus dem NSD-Gewebe (Abb. 5). Die Sensitivität dieser Methode beträgt 81–94 % (Kluijfhout et al. 2017; Rodgers et al. 2006; Starker et al. 2011; Cheung et al. 2012).

Im Vergleich zur CT ist die Sensitivität der Magnetresonanztherapie (MRT) zur Lokalisation von NSD-Adenomen mit 43–71 % (Wakamatsu et al. 2003; Ruf et al. 2004) deutlich geringer. Eine Anwendungsmöglichkeit ergibt sich z. B. bei Schwangeren mit einem pHPT (Abb. 6). Neue technische Möglichkeiten bestehen in Form einer Bildfusion aus MRT und PET (z. B. 18F-Fluorcholin-PET/MRT). Erste kleinere Fallserien zeigten sehr gute Resultate dieser Technik (Lawson et al. 2000; Kluijfhout et al. 2017; Huber et al. 2018).

Bereits seit dem Jahr 2008 haben sich PET/CT-Verfahren zur Detektion von NSD-Adenomen zunehmend etabliert. Die besten Resultate wurden hierbei zunächst für das C11-Methionin PET/CT (Hessman et al. 2008; Tang et al. 2008; Weber et al. 2013b) und seit 2014, auch für das 18F-Fluorcholin-PET/CT (Chicklore et al. 2014; Lezaic et al. 2014; Thanseer et al. 2017; Fischli et al. 2018; Beheshti et al. 2018) beschrieben. Beide Verfahren (Abb. 7a+b) sind in Bezug auf Ihre Treffsicherheit von über 90 % als gleichwertig zu betrachten. Vorteile beider Verfahren sind die Darstellung von NSD-Adenomen auch bei gleichzeitigen bestehenden Strumen, bei Rezidiveingriffen und bei negativer Mibi-Szintigrafie (Weber et al. 2017). Der Nachteil des C11-Methionin PET/CTs besteht in der geringen Verfügbarkeit des Tracers im Vergleich zum kommerziell erhältlichen F18-Fluorcholin. Die Kosten beider Verfahren werden derzeit von den gesetzlichen Krankenkassen nur nach Einzelfallprüfung übernommen.

Bedingt durch die Erfolge der bildgebenden Verfahren nimmt die Bedeutung des selektiven Halsvenenkatheters, mit dem eine Seitenlokalisation erhöhter PTH-Werte versucht werden kann (Reidel et al. 2006), immer weiter ab. Intraoperativ kann dagegen eine seitengetrennte Bestimmung von PTH aus der V. jugularis interna beidseits eine hilfreiche Methode zur Lokalisation eines NSD-Adenoms darstellen (Ito et al. 2007).

Das Ziel der Operation eines pHPT ist die Wiederherstellung einer regelrechten Funktion der Nebenschilddrüsen und somit des Calciumstoffwechsels. Eine Heilung der Erkrankung ist nur durch eine operative Therapie möglich (Udelsman et al. 2014; Wilhelm et al. 2016).

Bei klinisch nachgewiesenem pHPT besteht grundsätzlich die Indikation zur Operation. Eine Beobachtung des Krankheitsbildes kann bei asymptomatischen Patienten mit nur gering erhöhten Calciumwerten nach Ausschluss einer Osteoporose oder Nephrocalcinose/-lithiasis erfolgen. Beide Möglichkeiten sollten ausführlich mit de betreffenden Patienten besprochen werden. Nach Diagnosesicherung eines pHPT wird eine Vorstellung bei einem erfahrenen endokrinen Chirurgen zur Besprechung der Chancen und Risiken einer operativen Therapie empfohlen. Bei Ablehnung einer Operation sind vor allem bei jungen Patienten lebenslange Verlaufskontrollen erforderlich. Silverberg et al. (2002) beschrieben bei 62 % der Patienten mit einem asymptomatischen pHPT, die zum Zeitpunkt der Erkrankung jünger als 50 Jahre alt waren, einen Progress der Erkrankung.

Eine präoperativ gesicherte, konkordante Lokalisationsdiagnostik erleichtert die Planung des Eingriffs, ist aber keine Voraussetzung für die Indikationsstellung.

Der sogenannte asymptomatische pHPT war im Zeitraum von 1990 bis 2014 (Bilezikian et al. 2014) Gegenstand mehrerer amerikanischer und auch internationaler Workshops, aus denen Leitlinien mit informellem Konsens (analog der S1-Leitlinien der AWMF) resultierten. Ursächlich für diese Empfehlungen war die Tatsache, dass eine immer häufigere Diagnosestellung des pHPT als Zufallsbefund bei routinemäßigen Laboruntersuchungen erfolgte. Definiert wurde ein asymptomatischer pHPT durch nur mäßig erhöhte Serumcalciumwerte (bis < 0,25 mmol/l über dem Normbereich), sowie eine fehlende renale und ossäre Beteiligung.

Chirurgische Studien und Register (StuDoQ Schilddrüse und Nebenschilddrüse) aus Deutschland (Hasse et al. 2000; Weber et al. 2020), die die typischen Symptome eines pHPT systematisch erfragten, fanden dagegen einen asymptomatischen pHPT nur bei 8,8–9,3 % der Patienten, die sich in chirurgischen Kliniken vorstellten. Amerikanische und kanadische, vorwiegend chirurgisch besetzte Arbeitsgruppen (Pasieka et al. 2002; Eigelberger et al. 2004) hinterfragten diese Konsensusbeschlüsse zunehmend kritischer und verfassten im Jahr 2014 erstmals eine evidenzbasierte, chirurgische S3-Leitlinie (Wilhelm et al. 2016).

Wird ein pHPT in der Schwangerschaft diagnostiziert, so bestehen häufig bereits sehr hohe Serumcalcium- und PTH-Werte. In Abhängigkeit vom Risikoprofil der Mutter sollte eine Operation bevorzugt im zweiten Trimenon geplant werden (Dochez und Ducarme 2015). Erfolgt nur eine Beobachtung des pHPT, bestehen ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Beschwerden (Song et al. 2019), Präeklampsie und Frühgeburten (Rigg et al. 2019). In einem Fall wurde bisher über eine letal verlaufende, nekrotisierende Pankreatitis bei einer 24-jährigen Schwangeren mit pHPT berichtet.

Bei einem Drittel der männlichen Patienten mit pHPT (Weber et al. 2020) bestehen präoperativ eine Nephrolithiasis oder Nephrocalcinose. Der Nachweis einer Nierenbeteiligung, einer Hypercalciurie oder einer verminderten glomerulären Filtrationsrate stellen eindeutige Indikationen zur Operation dar. Eine dänische Studie zeigte 2002 (Mollerup et al. 2002), dass zehn Jahre nach der Operation eines pHPT, im Vergleich zu einer alters- und geschlechtskorrelierten Vergleichsgruppe, kein erhöhtes Risiko mehr bestand, Nierensteine zu entwickeln.

In mehreren Studien konnte eindeutig belegt werden, dass es durch die erfolgreiche Operation eines pHPT zu einer signifikanten Remineralisation des Knochens kommt (Ambrogini et al. 2007; Rubin et al. 2008; Sitges-Serra et al. 2010; Cusano et al. 2018). Eine weitere Studie zeigte einen postoperativen Rückgang des Frakturrisikos, das ein Jahr nach Parathyreoidektomie, dem der Normalbevölkerung entsprach (Vestergaard et al. 2003).

Eine schwedische, prospektiv-randomisierte Studie (Lundstam et al. 2015) demonstrierte eine signifikante Besserung der Knochendichte im Bereich der Lendenwirbelsäule und des Femurhalses nach operativer Therapie im Vergleich zur Verlaufsbeobachtung.

Knochen- und Gelenkbeschwerden werden präoperativ von 44 % der weiblichen und 20 % der männlichen Patienten mit einem pHPT angegeben (Weber et al. 2020).

Während in Konsensuskonferenzen bis zum Jahr 2014 psychische und neurokognitive Beeinträchtigungen nicht als eine Indikation zur Operation des pHPT angesehen wurden, zeigten nachfolgend zunehmend mehr Studien anhand von standardisierten und validierten Fragebögen zur Untersuchung der Lebensqualität und Depressivität relevante Symptome in diesem Bereich. Multizenterstudien konnten auch im Vergleich zu einer Kontrollgruppe zeigen, dass Patienten mit einem pHPT präoperativ häufiger depressiv waren (Weber et al. 2013a). Postoperativ zeigte sich in der pHPT-Gruppe eine signifikante Rückbildung von Angst (Roman et al. 2011; Weber et al. 2013a) und Depressivität (Dotzenrath et al. 2006; Espiritu et al. 2011; Roman et al. 2011; Weber et al. 2013a; Kearns et al. 2019) sowie eine deutliche Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Pasieka et al. 2002; Weber et al. 2013a; Bannani et al. 2018).

Vorwiegend skandinavische Studien und eine schottische Studie zeigten eine erhöhte Mortalität für Patienten mit einem unbehandelten pHPT im Gegensatz zu einer operativ therapierten Kontrollgruppe (Vestergaard et al. 2003) und auch der normativen Bevölkerung (Yu et al. 2010). Eine Metaanalyse (McMahon et al. 2015) zeigte, sechs Monate nach Nebenschilddrüsenoperation, einen signifikanten Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie, die insgesamt mit der Höhe der PTH-Werte korrelierte. Eine signifikante Korrelation zwischen erhöhten PTH-Werten und dem Risiko einer Herzinsuffizienz fand sich auch in einer prospektiven Beobachtungsstudie an 3731 Männern in Großbritannien (Wannamethee et al. 2014). Die Rückbildung einer arteriellen Hypertonie oder eine Reduktion der antihypertensiven Medikation durch eine Parathyreoidektomie wird in den derzeit verfügbaren Studien noch kontrovers diskutiert, korreliert jedoch sicherlich invers mit der Dauer der arteriellen Hypertonie und einer bereits bestehenden irreversiblen vaskulären Schädigung.

Beim normocalcämischen HPT werden laborchemisch ein erhöhtes PTH bei einem Serumcalcium im oberen Normbereich nachgewiesen. Ausgeschlossen werden müssen alle weiteren Ursachen eines erhöhten PTH wie ein Vitamin-D-Mangel, eine Niereninsuffizienz oder die Einnahme von Thiaziddiuretika.

Eine Studie des amerikanischen Qualitätsregisters (CESQIP) (Pandian et al. 2020) zeigte, dass bei 7569 Patienten, die aufgrund eines pHPT operiert wurden, in 9,7 % (n = 733) ein normocalcämischer HPT bestand. Intraoperativ und im histopathologischen Befund wurde beim normocalcämischen pHPT in 43,1 % eine Mehrdrüsenerkrankung nachgewiesen im Vergleich zu 21,9 % bei Patienten mit einer Hypercalcämie. Die Rate an Re-Operationen aufgrund eines persistierenden pHPT betrug bei den normocalcämischen Patienten 6,4 % im Vergleich zu 4,5 % bei den hypercalcämischen Patienten.

Die hypercalcämische Krise tritt bei Serumcalciumwerten > 3,5 mmol/l auf und führt zu einer deutlich vermehrten Müdigkeit, Muskelschwäche, Übelkeit bis hin zu Somnolenz und Koma (Tab. 2) (Kasperk 2017; Starker et al. 2011). Beck et al. (2011) berichteten über mentale Veränderungen bei 24 % der Patienten und eine akute Pankreatitis bei 6 % der Patienten mit Serumcalciumwerten >3,49 mmol/l. In 4,5–6 % (Starker et al. 2011; Beck et al. 2011) der Fälle wurde ursächlich ein Nebenschilddrüsenkarzinom diagnostiziert.

Die hypercalcämische Krise stellt eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation des pHPT dar und bedarf einer umgehenden, stationären Therapie und ggf. intensivmedizinischen Überwachung. Die Behandlungsziele sind eine Beseitigung der vital bedrohlichen Hypercalcämie durch eine forcierte Diurese und Infusionstherapie mit NaCl-Lösung. Bei bereits bestehendem Nierenversagen oder einer therapierefraktären Hypercalcämie kann die Indikation zur notfallmäßigen Hämodialyse bestehen. Nach Ausgleich des Volumenmangels wird die Calciumausscheidung durch eine Gabe von Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) gesteigert. Ausdrücklich kontraindiziert sind Thiaziddiuretika, die zu einer vermehrten Calciumrückresorption an der Niere führen und eine Hypercalcämie verstärken.

Eine Gabe von Bisphosphonaten, die die Osteoklastenaktivität hemmen und somit eine Calciumfreisetzung aus dem Knochen reduzieren, kann zusätzlich erfolgen.

Das Ziel der medikamentösen Therapie ist eine Stabilisierung des Patienten zur Vorbereitung auf eine möglichst zeitnahe Operation. Gelingt dies nicht, ist eine notfallmäßige Nebenschilddrüsenoperation indiziert.

Eine medikamentöse Therapie des pHPT durch Calcimimetika ist seit dem Jahr 2008 nur für Patienten zugelassen, bei denen aus Gründen des Allgemeinzustandes oder beim metastasierten Nebenschilddrüsenkarzinom keine Operation erfolgen kann. Das am häufigsten verwendete Medikament Cinacalcet erhöht die Sensitivität der Calcium-Sensing-Rezeptoren gegenüber Calcium und vermindert konsekutiv die Freisetzung von Parathormon.

In der europäischen PRIMARA-Studie (Schwarz et al. 2014) wurde eine prospektive Gabe von Cinacalcet (Mimpara) bei 303 Patienten mit einem pHPT untersucht, bei denen keine Indikation zur Operation bestand, diese von Patientenseite abgelehnt wurde oder zuvor eine erfolglose Operation durchgeführt wurde. Ob die 107 Patienten (35,3 %), bei den keine Indikation zur Operation gestellt wurde („surgery was not considered appropriate“), einem endokrinen Chirurgen vorgestellt wurden, ist der entsprechenden Publikation nicht zu entnehmen. Das mediane Alter der Patienten lag bei 70 Jahren. Bei der Mehrzahl der Patienten erfolgte eine Einnahme von 30–60 mg Cinacalcet pro Tag (durchschnittlich 44 mg). Bei 26,7 % der Patienten wurden Nebenwirkungen beobachtet, am häufigsten Übelkeit (13,5 %) und Erbrechen (3,6 %). 86 Patienten beendeten die Cinacalcet-Einnahme vorzeitig, bei 40 davon erfolgte eine Parathyreoidektomie. Drei Monate nach Therapiebeginn zeigte sich bei 56 % der Patienten ein Abfall des Albumin-korrigierten Serumcalciums von durchschnittlich 2,9 mmol/l zu Beginn der Studie auf einen mindestens 0,25 mmol/l geringeren Calciumwert. Die PTH-Werte fielen durchschnittlich um 8 % ab. Als Nachteile der Studie sind das Fehlen einer Kontrollgruppe (Placebo) und eines Monitorings der Symptome der Patienten (21,8 % Nephrolithiasis, 25,7 % kardiovaskuläre Erkrankungen) zu bewerten.

Eine Anwendung von HIFU zur Behandlung von Nebenschilddrüsenadenomen erfolgte bisher nur von zwei Arbeitsgruppen in sehr kleinen Fallserien. Die Erstbeschreibung erfolgte von Kovatcheva et al. (2010) aus Bulgarien. Bis 2014 (Kovatcheva 2014) wurden von dieser Arbeitsgruppe 13 Patienten mit NSD-Adenomen behandelt. Nach einem Jahr Nachbeobachtung wurde eine komplette Remission bei drei von 13 Patienten (23 %) erreicht. Bei jeweils fünf von 13 Patienten (38,5 %) kam es zum Auftreten einer transienten Recurrensparese oder eines subkutanen Ödems. Eine italienische Studie (Ambrosini et al. 2011) berichtete 2011 über eine HIFU-Therapie bei vier Patienten, bei einem davon wurde eine zumindest partielle Remission berichtet, bei allen kam es zu einer passageren Stimmbandlähmung.

In den Jahren 2001 und 2002 wurden zwei Fallberichte von Patienten veröffentlicht, bei denen eine Radiofrequenzablation von NSD-Adenomen in Korea (Kim et al. 2001) und Deutschland (Hänsler et al. 2002) erfolgte. In beiden Fällen kam es zu einer Normalisierung der Serumcalcium- und PTH-Werte im Verlauf von zwölf bzw. 20 Monaten ohne nachweisbare Komplikationen.

Über eine Mikrowellenablation bei 28 Patienten im Vergleich zu 28 aufgrund eines pHPT operierten Patienten berichtete 2019 eine chinesische Studie (Liu et al. 2019). Die Heilungsraten für die Mikrowellenablation unterschieden sich mit 82,1 % nicht signifikant von den denen nach einer Parathyreoidektomie mit 89,3 %. Die operativen Ergebnisse waren jedoch in Bezug auf die Heilungsraten, Hautinzisionen von 5–8 cm Länge und eine OP-Dauer von durchschnittlich 78 Minuten zur Lokalisation eines solitären Nebenschilddrüsenadenoms von durchschnittlich 2,1 cm Durchmesser nicht mit den Ergebnissen etablierter endokriner Zentren vergleichbar. Postinterventionell erfolgte keine routinemäßige Laryngoskopie. Bei 2/28 Patienten (7 %) in der Mikrowellenablations-Gruppe bestand eine nach 3 Monaten rückläufige Heiserkeit.

Alle genannten Verfahren müssen aufgrund der bisher vorliegenden Daten als experimentell bewertet werden und sollten, wenn überhaupt, nur mit größter Zurückhaltung zum Einsatz kommen.

Das Ziel der operativen Therapie ist es, im Primäreingriff die Ursache des pHPT in Form eines solitären NSD-Adenoms oder auch einer Mehrdrüsenerkrankung erfolgreich zu detektieren und zu exstirpieren, um so eine definitive Heilung zu ermöglichen.

Zur operativen Therapie eines pHPT erfolgen entweder eine fokussierte, uni- oder bilaterale Halsexploration.

Die Primäroperation eines Nebenschilddrüsenadenoms wird aktuell, wie eine weitere Auswertung des CESQIP-Registers der Jahre 2014–2017 von 5860 Patienten zeigte (Kazaure et al. 2019), am häufigsten (59,6 %) als fokussierte Operation durchgeführt. Bei 29 % der Patienten wurde primär eine bilaterale Exploration durchgeführt, in 10,6 % wurde der Eingriff von unilateral zu bilateral konvertiert. Die fokussierte Darstellung eines Nebenschilddrüsenadenoms kann über eine klassische Kocherinzision oder auch in Form eines offenen minimal-invasiven Zugangs (OMIP = open minimally invasive parathyroidectomy) erfolgen, der nur eine Länge von 2–3 cm aufweist (Udelsman et al. 2011). Vorteil dieser median gelegenen Inzision ist die Möglichkeit, diese bei Bedarf zu erweitern, um zu einer bilateralen Exploration zu konvertieren.

Minimal-invasive Zugangswege zu den Nebenschilddrüsen umfassen inzwischen eine Vielzahl verschiedener Verfahren, deren Ziele kleinere Hautinzisionen (OMIP, MIVAP = minimally invasive video-assisted parathyroidectomy, Miccoli et al. 1998), extrazervikale Zugänge (TOEPVA = transoral endoscopic parathyroidectomy vestibular approach, Sasanakietkul et al. 2017) oder auch Roboter-assistierte Zugänge (Van Slycke et al. 2019) sind. Neben häufig deutlich längeren OP-Zeiten und hohen Kosten, vor allem für die Roboter-assistierten Eingriffe, besteht auch die Gefahr „neuer“ Komplikationen wie z. B. Paresen des N. mentalis oder von Hautnekrosen im Bereich des Unterkiefers.

Voraussetzung für eine fokussierte Operation des pHPT sind eine zuverlässige präoperative Lokalisation eines Nebenschilddrüsenadenoms und die Möglichkeit einer intraoperativen Parathormonmessung (IOPTH).

Dy et al berichteten 2012 (Dy et al. 2012) über 2681 Patienten, die aufgrund eines pHPT an der Mayo Clinic, USA operiert wurden. Wenn präoperativ eine kongruente Lokalisationsdiagnostik in der Sonografie und Mibi-Szintigrafie vorlag, betrug die Heilungsrate 97,5 %. Lag eine negative Mibi-Szintigrafie vor, so sank sie auf 90,4 % und schließlich auf 89 % bei negativer Szintigrafie und Sonografie. Bergenfelz et al. (2011) beschrieben, ebenfalls bei negativer Lokalisationsdiagnostik (Sonografie und Mibi-Szintigrafie), eine Heilungsrate des pHPT von 82 %. Beide Arbeitsgruppen (Bergenfelz et al. 2011; Dy et al. 2012) fanden eine hohe Rate an Mehrdrüsenerkrankungen von 22–32 %. Eine weitere schwedische Multizenterstudie (Bergenfelz et al. 2009) zeigte ein signifikant höheres Risiko für einen postoperativen Hypoparathyreoidismus, wenn keine präoperative Lokalisationsdiagnostik und stattdessen eine beidseitige Halsexploration erfolgte.

Da die fokussierte Exploration vorsieht, nur eine präoperativ in der Bildgebung auffällige Nebenschilddrüse zu exstirpieren, benötigt sie eine intraoperative Bestätigung, dass das hyperfunktionelle Nebenschilddrüsengewebe vollständig entfernt wurde. Die seit dem Jahr 1991 (Irvin 1991; Bergenfelz 1991; Proye 1991) verfügbare intraoperative PTH-Bestimmung kann, aufgrund der kurzen Halbwertszeit des intakten PTHs von nur 3 Minuten, eine erfolgreiche Parathyreoidektomie intra- oder unmittelbar postoperativ zuverlässig bestätigen. Die Durchführung der IOPTH-Messung sollte immer standardisiert in Bezug auf den Zeitpunkt der Blutentnahme und die Definition des erwarteten IOPTH-Abfalls erfolgen (Barczynski et al. 2009; Riss et al. 2009). Rajaei et al. (2014) zeigten 2014 an 2162 Patienten aus zwei endokrin-chirurgisch spezialisierten Kliniken in den USA, dass bei einer unilateralen zervikalen Exploration ohne IOPTH aufgrund kontralateraler Befunde eine Heilungsrate von nur 87 % resultiert hätte. Durch die Anwendung der IOPTH konnte dagegen eine Heilung in 98,5 % erzielt werden.

Erfolgt eine fokussierte zervikale Exploration ohne oder nur mit einer Methode der Lokalisationsdiagnostik und/oder ohne intraoperative PTH-Messung, sollte der betreffende Patient aus medico-legalen Gründen über eine potenziell geringere Heilungsrate, respektive eine potentiell erforderliche Re-Operation aufgeklärt werden.

Lässt sich intraoperativ mit der fokussierten Technik kein Nebenschilddrüsenadenom darstellen oder bleibt der IOPTH-Abfall aus, sollte zu einer systematischen bilateralen Halsexploration konvertiert werden. Eine Indikation zur primär bilateralen zervikalen Exploration besteht, wenn sich präoperativ keine oder mehrere hyperfunktionelle Nebenschilddrüsen in den bildgebenden Verfahren lokalisieren lassen oder wenn, diskonkordante Befunde der Lokalisationsdiagnostik vorliegen.

Die bilaterale Halsexploration beginnt entweder auf der Seite einer bildgebend suspekten Nebenschilddrüse oder als systematische Exploration aller Nebenschilddrüsen, wobei die Seite, die zuerst dargestellt wird, den Vorgaben des Operateurs entspricht. Grundsätzlich werden alle Nebenschilddrüsen zunächst dargestellt und gut vaskularisiert erhalten. Atypisch gelegene Nebenschilddrüsen werden an den entsprechenden Prädilektionsstellen aufgesucht (z. B. die caudalen Nebenschilddrüsen im Bereich des Lig. thyreothymicums oder in den oberen Thymusanteilen). Exstirpiert wird schließlich die größte, makroskopisch am stärksten veränderte Nebenschilddrüse oder bei V. a. eine Mehrdrüsenerkrankung auch mehrere Nebenschilddrüsen.

Voraussetzung für alle operativen Verfahren ist eine exakte Kenntnis der Anatomie der Nebenschilddrüsen und ihrer Lagevariationen. In bis zu 13 % liegen mehr als 4 Nebenschilddrüsen vor (Akerström et al. 1984). Während die oberen Nebenschilddrüsen dorsal des N. recurrens inferior liegen, befinden sich die unteren Nebenschilddrüsen ventral davon. Im Seitenvergleich zeigt sich häufig eine symmetrische Lage. Die operative Darstellung hyperfunktioneller Nebenschilddrüsen muss technisch präzise und ohne Verletzung der sehr zarten Kapsel erfolgen. Eine Kapselruptur kann zu einer Aussaat des NSD-Gewebes mit Ausbildung einer sogenannten Parathyreomatose, d. h. vieler kleiner Herde hyperfunktionellen NSD-Gewebes im Operationsgebiet führen. Darüber hinaus ist auf eine sehr subtile Blutstillung zu achten, da bereits kleine Blutungen das Auffinden der Nebenschilddrüsen erheblich beeinträchtigen können. Durch die Verwendung einer Lupenbrille gelingt es am besten, die Durchblutung der Nebenschilddrüsen zu erkennen und im Falle normaler Drüsen zu erhalten.

Ein intraoperativer Gefrierschnitt wird zur Bestätigung der Organdiagnose „Nebenschilddrüse“ empfohlen. Im Gefrierschnitt kann jedoch nicht zwischen einem Adenom und einer Hyperplasie unterschieden werden. Eine Biopsie makroskopisch unauffälliger Nebenschilddrüsen sollte unbedingt unterbleiben, um deren Durchblutung und Funktion nicht zu schädigen.

Eine Hemithyreoidektomie ist ausdrücklich nur dann indiziert, wenn sich bei fehlender Darstellung einer Nebenschilddrüse, präoperativ sonografisch eine Raumforderung in der Schilddrüse  nachgewiesen wurde oder ein entsprechender intraoperativer Palpationsbefund vorliegt. Die Häufigkeit eines intrathyroidalen Nebenschilddrüsenadenoms liegt bei 1–1,9 % (Yabuta et al. 2011; Mazeh et al. 2012). Mazeh et al. (2012) fanden bei 53 von 4868 Patienten mit einem pHPT eine intrathyroidale hyperfunktionelle Nebenschilddrüse. In 61 % konnte diese präoperativ sonografisch und in 70 % durch eine Mibi-Szintigrafie lokalisiert werden. Mit Ausnahme einer retrospektiv nachgewiesenen, hyperechogenen Linie an der ventralen Oberfläche der intrathyroidalen Nebenschilddrüse, die Yabuta et al. (2011) beschrieben, konnten keine speziellen sonografischen Kriterien dargestellt werden.

Bei 10% bis 47% (Kiernan et al. 2016; Riss et al. 2015) der pHPT-Betroffenen besteht meist aufgrund einer Struma nodosa oder eines Schilddrüsenmalignoms die Indikation zur Schilddrüsenoperation. Vor jeder Operation des pHPT sollten deshalb pathologische Veränderungen der Schilddrüse zumindest sonografisch ausgeschlossen werden. Laborchemisch wird eine Bestimmung der Schilddrüsenhormone und des basalen Calcitonins empfohlen. Die Indikation zur Schilddrüsenoperation ergibt sich aus den aktuellen AWMF-Leitlinien zur Therapie der benignen Struma (Musholt et al. 2018) und des Schilddrüsenkarzinoms (Dralle et al. 2013). Zu berücksichtigen ist, dass bei einer simultanen beidseitigen Schilddrüsenresektion oder Thyreoidektomie eine signifikant höhere Rate eines zumindest passageren Hypoparathyreoidismus bestehen kann (Riss et al. 2015; Kiernan et al. 2016).

Lässt sich trotz sorgfältiger bilateraler Exploration keine hyperfunktionelle Nebenschilddrüse darstellen, so kann eine intraoperative Blutentnahme aus der V. jugularis interna beidseits helfen, die Seite des Nebenschilddrüsenadenoms zu lokalisieren. Dieses Verfahren ist jedoch nur dann erfolgreich, wenn sich die drainierende Vene des Adenoms kranial der Punktionsstelle der V. jugularis int. befindet. Eine Venenpunktion sollte deshalb am tiefstmöglichen Punkt erfolgen. Befindet sich das Adenom bzw. die drainierende Vene caudal der Punktionsstelle oder mündet diese direkt in die Vena brachiocephalica/subclavia, finden sich auf beiden Seiten gleich hohe PTH-Werte. Ito et al. (2007) beschrieben in einer Studie mit 168 Patienten und seitengetrennter IOPTH aus der V. jugularis beidseits eine Sensitivität von 80 % und einen positiven Vorhersagewert für diese Methode von 71 %. In allen 18 Fällen, bei denen das IOPTH weniger als 50 % abfiel, gelang es, zumindest die Seite der ebenfalls in allen Fällen vorliegenden Mehrdrüsenerkrankung zu lokalisieren.

Eine prospektiv-randomisierte Studie zum Vergleich der Ergebnisse einer unilateralen versus einer bilateralen Halsexploration erfolgte durch die Arbeitsgruppe von Bergenfelz im Jahr 2002 (Bergenfelz et al. 2002) und erneut nach einer Nachbeobachtung des Kollektivs nach fünf Jahren (Westerdahl und Bergenfelz 2007). Beide Verfahren wurden als gleichwertig beschrieben, vorausgesetzt, die unilaterale Exploration erfolgte mit IOPTH. In einer multizentrischen Studie des skandinavischen Qualitätsregisters mit 2708 Patienten zeigte sich als wesentlicher Nachteil der bilateralen Exploration eine höhere Rate an Hypocalcämien (Bergenfelz et al. 2009). Dies wurde durch die größte unizentrische, jedoch retrospektive deutsche Studie an 1300 Patienten bestätigt (Karakas et al. 2014).

Sowohl bei der uni- als auch bei der bilateralen Halsexploration kann das intraoperative Neuromonitoring verwendet werden, um den N. recurrens sicher zu identifizieren und zu erhalten. Vor allem bei der Präparation der cranialen Nebenschilddrüsen befindet sich der N. recurrens in unmittelbarer Nähe oder zieht direkt über das hyperfunktionelle Nebenschilddrüsengewebe (Abb. 8).

In Deutschland erfolgt die überwiegende Zahl der Nebenschilddrüseneingriffe in Intubationsnarkose. In den USA bieten wenige Zentren eine fokussierte Exploration in Lokalanästhesie mit tiefer zervikaler Nervenblockade und ggf. zusätzlicher Sedierung an, vor allem um die Kosten des Eingriffs zu reduzieren (Chen et al. 1999; Lebastchi et al. 2014). In einer frühen Serie von 33 Patienten berichteten Chen et al. (1999) über eine Konversionsrate zu einer bilateralen Exploration und intraoperativ erforderlichen Intubation des Patienten von 9,1 %. Im Jahr 2005 publizierten Bergenfelz et al. (2005) die erste prospektiv-randomisierte Studie zum Vergleich einer bilateralen Halsexploration in Intubationsnarkose mit einer minimal-invasiven Operation in Lokalanästhesie. Die Konversionsrate betrug 12 %. Eine Persistenz aufgrund einer Mehrdrüsenerkrankung bestand bei einem von 25 Patienten nach minimal-invasiver Operation. In keinem Fall bestanden persistierende Komplikationen, einmal wurde eine passagere Recurrensparese nach minimal-invasivem Eingriff nachgewiesen. Nachteil dieses Verfahrens ist, dass kein intraoperatives Neuromonitoring über Tubuselektroden erfolgen kann.

Intraoperative Komplikationen treten bei Primäreingriffen aufgrund eines pHPT selten auf und betreffen, wie auch bei den Schilddrüsenoperationen, vor allem Paresen des N. laryngeus recurrens und postoperative Nachblutungen (Maneck 2017). Eine bilaterale Halsexploration erhöht das Risiko für einen postoperativen Hypoparathyreoidismus. Eine Biopsie oder die Exstirpation unauffälliger Nebenschilddrüsen steigert das Risiko eines Hypoparathyreoidismus erheblich und sollte ausdrücklich unterbleiben (Wilhelm et al. 2016).

Das Nichtauffinden einer hyperfunktionellen Nebenschilddrüse stellt vor allem bei negativer Lokalisationsdiagnostik oder schwierigem Situs, wie z. B. bei einer Re-Operation, keine Komplikation dar. Zeigt sich in der Lokalisationsdiagnostik jedoch eindeutig eine deutlich vergrößerte Nebenschilddrüse, so sollte ein entsprechend erfahrener Chirurg in der Lage sein, diese zu entfernen. Vor allem bei Mehrdrüsenerkrankungen kann es dazu kommen, dass hyperfunktionelle Nebenschilddrüsen in situ verbeiben, selbst wenn die IOPTH zunächst einen PTH-Abfall anzeigt. Auch dies stellt keine grundsätzliche Komplikation des Eingriffs dar – ebenso wie eine erst postoperativ durch einen erneuten Anstieg des Serumcalciums diagnostizierte FHH.

Der Patient sollte sowohl über den intraoperativen und histopathologischen Befund als auch die Ergebnisse der intra- und postoperativen Laborkontrollen (insbesondere Serumcalcium und Parathormon) informiert werden, ganz besonders im Falle einer Persistenz der Erkrankung.

Unmittelbar postoperativ ist vor allem auf eine Nachblutung zu achten, sodass regelmäßige Kontrollen der Wunde und Halsweichteile sowie der Vitalparameter entsprechend einem standardisierten Protokoll erfolgen sollten und dokumentiert werden müssen. Nachblutungen nach Operationen eines pHPT sind deutlich seltener als nach Schilddrüsenoperationen, wenn sie jedoch auftreten, sind sie gleichermaßen als potenziell lebensbedrohlich zu bewerten. Das größte Nachblutungsrisiko besteht innerhalb der ersten acht Stunden postoperativ, kann aber bis zu 36 Stunden andauern (Mannek et al. 2017).

Nach bilateralen Explorationen oder Rezidiveingriffen besteht ein erhöhtes Risiko für einen postoperativen Hypoparathyreoidismus, der durch eine zeitnahe und ausreichende Substitution von Calcium und Vitamin D (Calcitriol) behandelt werden sollte.

Das Risiko einer Wundinfektion ist gering. Eine Antibiotikaprophylaxe wird nur für eine Dauer der Operation über drei Stunden und in Abhängigkeit vom Risikoprofil der Patienten (z. B. vorbestehende Immunsuppression) empfohlen.

In der unmittelbaren postoperativen Phase ist auf eine ausreichende Schmerztherapie zu achten, wobei Nebenschilddrüsenoperationen insgesamt zu den Eingriffen mit niedriger Schmerzintensität gehören. Empfohlen wird deshalb eine Standardtherapie z. B. mit nicht-steroidalen Antiphlogistika. Opiatgaben sind dagegen nur sehr selten erforderlich.

Am ersten postoperativen Tag erfolgt eine routinemäßige Kontrolle des Serumcalciums und des Parathormons. Eine passagere Hypocalcämie wird frühpostoperativ in 1,8 % (Allendorf et al. 2007) bis 42 % (Mittendorf et al. 2004) beobachtet und zeigt meist nur leichte Symptome in Form von Kribbelparästhesien, die mit einer oralen Gabe von Calcium und aktivem Vitamin D (Calcitriol) gut therapierbar sind. Eine intravenöse Calciumgabe ist nur in wenigen Fällen mit ausgeprägter symptomatischer Hypocalcämie erforderlich.

Signifikante Risikofaktoren für eine postoperative Hypocalcämie konnten in vielen Arbeiten, wie z. B. von Mittendorf et al. (2004) und Stewart et al. (2005), nicht definiert werden.

In der Studie von Kaderli et al. (2018a) wurden bei 425 Patienten nach einer Nebenschilddrüsenoperation am ersten postoperativen Tag nur bei 32,7 % normale PTH-Werte gemessen, nach sechs Monaten hatten sich diese bei 99,5 % der Patienten normalisiert. Der beste Zeitpunkt zur Früherkennung einer relevanten Hypocalcämie war in dieser Untersuchung der erste postoperative Tag (Kaderli et al. 2018b).

Prä- und postoperativ wird zur Sicherstellung einer regelrechten Stimmbandbeweglichkeit eine Laryngoskopie empfohlen.

Eine postoperative Nachsorge sollte, auch wenn keine postoperative Hypocalcämie besteht, mindestens 2–3 Wochen und sechs Monate nach dem Eingriff erfolgen. Neben einer Bestimmung des Serumcalcium- und PTH-Wertes sollte diese auch immer eine Bestimmung des Vitamin D beinhalten. Ein Vitamin-D-Mangel sollte substituiert werden, um eine präoperativ häufig bestehende, verminderte Knochendichte zu verbessern.

In 15–39 % (Wang et al. 2005; Lang et al. 2012; Caldwell et al. 2019) kommt es postoperativ, auch bei einer erfolgreichen Nebenschilddrüsenoperation, zu einem erneut ansteigenden Parathormon bei Normocalcämie. Als Ursachen für den postoperativen PTH-Anstieg werden vor allem ein gleichzeitig bestehender Vitamin-D-Mangel (Wang et al. 2005; Lang et al. 2012), sehr hohe präoperative PTH-Werte (Wang et al. 2005; Caldwell et al. 2019) und höheres Patientenalter diskutiert (Lang et al. 2012).

Der Begriff des „hungry bone syndrome“ bezeichnet den Zustand einer prolongierten Hypocalcämie bei normwertigen PTH-Werten nach einer Nebenschilddrüsenoperation aufgrund eines pHPT. Es tritt bei 8,6–12,2 % (Kaderli et al. 2018b; Martinéz et al. 2020) der Patienten auf. Erkannt wird das „hungry bone syndrome“ meist erst in der nachstationären laborchemischen Verlaufskontrolle von Calcium und PTH. In einem Review-Artikel beschrieben Witteveen et al. (2013) ein Auftreten des „hungry bone syndrome“ bei maximal 6 % der Patienten ohne Skelettmanifestation eines pHPT im Vergleich zu 25–90 % der Patienten mit einer ossären Beteiligung. Therapeutisch wird eine Substitution von Calcium und aktivem Vitamin D empfohlen. Zusätzlich sollte eine Hypomagnesiämie ausgeglichen werden.

Die Heilungsraten des pHPT durch eine operative Therapie liegen heute in spezialisierten Zentren bei bis zu 97,5–99,4 % (Udelsman et al. 2011; Dy et al. 2012; Karakas et al. 2014). Multizentrische Auswertungen des skandinavischen Qualitätsregisters (Bergenfelz et al. 2007) zeigten Heilungsraten von 91,9 %. Aktuelle Ergebnisse des amerikanischen CESQIP-Registers mit 6795 aufgrund eines pHPT operierten Patienten fanden Heilungsraten von 93,3 % für den Primäreingriff und 78 % für Rezidivoperationen.

Erzielt wurden diese Ergebnisse in den vergangenen Jahren durch eine verbesserte präoperative Lokalisationsdiagnostik und die intraoperative PTH-Messung (Bergenfelz et al. 2009) sowie eine zunehmende Spezialisierung von Chirurgen und Kliniken in diesem Bereich (Abdulla et al. 2015).

Zahlreiche unizentrische Studien (Weber et al. 2013a; Blanchard et al. 2014; Dulfer et al. 2016) und auch Metaanalysen (Brito et al. 2015) bestätigen inzwischen eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von pHPT-Patienten nach einer erfolgreichen Nebenschilddrüsenoperation auch im Vergleich zu Kontrollgruppen mit benignen Schilddrüsenerkrankungen (Weber et al. 2013a) oder nicht therapierten pHPT-Patienten (Dulfer et al. 2016). In einer Gruppe von Patienten mit einem milden pHPT (Serumcalcium < 2,84 mmol/l) fanden Blanchard et al. (2014) postoperativ die stärkste Verbesserung der physischen Summenskala bei Patienten < 70 Jahren.

Als Screeninginstrument zur Diagnostik von Depressivität im somatisch-medizinischen Bereich wurde der Patient Health Questionnaire (PHQ-9) entwickelt, der neun Fragen enthält und durch eine Berechnung der Summenwerte den Schweregrad einer depressiven Symptomatik angeben kann. Ein Vorteil der Anwendung dieses Tests, auch für chirurgische Patienten mit einem pHPT, besteht neben der guten Verständlichkeit der Fragen in einer hohen Patientenakzeptanz durch die Kürze des Fragebogens. In mehreren Studien zeigte sich sowohl eine deutlich vermehrte Depressivität bei pHPT-Patienten im Vergleich zu Kontrollgruppen (Weber et al. 2013a; Kearns et al. 2019) als auch ein signifikanter Rückgang der Punktwerte, zwölf Monate nach erfolgreicher Parathyreoidektomie (Weber et al. 2013a; Kearns et al. 2019). In der bereits zitierten deutschen Multizenterstudie (Weber et al. 2013a) zeigte sich nach einem Jahr postoperativ ein signifikanter Rückgang an Suizid- und Todesgedanken bei den pHPT-Patienten von präoperativ 22 % auf postoperativ 10,7 % bei weitgehend unveränderten Werten in der Kontrollgruppe mit benignen Schilddrüsenveränderungen.

Beim Primäreingriff aufgrund eines pHPT und hier vor allem bei präoperativ negativer Lokalisationsdiagnostik und/oder einer Mehrdrüsenerkrankung, aber auch einer Rezidivoperation lassen sich für spezialisierte Chirurgen („high volume surgeons“) bessere Heilungsraten (Abdulla et al. 2015) und weniger Komplikationen (Abdulla et al. 2015) nachweisen.

Die Definition eines „high volume“-Chirurgen erfolgte in den bisherigen Studien (Abdulla et al. 2015) meist mit einer Fallzahl von mindestens zehn Nebenschilddrüseneingriffen pro Jahr. Die European Society of Endocrine Surgeons (ESES) empfahl 2019 (Iacobone 2019) die Durchführung von Operationen aufgrund eines HPT in Kliniken mit mindestens 15 Nebenschilddrüseneingriffen pro Jahr. Anspruchsvolle Eingriffe, wie z. B. Operationen mit unsicherer Lokalisationsdiagnostik, ein hereditärer HPT, pädiatrische Fälle und Re-Operationen, sollten nur in Kliniken mit > 40 Parathyreoidektomien erfolgen. Die Arbeitsgruppe von Chen et al. (2010) zeigte, dass persistierende hyperfunktionelle Nebenschilddrüsen sich bei der Rezidiv-Operation in „high volume“-Kliniken (> 50 Nebenschilddrüseneingriffe pro Jahr) nur in 13 % in loco typico befanden, während dies in 89 % der „low volume hospitals“ nachweisbar war.

In einer Registerstudie von Sosa et al. (2008), die die Komplikationen nach 105 Nebenschilddrüsenoperationen bei Kindern und Jugendlichen < 17 Jahre auswertete, fanden sich in 6,2 % der Fälle Komplikationen, wenn ein „high volume“-Chirurg operierte (> 31 endokrine Halsoperationen pro Jahr) im Vergleich zu 15,6 % Komplikationen nach Operation durch einen Kinderchirurgen (p < 0,01).