Pädiatrie
Autoren
R. Santer, A. Kohlschütter und A. Keilmann

Neugeborenenscreening

In Deutschland sind nach Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses von Ärzte- und Krankenkassenvertretern (G-BA) derzeit die aufgeführten Zielkrankheiten für ein allgemeines labordiagnostisches Screening empfohlen. Wie auch für andere Screeningaktivitäten (die offiziellen Programme des Hörscreening oder das Ultraschallscreening auf angeborene Hüftdysplasien, aber auch ein Hypoxiescreening auf angeborene zyanotische Herzvitien oder das inzwischen wieder verlassene Urin-Screening auf Katecholamine zur Entdeckung von Neuroblastomen höherer Stadien) ist der Grundgedanke, dass das neonatale Erkennen von Krankheiten dem Kind einen Benefit verschafft, der in vernünftigem Verhältnis zur Summe aller Nachteile der Maßnahme (finanzielle Kosten, Nebenwirkungen der Diagnostik, negative Effekte falsch-positiver Ergebnisse u. a. m.) steht. Für die WHO wurden durch Wilson und Jungner 1968 erstmals Kriterien für solche Screeningprogramme formuliert und seitdem mehrfach modifiziert.

Stoffwechselscreening: Bedeutung der Untersuchung von Neugeborenen auf angeborene endokrine und metabolische Krankheiten

In Deutschland sind nach Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses von Ärzte- und Krankenkassenvertretern (G-BA) derzeit die in Tab. 1 aufgeführten Zielkrankheiten für ein allgemeines labordiagnostisches Screening empfohlen.
Tab. 1
Durch das Neugeborenenscreening in Deutschland erfasste Stoffwechselstörungen
Krankheit
Pathophysiologie
Häufigkeit
Nachweisverfahren
Therapie
Kapitelverweis
(Primäre) Hypothyreose
Unterfunktion der Schilddrüse führt zu Störungen der körperlichen und geistigen Entwicklung
1:4000
TSH (immunologisch)
Einnahme von Schilddrüsenhormon
Kap. Krankheiten der Schilddrüse bei Kindern und Jugendlichen
Hormonstörung der Nebennierenrinde mit verminderter Cortisolsynthese (→ krisenhafte Entgleisung) und vermehrter Androgenprokuktion (→ intersexuelles Genitale bei Mädchen)
1:10.000
17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) (immunologisch)
Einnahme von Cortisol
Kap. Störungen der Nebennierenfunktion bei Kindern und Jugendlichen
Biotinidasemangel
Mangel an freiem Biotin (Koenzym von Carboxylasen) führt zu Hautveränderungen, Stoffwechselkrisen, geistiger Behinderung
1:60.000
Biotinidase (enzymatisch)
Einnahme von Biotin
Kap. Organoacidurien
Galaktose aus Nahrung kann nicht in Glukose überführt werden. Akkumulierende Intermediärprodukte führen zu Linsentrübung, geistiger Behinderung, Leberversagen und frühem Tod
1:40.000
Gal-1-P-Uridyltransferase (enzymatisch)
Galaktosereduzierte Diät
Gestörter Abbau der Aminosäure Phenylalanin führt zur Akkumulation und fortschreitender geistiger Behinderung
1:6500
Phenylalanin (TMSa)
Phenylalaninreduzierte Diät
Kap. Aminoacidopathien
Ahornsirup-Krankheit
Gestörter Abbau der verzeigtkettigen Aminosäuren führt zur Akkumulation von Metaboliten und zur Hirnschädigung
1:140.000
Xleb, Val (TMS)
Vermeidung von Katabolie, eiweißreduzierte Diät, (LTx ? c)
Kap. Aminoacidopathien
MCAD-Mangel
Störung im Abbau mittelkettiger Fettsäuren führt bei Katabolie zu Krisen mit Unterzuckerung, Hepatopathie, Koma und plötzlichem Tod
1:10.000
Mittelkettige Acylcarnitine (TMS)
Vermeidung von Katabolie
Kap. Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels
VLCAD-Mangel und LCHAD-Mangel
Störung im Abbau langkettiger Fettsäuren führt bei Katabolie zu Krisen mit Unterzuckerung, Koma und plötzlichem Tod, Rhabdomyolyse, Kardiomyopathie. Retino- und Neuropathie (nur LCHAD)
1:50.000 bzw. 1:140.000
Langkettige (Hydroxy)acylcarnitine (TMS)
Vermeidung von Katabolie, Diät mit mittelkettigen Fettsäuren
Kap. Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels
Carnitinstoffwechseldefekte (CPT1-, CPT2-, CAT-Mangel)
Störung im mitochondrialen Transport langkettiger Fettsäuren führt bei Katabolie zu Krisen mit Unterzuckerung, Koma und plötzlichem Tod
Sehr selten
Typisches Acylcarnitin-Muster (TMS)
Vermeidung von Katabolie, Diät mit mittelkettigen Fettsäuren
Kap. Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels
Glutaracidurie Typ I (GA I)·
Störung im Abbau der Aminosäuren Lysin und Tryptophan mit Akkumulation von Intermediärprodukten bei Katabolie und krisenhafter Basalganglienschädigung und bleibender Bewegungsstörung
1:10.0000
Glutarylcarnitin (TMS)
Vermeidung von Katabolie, lysin- und tryptophanreduzierte Diät, Carnitin
Kap. Organoacidurien
Isovalerianacidurie
Gestörter Abbau von Leucin führt zur Akkumulation von Metaboliten und zur Hirnschädigung
1:130.000
Isovalerylcarnitin (TMS)
Vermeidung von Katabolie, leucinreduzierte Diät
Kap. Organoacidurien
aTMS, Tandemmassenspektrometrie
bXle, Summe der Konzentrationen von Leucin, Isoleucin, allo-Isoleucin und Hydroxyprolin
cLTx ?, Option der Lebertransplantation
Wie auch für andere Screeningaktivitäten (die offiziellen Programme des Hörscreening oder das Ultraschallscreening auf angeborene Hüftdysplasien, aber auch ein Hypoxiescreening auf angeborene zyanotische Herzvitien oder das inzwischen wieder verlassene Urin-Screening auf Katecholamine zur Entdeckung von Neuroblastomen höherer Stadien) ist der Grundgedanke, dass das neonatale Erkennen von Krankheiten dem Kind einen Benefit verschafft, der in vernünftigem Verhältnis zur Summe aller Nachteile der Maßnahme (finanzielle Kosten, Nebenwirkungen der Diagnostik, negative Effekte falsch-positiver Ergebnisse u. a. m.) steht. Für die WHO wurden durch Wilson und Jungner 1968 erstmals Kriterien für solche Screeningprogramme formuliert und seitdem mehrfach modifiziert.
Das Neugeborenenscreening wird mit speziellen Testmethoden durchgeführt, die auf eine Massenanwendung, niedrige Kosten und hohe Sensitivität ausgerichtet sind. Noch heute wird gerne vom „Guthrie-Test“ gesprochen, ursprünglich die Bezeichnung für einen bakteriellen Test zur semiquantitativen Bestimmung von Metaboliten im Blut. Obwohl diese Methode in der Praxis heute keine Rolle mehr spielt, beruht die fortgesetzte Benutzung dieses Begriffs auf der Tatsache, dass es auch Robert Guthrie war, der mit seinen ersten Bemühungen um ein Phenylketonuriescreening die Verwendung von Trockenblutkarten einführte, die bis heute benutzt werden. Für die eigentliche Laboruntersuchung kommen heute enzymatische oder immunologische Einzeltests zur Anwendung, zusätzlich wird seit etwa 10 Jahren das sog. erweiterte Neugeborenenscreening durch Tandem-Massenspektrometrie flächendeckend eingesetzt, das in einem Untersuchungsgang die Konzentrationsbestimmung zahlreicher (>60) Metabolite erlaubt. Mit diesem Verfahren, aber auch mit anderen neuen, z. B. genetischen Methoden ist es möglich, eine große Zahl von Krankheiten durch Screening zu erfassen. Die Einschätzung, inwieweit geforderte Screeningkriterien für einzelne Krankheiten erfüllt sind, unterscheidet sich aber von Staat zu Staat, so dass die praktische Umsetzung weltweit, aber auch z. B. in wirtschaftlich vergleichbaren Ländern innerhalb Europas noch sehr unterschiedlich ist. Die das Screening betreffenden Gesichtspunkte des aktuellen deutschen Programms werden nachfolgend besprochen.

Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings

Konnatale Hypothyreose

Bei den primären Hypothyreosen (Kap. Krankheiten der Schilddrüse bei Kindern und Jugendlichen) wird reaktiv die Ausschüttung von TSH gesteigert. Die erhöhte TSH-Konzentration im Blut wird für die Erkennung der Krankheit im Neugeborenen-Screening genutzt. Auf die Erfassung der sekundären und tertiären Hypothyreosen, bei denen das TSH nicht erhöht ist, wird zunehmend verzichtet. Hierzu müsste zusätzlich das Schilddrüsenhormon (T4) bestimmt werden, was in einigen Ländern auch geschieht. Der Verzicht auf die Bestimmung von T4 wird begründet mit den hohen Kosten und dem Hinweis, dass die sekundären Hypothyreosen wegen der ungestörten basalen Tätigkeit der Schilddrüse nicht zu geistigen Schäden führen.
Blutproben, die zu früh entnommen werden, können zu falsch-positiven Ergebnissen führen, da die TSH-Konzentration im Blut physiologischerweise nach der Geburt vorübergehend ansteigt. Mit einem gewissen Prozentsatz falsch-negativer Ergebnisse muss gerechnet werden. Im Zweifelsfall sollte man nicht auf ein negatives Screeningergebnis vertrauen, sondern eine Bestimmung von TSH und freien Hormonen im Plasma vornehmen.
Auch bei eindeutig positivem Testergebnis muss eine quantitative Bestimmung von TSH und Schilddrüsenhormonen erfolgen, und es muss eine orale Substitution mit L-Thyroxin unverzüglich, noch vor Eintreffen der Ergebnisse der Kontrolle, begonnen werden. Die weitere Behandlung (Kap. Krankheiten der Schilddrüse bei Kindern und Jugendlichen) soll in Konsultation mit einem pädiatrischen Endokrinologen erfolgen. Bei sorgfältiger Behandlung wachsen diese Kinder nicht sichtbar beeinträchtigt auf, doch ließen Langzeitstudien in Kollektiven mit angeborener Hypothyreose gewisse kognitive und neuromuskuläre Defizite gegenüber Kontrollen erkennen.

Adrenogenitales Syndrom

Mit adrenogenitalem Syndrom (AGS) bezeichnet man eine Gruppe verwandter Enzymdefekte der Nebennierenrinde, die zu einer verminderten Synthese von Kortikoiden führen (Kap. Störungen der Nebennierenfunktion bei Kindern und Jugendlichen). Über 95 % der Fälle beruhen auf einem Mangel an 21-Hydroxylase. Diese Form kann durch das Neugeborenenscreening erkannt werden, wodurch lebensgefährliche „Salzverlustkrisen“ mit schockartigem Bild vermieden werden können. Der Enzymdefekt führt zu einer Überproduktion von Androgenen, die für die bereits intrauterin beschleunigte somatische und sexuelle Reifung und für die Virilisierung weiblicher Patienten verantwortlich sind, die bis zu einer falschen Geschlechtszuordnung führen kann. Ein akkumulierender Metabolit ist 17-Hydroxy-Progesteron (17-OHP), dessen erhöhte Konzentration im Blut für den Screeningtest benutzt wird. Eine Substitutionsbehandlung mit Kortikoiden unterdrückt das abnorme Muster der Steroidhormone und vermeidet Virilisierung, Salzverlust und Minderwuchs durch vorzeitigen Epiphysenschluss.
Der Vorteil einer Erfassung durch das Neugeborenenscreening ist gut belegt. Problematisch ist die starke Abhängigkeit des Normbereichs der 17-OHP-Konzentration vom Gestationsalter. Bei der Beurteilung der Ergebnisse müssen daher Gestationsalter und Geburtsgewicht des Kindes bekannt sein. Pathologisch erhöhte 17-OHP-Konzentrationen sind schon bei Geburt nachweisbar, doch können die Werte innerhalb der ersten Lebenstage auch durch Kreuzreaktion mit maternalen Schwangerschaftshormonen oder Glukokortikoiden (bei kindlichem Stress) erhöht sein. Eine Hilfe bieten hier heute zusätzliche Tests zur Differenzierung der Steroide, die bei Neugeborenen eingesetzt werden können, deren Werte über dem Cut-off-Wert liegen.
Die rasche Bearbeitung und Befundmitteilung ist beim AGS-Screening besonders wichtig, da schon in den ersten Lebenstagen eine adrenale Krise und ein Salzverlustsyndrom eintreten können. Die erfolgreiche Langzeitbehandlung verlangt die Erfahrung eines pädiatrischen Endokrinologen.

Phenylketonurie

Die klassische Phenylketonurie (PKU) beruht auf einem Mangel an Phenylalaninhydroxylase und führt unbehandelt zu Oligophrenie, Krämpfen, Hautausschlägen und auffälligem Körpergeruch (Kap. Aminoacidopathien). Der Enzymdefekt führt zu erhöhten Konzentrationen von Phenylalanin in Blut und Gehirn. Es gibt leichte, gutartige Varianten des Phenylalaninhydoxylasemangels und „atypische“ Formen der PKU, wobei letztere auf dem Mangel von Kofaktoren beruhen. Auch sie können durch erhöhtes Phenylalanin im Screening erfasst werden. Eine klinische Diagnose PKU ist in den ersten Lebensmonaten nicht möglich und erst nach Deutlichwerden einer gestörten psychomotorischen Entwicklung zu vermuten, zu einem Zeitpunkt, an dem es für die erfolgreiche Therapie zu spät ist. Die Behandlung besteht in einer phenylalaninarmen Diät mindestens während des Kindes- und Jugendalters.
Als Screeningparameter wird der erhöhte Gehalt von Phenylalanin im Blut benutzt, der durch den postnatalen Katabolismus langsam ansteigt. Hilfreich ist auch die schon früh diagnostisch sichere Phe/Tyr-Ratio. Ein positives Screeningergebnis muss in Zusammenarbeit mit einem Stoffwechselzentrum rasch diagnostisch geklärt werden. Die verschiedenen Ursachen einer Hyperphenylalaninämie (Phenylalaninhydroxylasemangel unterschiedlicher Malignität, Kofaktormangel, sekundäre Störungen) sind zu differenzieren. Im Falle einer klassischen PKU sollte die Diättherapie vor Ablauf der zweiten Lebenswoche einsetzen. Die sorgfältige langjährige Behandlung von PKU-Patienten, die ein körperlich und geistig normales Aufwachsen ermöglicht, erfordert die Mitbetreuung durch ein Stoffwechselzentrum.

Klassische Galaktosämie

Die klassische Galaktosämie beruht auf einer Störung der Verwertung von Galaktose bei Fehlen der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (Gal-1-P-UT) (Kap. Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels).
Für das Screening nutzbar ist das Fehlen der Gal-1-P-UT-Aktivität in Blutzellen und, falls das Neugeborene ausreichend laktosehaltige Milchnahrung erhielt, die Akkumulation von Galaktose-1-Phosphat sowie die erhöhte Konzentration von Galaktose im Blut. Es gibt benigne Varianten der klassischen Galaktosämie mit mäßig verminderter, aber nicht fehlender Enzymaktivität.
Als Screeningtest für die klassische Galaktosämie empfiehlt sich die Messung der Gal-1-P-UT-Aktivität, deren Fehlen zu jedem Zeitpunkt nach der Geburt nachweisbar ist. Hierzu müssen die Trockenblutproben wegen der Empfindlichkeit des Enzyms besonders vor Hitze und Feuchtigkeit geschützt werden. Parallel dazu können weitere Methoden verwendet werden, wie die Bestimmung von Galaktose und Galaktose-1-Phosphat. Eine deutlich erhöhte Gesamt-Galaktosekonzentration hängt von ausreichender Zufuhr laktosehaltiger Milchnahrung ab, lässt dann aber auch „nichtklassische“ Galaktosämieformen erkennen. Galaktose-1-Phosphat ist bei der klassischen Galaktosämie häufig auch ohne Laktosezufuhr erhöht. Der Befundrücklauf muss rasch erfolgen, da Neugeborene mit klassischer Galaktosämie bereits in den ersten Lebenstagen katastrophal entgleisen können. Bluttransfusionen können den Enzymtest für mehrere Wochen fälschlich normal erscheinen lassen.
Bei positivem Screeningergebnis ist die Zufuhr von laktosehaltiger Nahrung sofort zu unterbrechen und eine definitive (enzymatische oder genetische) Diagnostik zu veranlassen. Die Prognose der klassischen Galaktosämie ist bei Früherkennung und einer laktosearmen Diät im Allgemeinen gut, aber belastet durch eine oft suboptimale Entwicklung spezieller kognitiver Fähigkeiten und durch ovarielle Insuffizienz.
Nichtklassische Galaktosämien beruhen auf anderen Enzymdefekten (Galaktokinase, Uridindiphosphatgalaktose-4-Epimerase) und sind in der Regel weniger gefährlich, führen jedoch unerkannt auch zu Katarakten (Kap. Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels).

Biotinidasemangel

Der autosomal-rezessiv vererbte Mangel an Biotinidase verhindert im intermediären Stoffwechsel die Freisetzung von Biotin aus Biocytin (einer Verbindung von freiem Lysin und Biotin) und die Abspaltung proteingebundenen Biotins. Biocytin geht damit vermehrt über die Nieren verloren und Biotin steht nicht als prosthetische Gruppe verschiedener Carboxylasen zu Verfügung (Kap. Aminoacidopathien).
Die Biotinidaseaktivität wird im Trockenblut mit einem kolorimetrischen oder fluorimetrischen Assay bestimmt. Zur Bestätigungsdiagnostik werden diese Assays oder ein empfindlicherer radiometrischer Test im Serum oder molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt. Die gefundenen Patienten können mit einer oralen Supplementierung von Biotin vor Schäden bewahrt werden.

Ahornsirupkrankheit

Die Abbaustörung der verzweigten Aminosäuren Leuzin, Isoleuzin und Valin (Kap. Aminoacidopathien) wird durch Bestimmung der Konzentration dieser Aminosäuren im Trockenblut erkannt. Da die Tandemmassenspektrometrie die Aminosäuren Leu, Ile, allo-Ile und Hydroxyprolin nicht differenzieren kann, wird oft die als Xle bezeichnete Summe angegeben
Die Behandlung der Ahornsirupkrankheit besteht in einer eiweißarmen Diät. Schwere akute Fälle sind durch das Screening nicht immer vor dem Auftreten von Symptomen zu erkennen, doch ist der therapeutische Nutzen einer Früherkennung und Behandlung unzweifelhaft. Zur Bestätigung der Diagnose ist die quantitative Analyse der verzweigtkettigen Aminosäuren im Plasma und der entsprechenden organischen Säuren im Urin erforderlich, ggf. ergänzt durch enzymatische und genetische Untersuchungen. Die Behandlung, bei der manche Fragen offen sind, erfordert die Erfahrung eines Stoffwechselzentrums.

Isovalerianacidurie

Diese Aminosäurenabbaustörung hat Ähnlichkeit mit der Ahornsirupkrankheit, auch hier können sehr unterschiedliche Schweregrade beobachtet werden, und die diätetische Behandlung ist vom Prinzip her ähnlich.

Glutaracidurie Typ I

Patienten mit der Glutaracidurie Typ I (GA I), einer Störung im Stoffwechsel der Aminosäuren Lysin und Tryptophan, können bei Katabolismus oder übermäßiger Eiweißzufuhr in krisenhafte Entgleisungszustände geraten, bei denen vor allem die Basalganglien des Gehirns geschädigt werden, mit der Folge irreversibler schwerer dystoner Bewegungsstörungen. Die Erfassung der Patienten durch das Screening ist wegen der damit möglichen Vermeidung von Stoffwechselkrisen im frühen Kindesalter durch Diät und Carnitingabe sehr sinnvoll (Kap. Organoacidurien).

MCAD-Mangel

Der Medium-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MCAD-Mangel) ist eine Abbaustörung von mittelkettigen Fettsäuren (Kap. Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels). Kinder mit diesem Defekt sind vor allem dann gefährdet, wenn Fettsäuren durch Lipolyse bei länger fehlender Nahrungszufuhr (also besonders bei Infekten), massiv freigesetzt und nicht weiter zu Ketonen abgebaut werden. Durch gestörte Regulation der Glukosehomöostase und direkt toxische Effekte der akkumulierenden Metabolite kann es zu Hypoglykämie, Acidose, Hepatopathie, Enzephalopathie mit Bewusstseinsstörung und Tod kommen. Allerdings gibt es auch Patienten, die völlig beschwerdefrei bleiben. Die Erfassung im Screening erfolgt mittels Tandemmassenspektrometrie über den Nachweis erhöhter Konzentrationen mittelkettiger Acylcarnitine. Eine Konfirmationsdiagnostik muss über Metabolitennachweis, enzymatisch oder molekulargenetisch erfolgen. Wichtig ist eine behutsame Beratung der Familie, um sowohl die Gefahren der Stoffwechselschwäche als auch die Entwicklung einer (kalorischen) Überbehandlung und psychologischen Überprotektion zu vermeiden.

VLCAD-Mangel, LCHAD-Mangel, Stoffwechseldefekte des Carnitins (CPT-I, CPT-II, CAT)

Der Very-long-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD-Mangel) und der Long-chain-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (LCHAD-Mangel) sind Abbaustörungen langkettiger bzw. hydroxylierter langkettiger Fettsäuren (Kap. Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels). Auch sie werden durch abnorme Acylcarnitinprofile erfasst. Wichtig für diese Fettsäureoxidationsstörungen ist zu wissen, dass die Messparameter nur in katabolen Situationen auffällig sein müssen.
Der neonatale Carnitin-Palmitoyltransferase-Mangel I und II (CPT-I, CPT-II) und der Carnitin-Acylcarnitintranslokase-Mangel (CAT) sind sehr seltene Störungen, die aber auch an typischen Profilen der Acylcarnitine erkennbar sind. Eine juvenile, rein muskuläre Form des Carnitinpalmitoyltransferase-Mangels II ist häufiger, sie wird aus nicht ganz verstandenen Gründen aber nicht sicher im Screening gefunden und darf bei Patienten mit belastungsabhängigen Rhabdomyolysen später nicht übersehen werden.

Praktische Durchführung und Ausblick

Durchführung

Die Durchführung des Neugeborenenscreenings ist in Deutschland durch die bereits oben erwähnte Kinder-Richtlinie geregelt. Sie beschreibt detailliert, wie die Aufklärung der Eltern zu erfolgen hat und wie die Untersuchung unter Einhaltung der Datenschutzbestimmungen und der Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes durchzuführen ist.
Durchführungsverantwortung
Die Verantwortung für das Screening liegt bei der Person, die die Geburt des Kindes verantwortlich geleitet hat. Ihr obliegt es, die Probe einschließlich der für die sichere und schnelle Erreichbarkeit der Eltern wichtigen Daten an ein qualifiziertes Labor zu senden und dies zu dokumentieren. Wurde die Geburt durch eine Hebamme geleitet, so soll (in gegenseitigem Einvernehmen) ein verantwortlicher Arzt benannt werden. Ist eine Benennung ausnahmsweise nicht möglich, muss trotzdem immer eine Rückfragemöglichkeit an einen Arzt gewährleistet sein. Jeder Arzt, der eine U2-Vorsorgeuntersuchung bei einem Neugeborenen durchführt, hat sich zu vergewissern, dass die Entnahme der Blutprobe für das erweiterte Neugeborenenscreening dokumentiert wurde. Ist dies nicht geschehen, so hat er das Screening entsprechend der Richtlinie anzubieten.
Der Laborarzt hat den Einsender über alle Befunde schriftlich zu informieren. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer der Zielkrankheiten hat eine unverzügliche Unterrichtung stattzufinden und es ist auf eine fachkompetente Weiterbetreuung in entsprechenden Zentren zu verweisen.
Zeitpunkt der Blutentnahme
Der empfohlene Zeitpunkt ist wegen der unterschiedlichen optimalen Bedingungen bei den unterschiedlichen Krankheiten ein Kompromiss. Die gegenwärtigen Empfehlungen lauten:
  • Blutentnahme optimalerweise zwischen der 48. und 72. Lebensstunde. Die Blutprobe soll nicht vor der 36. und nicht nach der 72. Lebensstunde entnommen werden. Versäumte Entnahmen müssen rasch nachgeholt werden.
  • Bei Entlassung aus der Geburtsklinik vor der 36. Lebensstunde oder Verlegung soll sicherheitshalber trotzdem eine erste Probe entnommen werden. Eine Blutentnahme vor der 36. Lebensstunde erhöht das Risiko von falsch-negativen und falsch-positiven Befunden. Bei Entlassung vor der 36. Lebensstunde müssen die Eltern daher über die Notwendigkeit einer zweiten Laboruntersuchung im optimalen Zeitfenster informiert werden.
  • Die erste Probenentnahme soll vor einer Transfusion, Kortikosteroid- oder Dopamintherapie durchgeführt werden.
  • Bei sehr unreifen Neugeborenen (Geburt vor der 32. Schwangerschaftswoche) muss ein zweites Screening in einem korrigierten Alter von 32 Schwangerschaftswochen erfolgen. (Dies entspricht häufig dem Termin der Verlegung von einer Intensivstation).
Bei jedem Zweifel an der ordnungsgemäßen Durchführung der Screeninguntersuchung sollte es sicherheitshalber wiederholt werden. Grundsätzlich muss eine im Screening gestellte Verdachtsdiagnose durch zusätzliche Untersuchungen (Konfirmationsdiagnostik) bestätigt werden.
Blutgewinnung und Probenversand
Üblicherweise wird Kapillarblut aus der Ferse gewonnen und auf den markierten Filterpapierteil der Guthrie-Karte aufgebracht (Abb. 1), Venenblut kann ebenfalls verwendet werden. Die Testkarte muss klare Angaben enthalten zur Identifizierung des Kindes, Datum und Uhrzeit der Geburt, Datum und Uhrzeit der Blutentnahme, Adresse und Telefonnummer der Mutter und des Einsenders, Angaben über Ernährungsstörungen (z. B. fehlende Zufuhr von Milch), Gestationsalter und Geburtsgewicht.

Ausblick

Das hier beschriebene und in Deutschland flächendeckend durchgeführte Vorgehen beim Neugeborenenscreening befindet sich in kontinuierlicher Weiterentwicklung. So wird die Aufnahme neuer Krankheiten in das Screeningprogramm fortlaufend diskutiert. Das Screening auf einige Organacidurien (Methylmalonacidurie, Propionacidurie) wird z. B. wegen der geringen Spezifität des Messparameters seit einigen Jahren nicht mehr empfohlen. Ob es Sinn macht, auf Krankheiten zu screenen, die in anderen Regionen zum Programm gehören (z. B. Homozystinurie, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Sichelzellanämie) muss immer wieder neu abgewogen werden. Zu erwähnen ist hier aktuell die Zystische Fibrose, für die zunehmend klar wird, dass eine frühe Diagnose die Prognose verbessert. Verschiedene Praktikabilitätsstudien wurden hier durchgeführt, und eine baldige Einführung in Deutschland ist im Gespräch. Allerdings ist eine ausreichend sichere Diagnosestellung nur durch Kombination verschiedener Messparameter zu erreichen, und es wird vorgeschlagen, die Bestimmung von immun-reaktivem Trypsinogen (IRT) mit der Konzentrationsbestimmung des pankreasassoziierten Proteins (PAP) oder mit genetischen Methoden zu kombinieren.
Zweistufige Tests werden auch bei anderen Krankheiten zunehmend eingesetzt, um die Spezifität der Untersuchung zu erhöhen und die Zahl falsch positiver Tests zu minimieren. Hier sei genannt die Multisteroidanalyse aus Trockenblutproben bei hohen 17-OHP-Konzentationen im AGS-Screening. Diese sog. „Second tier“-Tests können zu besserer Akzeptanz und Ausweitung des Untersuchungsspektrums führen. Insgesamt steigt mit besseren Therapiemöglichkeiten angeborener Krankheiten auch die Nachfrage nach früheren Diagnosemöglichkeiten. Dies gilt z. B. für die Tyrosinämie Typ I, wo mit NTBC eine wirksame medikamentöse Therapie gefunden wurde, oder für einige lysosomale Krankheiten, bei denen sich die Hoffnungen auf einen Erfolg der seit einiger Zeit verfügbaren Enzymersatztherapien nur teilweise erfüllt haben und bei denen man sich durch frühere Diagnose eine bessere Wirkung dieser Therapieform erhofft.
Neben etlichen vielversprechenden Aspekten gibt es auf dem Gebiet des Neugeborenenscreenings aber auch zahlreiche offene Fragen. Notwendige Qualitätskontrollen beim Neugeborenenscreening betreffen Fragen der Organisation und Logistik oder der Aufklärung der Eltern vor dem Hintergrund des gestiegenen Bewusstseins hinsichtlich des informationellen Selbstbestimmungsrechts. Auch hinsichtlich der technischen Durchführung der Blutentnahme, der präanalytischen und analytischen Laborverfahren, der Befundübermittlung, der adäquaten Konfirmationsdiagnostik und der Sicherstellung, dass die betroffenen Kinder rasch in optimale Langzeitbetreuung gelangen gibt es keine abgeschlossenen Konzepte. Für einige der im erweiterten Screening mit Tandem-Massenspektrometrie erfassbaren Krankheiten oder für lysosomale Speicherkrankheiten sind Zuverlässigkeit und Sinn des Screenings noch nicht ausreichend geklärt. Auch die klare Abgrenzung milder, nicht therapiebedürftiger Varianten muss noch besser herausgearbeitet werden. Der entscheidende Nachweis des Erfolgs eines Screeningprogramms ist nur dann belegt, wenn sorgfältige pädiatrische Nachverfolgungsstudien eine wirklich verbesserte Lebensqualität der identifizierten Patienten zeigen. Eine wissenschaftliche Begleitung der Programme und die Anpassung der Prozeduren an die beobachteten Ergebnisse sind daher unerlässlich.

Neugeborenen-Hörscreening

Bedeutung
In Deutschland werden 1–2 Kinder von 1000 mit einer behandlungs- oder versorgungspflichtigen beidseitigen Hörstörung geboren. Hörstörungen sind somit häufiger als alle anderen Erkrankungen, für die Screeningprogramme etabliert sind. Vor der Einführung des universellen Neugeborenen-Hörscreenings am 01.01.2009 wurden Hörstörungen im Mittel erst im 3. Lebensjahr entdeckt. Durch eine späte Diagnostik und Versorgung angeborener Schwerhörigkeiten ist vor allem die Hör- und Sprachentwicklung, in Abhängigkeit davon aber auch die soziale und intellektuelle Entwicklung des Kindes gefährdet. Je früher eine Hörstörung angemessen behandelt oder versorgt wird, desto eher gelingt eine normale Sprachentwicklung, die dem Kind eine normale Schullaufbahn ermöglicht und alle beruflichen Chancen eröffnet.
Durchführung
Für das Neugeborenen-Hörscreening eignen sich nur objektive Hörprüfmethoden, die entweder auf der Messung otoakustischer Emissionen oder der Ableitung akustisch evozierter Hirnstammpotentiale beruhen. Mit subjektiven Hörprüfverfahren kann eine Hörstörung im Säuglingsalter auch durch sehr erfahrene Untersucher nicht sicher ausgeschlossen werden.
Bei der Messung transitorisch evozierter otoakustischer Emissionen (TEOAE) wird das Innenohr mit Clicks (kurzen Schallreizen) stimuliert, im äußeren Gehörgang kann dann mit einem hochempfindlichen Mikrofon die Antwort des Innenohrs gemessen werden, wobei es sich höchstwahrscheinlich um eine direkte Auswirkung der motorischen Aktivität der äußeren Haarzellen handelt. Die Messung erfolgt vorzugsweise im natürlichen Schlaf, die Umgebung sollte relativ ruhig sein. Behinderungen der Schallleitung, z. B. durch einen Mittelohrerguss oder eine Verlegung des Gehörgangs, behindern die Übertragung des Signals vom Innenohr zur Messsonde. Deshalb gelingen Messungen in den ersten 48 h des Lebens seltener als später. Bei sorgfältigem Vorgehen bestehen etwa 5 % der Kinder den Test nicht. Bei der Messung akustisch evozierter Hirnstammpotenziale (auch BERA, brainstem evoked response audiometry, AABR, automatic auditory brainstem response) , die für das Neugeborenen-Hörscreening ebenfalls automatisiert erfolgt, ist diese Durchfallrate geringer. Die Messung ist jedoch aufwendiger, weil meist Elektroden geklebt werden müssen und die Messung länger dauert. Vorteile der Messung akustisch evozierter Hirnstammpotenziale sind hingegen zum einen, dass auch jüngere Kinder meist problemlos gemessen werden können, vor allem aber, dass auch Kinder mit einer auditorischen SynaptopathieNeuropathie erfasst werden können.
Am 19. Juni 2008 fasste der Gemeinsame Bundesausschusses (GBA) aufgrund des entsprechenden Berichts des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) den Beschluss über eine Änderung der Kinder-Richtlinien und führte damit das generelle Neugeborenen-Hörscreening (NHS) in Deutschland zum 01.01.2009 ein. Als Ziel wurde die Erkennung beidseitiger Hörstörungen ab einem Hörverlust von 35 dB bis zum Ende des 3. Lebensmonats und die Einleitung einer entsprechenden Therapie bis zum Ende des 6. Lebensmonats definiert. In diesem Beschluss wurde Folgendes festgelegt:
1.
Das NHS erfolgt für jedes Ohr mittels TEOAE oder AABR und soll bis zum 3. Lebenstag durchgeführt werden. Für Risikokinder für konnatale Hörstörungen schreibt der Beschluss die AABR vor.
 
2.
Bei auffälligem Testergebnis der Erstuntersuchung mittels TEOAE oder AABR soll möglichst am selben Tag, spätestens bis zur U2 eine Kontroll-AABR an beiden Ohren durchgeführt werden.
 
3.
Bei einem auffälligen Befund in dieser Kontroll-AABR soll eine umfassende pädaudiologische Konfirmationsdiagnostik bis zur 12. Lebenswoche erfolgen. Hierfür wurden 2009 Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Phoniatrie und Pädaudiologie erarbeitet, die 2011 überarbeitet wurden.
 
Im Beschluss des GBA wurde die gleichzeitige Implementierung geeigneter begleitender Qualitätssicherungsmaßnahmen empfohlen, u. a. die möglichst lückenlose Nachverfolgung im Screening auffälliger Kinder (Tracking). Ohne dieses Tracking gehen etwa die Hälfte der ursprünglich als auffällig gescreenten Kinder mit Schwerhörigkeiten zunächst wieder verloren und werden erst Jahre später diagnostiziert und behandelt.
Therapiemöglichkeiten
Bei über mehrere Monate bestehenden Paukenergüssen erfolgt die operative Therapie durch Parazentese, ggf. Paukenröhrchen und ggf. Adenotomie. Bei persistierenden Hörstörungen, am häufigsten sind dies Innenohrhörstörungen, erfolgt die Hörgeräteversorgung im ersten Lebenshalbjahr. Im Kindesalter werden dazu Hinter-dem-Ohr-Hörgeräte eingesetzt (HdO-Hörgeräte), bei Fehlbildungen von Ohrmuschel und Gehörgang auch Knochenleitungsgeräte. Bei etwa einem Viertel aller angeborenen Schwerhörigkeiten ist die Hörstörung so ausgeprägt, dass mit Hörgeräten allein keine zufriedenstellende Sprachentwicklung zu erwarten ist. Nach einer probatorischen Hörgeräteversorgung, die auch zur Hörerweckung dient, erfolgt dann die Cochlea-Implantat-Versorgung, also ein elektronischer Ersatz des Innenohrs. Als ideal wird derzeit die Operation des 1. Ohrs im zweiten Lebenshalbjahr und die des zweiten Ohrs einige Monate später angesehen.
Zur Gewährleistung einer guten Hör- und Sprachentwicklung haben hörbehinderte Kinder ein Recht auf Schwerhörigenfrühförderung. Nach der Stellung der Diagnose erfolgt mit dem Einverständnis der Eltern die Meldung des schwerhörigen Kindes an die zuständige Schule. So erfolgt mit der Diagnosestellung eine umfassende Betreuung des hörgeschädigten Kindes und seiner Eltern, die eng in die Therapie eingebunden werden müssen.
Literatur
Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, Déry V (2008) Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years. Bull World Health Organ 86:317–319PubMedCentralCrossRefPubMed
Bundesministerium für Gesundheit (2010) Bekanntmachung [1967 A] eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Kinder-Richtlinien: Anpassung des erweiterten Neugeborenen-Screenings an das Gendiagnostikgesetz (GenDG). BAnz 40:1013–1018. (oder http://​www.​screening-dgns.​de/​screening-2e.​htm). Zugegriffen am 15.04.2013
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