Medikamentöse Therapie im Alter – spezielle Aspekte der Urologie

Die Pharmakokinetik der meisten Arzneistoffe ist im höheren Lebensalter verändert, dies betrifft die Resorption, die Verteilung, den Metabolismus und die Elimination (Reeve et al. 2015). Eine wesentliche Veränderung im Alter, die einen Einfluss auf die Auswahl und Dosierung von Medikamenten hat, ist die Nierenfunktion. Es empfiehlt sich, bei allen Patienten jenseits des 65. Lebensjahres die Kreatinin-Clearance anhand des Serum-Kreatinin-Wertes zu schätzen. Mit Alter, Geschlecht und dem Serum-Kreatinin kann die Kreatinin-Clearance nach der MDRD-Formel oder der sog. CKD-EPI-Formel ermittelt werden. Diesen Berechnungsservice bieten mittlerweile die meisten Labore, wobei die MDRD-Formel gerade bei Hochbetagten die Nierenfunktion gelegentlich überschätzt und die CKD-EPI-Formel deutlich genauer ist. Steht das Körpergewicht zur Verfügung, kann auch die Cockroft-Gault-Formel angewendet werden, die wiederum die Nierenfunktion etwas niedriger ermittelt, was aus Sicherheitsgründen im Alter meist sinnvoll ist (Stevens et al. 2009).

Formel zur Schätzung der Kreatinin-Clearance; bei Frauen muss der Wert anschließend mit dem Faktor 0,85 multipliziert werdenDie Berücksichtigung der Nierenfunktion spielt eine Rolle beispielsweise bei der Dosierung von niedermolekularem Heparin und den direkten oralen Antikoagulanzien, eine mangelnde Anpassung führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Für Bisphosphonate gelten ebenfalls spezielle Dosierungshinweise bei Einschränkung der Nierenfunktion, unterschiedlich je nach Präparat, da alle Vertreter dieser Substanzgruppe renal eliminiert werden. Zahlreiche Antibiotika müssen bei herabgesetzter Nierenfunktion niedriger dosiert werden, einige davon sind in Tab. 1 aufgeführt. Nitrofurantoin ist wegen Kumulationsgefahr und einem erhöhten Toxizitätsrisiko bei jeglicher Nierenfunktionseinschränkung kontraindiziert und darf bei älteren Menschen nur gegeben werden, wenn die Nierenfunktion noch im Normbereich liegt.

Ältere Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion haben ein erhöhtes Risiko für einen Anstieg des Serum-Kreatinin-Wertes bis hin zum akuten Nierenversagen nach Gabe jodhaltiger Kontrastmittel. Je nach Nierenfunktion werden ausreichende Hydrierung, ggf. unter hämodynamischer Überwachung und möglichst niedrige Dosierungen des Kontrastmittels vorgeschlagen (ESUR 2014). Auch die prophylaktische Gabe von Mannitol, N-Acetylcystein, Statinen oder Bikarbonat wurde in zahlreichen Studien untersucht (Scharnweber et al. 2017).

Während man die Nierenfunktion noch anhand des Serum-Kreatinins ermitteln kann, gibt es keine brauchbaren Messwerte, um die Empfindlichkeit auf Arzneistoffe vorab zu schätzen. Aufgrund des Nachlassens vieler physiologischer Systeme im Alter (z. B. Renin-Angiotensin-System, sympathisches Nervensystem, Reaktionsfähigkeit) und auch gegenregulatorischer Mechanismen (z. B. Baro-Rezeptor-Reflex) wirken viele Medikamente im Alter stärker. Vor allem bei gebrechlichen Patienten kann dies fatale Folgen haben. Dies beruht auf der Tatsache, dass ältere Menschen eine eingeschränkte Toleranz gegenüber exogenen Einflüssen haben und es ihnen schwerer fällt, ihr Gleichgewicht („Homöostase“) wieder zu erlangen (s. Kap. „Einführung in die geriatrische Urologie“). So kommt es auch bei leichten Nebenwirkungen zu erheblichen Folgeschäden (Berthold und Steinhagen-Thiessen 2009), einige Beispiele sind in Tab. 2 aufgeführt.

Im hohen Lebensalter sind zwei Nebenwirkungsarten besonders kritisch zu werten, nämlich Arzneistoffe, die die Kognition ungünstig beeinflussen und solche, die die Sturzgefahr erhöhen. Eine schleichende Abnahme der Kognition wird meist nicht frühzeitig erkannt und wenn sie bemerkt wird, als altersbedingt (oder gar als dementielle Erkrankung) eingeschätzt. Stürze sind Ereignisse, die der Patient (wenn sie folgenlos blieben) oftmals nicht berichtet, und meist durch eine Verkettung von unglücklichen Ereignissen bedingt werden. So kann ein nächtlicher Harndrang bei mangelnder Beleuchtung, auf einem Weg mit Teppichkanten in ausgetretenen Hausschuhen, gefährlich werden, wenn ein Medikament hinzukommt, das sedierend, muskelrelaxierend, die Sehkraft beeinträchtigend oder Schwindel auslösend wirkt. Sowohl für den Kognitionsverlust als auch Stürze gilt es, den Patienten konkret nach Symptomen zu befragen und risikobehaftete Medikamente zu vermeiden (Seppala et al. 2019). Man muss sich dabei vor Augen führen, dass Stürze (mit Frakturfolge, Krankenhausaufenthalt) und Kognitionsverlust oftmals zum Verlust der Selbständigkeit führen.

Anticholinerge Nebenwirkungen umfassen Mundtrockenheit, erweiterte Pupillen (Akkommodationsstörung, Engwinkelglaukom), Harnverhalt, Obstipation, verminderte Schweißbildung), Tachykardie und zentralvenöse Symptome von Unruhe bis hin zu Delir, Krämpfen und langfristig ein Kognitionsverlust. Beispiele für anticholinerg wirkende Wirkstoffe sind in Tab. 3 aufgeführt.

Für die Urologie besonders relevant ist das Potenzial der zur Behandlung der Dranginkontinenz verfügbaren Anticholinergika, allgemeine und insbesondere zentralnervöse Nebenwirkungen auszulösen (Madhuvrata et al. 2012; JAGS 2019). Während tertiäre Amine wie Tolterodin, Oxybutynin, Fesoterodin, Darifenacin und Solifenacin in das ZNS eindringen, kann Trospium als quaternäres Amin kaum eine ZNS-Wirkung entfalten. Darifenacin wird über den Transporter p-Glykoprotein wiederum rasch aus dem ZNS entfernt. In einem Cochrane Review wurde Solifenacin als verträglicher eingeschätzt als Oxybutynin und Tolterodin (Madhuvrata et al. 2012). Klinisch betrachtet haben Experten v. a. Oxybutynin und nicht retardiertes Tolterodin als besonders nebenwirkungsbehaftet eingeschätzt (Holt et al. 2010; JAGS 2019). Für Fesoterodin liegen mehrere Studien bei betagten Senioren vor, in welchen die Wirksamkeit und Verträglichkeit belegt wurde. In der LUTS-FORTA Klassifikation von (Oelke et al. 2015) wurde Fesoterodin von Experten am geeignetsten bewertet. Bei der Verordnung eines Anticholinergikums muss entsprechende anticholinerg wirkende Begleitmedikation beachtet (Kiesel et al. 2018) und dementsprechend auf Nebenwirkungen geachtet werden. Zur Unterstützung werden aktuell sog. „Drug-Burden-Index“-Kalkulationsrechner entwickelt (Mortsiefer et al. 2020).

Pharmakokinetische Interaktionen beruhen auf gegenseitiger Beeinflussung im Bereich der Resorption, der Verteilung, des Metabolismus oder der Elimination. Klinisch relevante Beispiele sind in Tab. 4 aufgeführt und erläutert.

Die zahlreichen spezifischen Interaktionen von Bicalutamid, Enzalutamid und den Tyrosinkinaseinhibitoren sind in Kap. „Orale Applikation von antineoplastischen Substanzen in der Tumortherapie“ dargestellt. Hinweise zu Wechselwirkungen finden sich in den Fachinformationen der Hersteller bei den jeweiligen Präparaten unter www.fachinfo.de (DocCheck Passwort erforderlich). Allerdings wird bei der Lektüre der Fachinformationen ein grundlegendes Verständnis der Pharmakokinetik vorausgesetzt, insbesondere was die hepatische Metabolisierung anbetrifft. Etwa die Hälfte aller verordneten Wirkstoffe wird in der Leber abgebaut, i. d. Regel über die Enzyme des Cytochrom P450-Systems. Hierbei werden die Enzyme CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C9 bzw. CYP2C19 besonders häufig und von vielen Medikamenten in Anspruch genommen. Konkurrieren zwei Medikamente um dasselbe Enzym, kann es zur gegenseitigen Verdrängung kommen und einer der beiden Wirkstoffe wird langsamer abgebaut als sonst, während der „Stärkere“ in gewohnter Geschwindigkeit eliminiert wird. Dies ist beispielsweise bei der Interaktion zwischen Simvastatin und Ciclosporin der Fall: Ciclosporin wird normal metabolisiert, während Simvastatin länger als üblich im Körper verweilt und die Blutspiegel etwa um den Faktor 10 ansteigen, was zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann. Neben den Enzymen spielen auch bestimmte Arzneistofftransporter wie das p-Glykoprotein eine nicht unerhebliche Rolle, was den Überblick leider nicht vereinfacht (Voigt et al. 2019). Besonders problematisch sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus), HIV-Medikation und Medikamenten gegen Hepatitis C-Infektionen sowie Tyrosinkinaseinhibitoren. Hier lohnt sich die Nutzung von speziellen Interaktions-Programmen, z. B. www.hiv-druginteractions.org und https://www.drugs.com/drug_interactions.html oder Software und Apps von zahlreichen teilweise frei angebotenen und auch kommerziellen Anbietern (Kunisch 2012).

Auch bei der renalen Elimination kann es zu unerwünschten gegenseitigen Beeinflussungen kommen. Das bekannteste Beispiel dürfte die Verzögerung der Ausscheidung von Metformin sein. Gerade bei älteren Menschen bzw. allen Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion ist mit einer kurzfristigen Verschlechterung derselbigen unter Kontrastmittelgabe (jodhaltige Kontrastmittel) zu rechnen. Das kann wiederum zu einer Verlangsamung der Elimination und somit Kumulation von Metformin führen, was im ungünstigsten Fall eine Laktatazidose begünstigen kann. Dement-sprechend sehen die aktuellen Leitlinien der ESUR ein abgestuftes Verfahren je nach glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) vor. Liegt die eGFR über 45 ml/min/m², so kann Metformin durchgehend genommen werden. Bei einer eGFR zwischen 30 und 45 ml/min/m² sollte jeweils 48 Stunden vor und bis zu 48 Stunden nach intravenöser Kontrastmittelgabe das Metformin pausiert werden, bei intraarterieller Kontarsmittelapplikation sollte dieser zeitliche Sicherheitsabstand immer eingehalten werden. Sollte sich unter der Kontrasmittelapplikation die Nierenfunktion verschlechtert haben, muss danach noch entsprechend länger pausiert werden (ESUR 2014).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind meist einfacher zu bedenken, denn sie beruhen meist auf den klinisch beurteilbaren Wirkungen von Medikamenten, und nicht den verborgenen Abläufen im Metabolismus. Dennoch werden sie leicht übersehen, vor allem, wenn verschiedene Ärzte Arzneimittel verordnen und nicht alle Verordnungen der anderen Ärzte kennen. Häufig treten Blutungskomplikationen auf, weil zu einer Antikoagulation oder zu einem Thrombozytenaggregationshemmer nicht-steroidale Antirheumatika gegen Schmerzen verordnet werden. Nicht selten werden betagte Patienten mit einem „Triple Whammy“ stationär aufgenommen: die Kombination von Diuretika, ACE-Hemmern oder AT₁-Blockern und einem NSAR führt über verschiedene Angriffspunkte zur Dekompensation einer Herzinsuffizienz und/oder Nierenversagen (Dreischulte et al. 2015).

Ebenso können sich anticholinerge Effekt addieren: Trizyklische Antidepressiva wie beispielsweise Amitripytlin weisen ein anticholinerges Nebenwirkungsprofil auf. Kommt urologischerseits Oxybuytin hinzu, kann es zu einer deutlichen Kognitionseinschränkung kommen.

Weitere Beispiele für anticholinerg wirkende Medikamente sind in Tab. 5 aufgeführt.