Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen: Stoffwechselkontrolle und Folgeerkrankungen

Verschiedene Alarmoptionen erlauben eine Meldung vor dem Über- oder Unterschreiten von definierten Grenzwerten sowie von fallenden und steigenden Glukosewerten und dies oft mit akustischem Signal, Vibrationsalarm und auch Farbmarkierung zur schnellen Einordnung der Werte. Somit können Phasen von Hyperglykämie und Hypoglykämie vom Kind bzw. den Eltern oder Betreuungspersonen rechtzeitig erkannt und die Therapie sofort angepasst werden. CGM erlaubt ein weitergehendes Verständnis für die Auswirkungen und tagesabhängigen Einflüsse von Nahrungsmitteln, Sport und Insulin und anderen Faktoren auf den Blutzuckerverlauf. Insbesondere die Warnmeldung bei Unterschreiten einer kritischen Glukosegrenze hilft Hypoglykämien rechtzeitig zu erkennen bzw. schweren Hypoglykämien vorzubeugen. CGM-Systeme können durch die Alarm-(Warn-)Funktionen mehr Sicherheit vor unbemerkten/schweren Hypoglykämien geben und damit weitreichend den Alltag eines Patienten beeinflussen. CGM-Systeme können diagnostisch für einen befristeten Zeitraum eingesetzt werden, meistens erfolgt der Einsatz jedoch als kontinuierliche Therapieunterstützung im Rahmen einer ICT/Pumpentherapie. Aufgrund des physiologischen Unterschieds zwischen Blut- und Gewebezucker wird empfohlen, CGM-Glukosewerte durch Blutglukoseselbstmessungen, z. B. bei starken Glukoseschwankungen, zu kontrollieren.

Trendpfeile erlauben eine Einschätzung der Änderungsgeschwindigkeit der Glukose. Mit dieser Information kann ein einzelner Glukosewert erstmals korrekt eingeordnet werden und es kann eine sinnvolle Therapieanpassung erfolgen, z. B. prozentuales Absenken/Erhöhen einer Basalrate bzw. Essen von Kohlenhydraten oder Insulinkorrektur.

Viele Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes nutzen inzwischen ein CGM-System, welches ergänzend zu einer Pumpentherapie (SuP), zu einer ICT mit Pens (SuT) oder zur Steuerung einer Insulinpumpentherapie (SiP) genutzt werden kann.

Angestrebt wird dabei eine feste Kombination von Insulinpumpe und CGM mit einer automatischen Anpassung der Insulinabgabe an zu hohe oder zu niedrige Glukosewerte (SiT). Aktuell können drei Pumpenmodelle die CGM-Daten eines korrespondierenden CGM-Systems anzeigen und zwei Pumpenmodelle bieten einen Schutz vor Unterzuckerungen durch automatische Abschaltung der Basalrate: Bei einem Pumpenmodell besteht die Möglichkeit der Abschaltung der Basalrate, wenn der Gewebezucker eine kritische Grenze erreicht und auf den Niedrigalarm nicht reagiert wird (Hypoglykämie-Abschaltung, Low-Glucose-Suspend, LGS). Dadurch können die Dauer und das Risiko für schwere Hypoglykämien reduziert werden. Eine Weiterentwicklung der LGS unterbricht die Insulininfusion bereits dann, wenn eine Hypoglykämie vorausberechnet in einem gewissen Zeitraum eintreten wird (vorausberechnete Insulinabschaltung, Predictive Low-Glucose-Suspend, PLGS). Es ist zu erwarten, dass in den nächsten Jahren zahlreiche Insulinpumpenmodelle mit einem CGM-System gekoppelt werden und damit dann sowohl hohe als auch zu niedrige Glukoseverläufe durch automatische Insulinanpassung reduziert werden können. Das Ziel ist die vollautomatische Steuerung der Insulinabgabe (Closed-Loop-Insulinpumpe), was mit Insulin allein oder mit einer Doppelhormonpumpe (Insulin und Glukagon) angestrebt wird.

Die Kombination einer ICT mit Pens und einem CGM-System wird „sensorunterstütze Insulintherapie“ (SuT) genannt. Auch wenn es weniger Optionen gibt, aktiv in die Insulinwirkung bei mit Pens gespritztem Insulin einzugreifen, so bietet auch diese Kombination ein erhebliches Maß an Informationen zum Glukoseverlauf und an Sicherheit vor unbemerkten, nächtlichen oder/und schnell auftretenden Hypoglykämien.

Zeitnah ist auch mit der Markteinführung von „prädiktiven Apps“ zu rechnen, welche die CGM-Daten des Nutzers und weitere von ihm zur Verfügung gestellte Daten (z. B. Sport, Ernährung) im Hintergrund analysieren. Diese Anwendungen haben das Ziel, individuelle hypo- oder hyperglykämie Muster zu erkennen und den Nutzer auf einen erkennbaren Zusammenhang z. B. von Tageszeit, Training und Unterzuckerungsrisiko aufmerksam zu machen. So könnten diese Apps dem Nutzer helfen, eine Änderung im Insulinmanagement zu erproben, um stabilere Profile zu erreichen.

Wichtig für eine vernünftige und erfolgreiche Anwendung der sensorunterstützten Insulintherapie (SuP/SuT) ist eine spezialisierte, möglichst individuelle Schulung. Es hat sich gezeigt, dass realistische Erwartungen von Seiten der Patienten und deren Familien im Vorfeld häufig in einer höheren Akzeptanz und verlängerten Anwendung resultieren. Es sollte die Bereitschaft zur aktiven Verhaltensänderung im Umgang mit der neuen Technik und dem Mehr an Daten vorhanden sein. Auch bei den Diabetes-Teams sollte Sicherheit im Umgang mit den neuen Techniken (CGM und speziellen Anwendungen) bestehen und ein strukturierter Rahmen für eine solche Schulung vorhanden sein. Bisher gab es kein herstellerunabhängiges und produktneutrales Schulungsprogramm für CGM, das für alle Altersstufen verfügbar ist. Jeweils eine Arbeitsgruppe der AGDT (Arbeitsgemeinschaft Diabetes & Technologie) und der AGPD der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), bestehend aus Diabetesberaterinnen, Ärzten, Psychologen und weiteren Wissenschaftlern, haben über 3 Jahre intensiv zusammengearbeitet, um ein solches unabhängiges Schulungs- und Behandlungsprogramm namens SPECTRUM zu erarbeiten (Gehr et al. 2016).

CGM-Systeme erleichtern die Betreuung von Kindern, besonders jungen Kindern, weil sehr häufig – oft über 10-mal täglich und noch zusätzlich nachts – der Zucker kontrolliert werden muss. Die CGM-Werte bieten mit der Information des Trendpfeils sekundenschnell, jederzeit, so oft wie gewünscht und schmerzfrei die Information, die die Betreuungsperson benötigt. Jugendliche mit Typ-1-Diabetes finden durch CGM-Systeme im Alltag Entlastung, weil sie die Messung des Gewebezuckers diskret und damit ohne sozial stigmatisierende Blutgewinnung ermöglichen. Die Sicherheit vor Unterzuckerungen mit einer Alarmmeldung wird vor allem mit zunehmender Selbstständigkeit, Berufsausbildung, Auszug von zu Hause und Führerscheinerwerb wichtig.

Die technische Entwicklung geht aktuell hin zu einer immer längeren offiziellen Liegedauer/Nutzungsdauer von CGM-Sensoren, immer höherer Genauigkeit, immer kleinerem Sender (Transmitter) und dabei Reduktion oder zukünftig sogar Verzicht auf eine Kalibration (Tab. 1 und 2).

Die Behandlung richtet sich nach der Ursache. Liegt ein Insulinmangel vor, muss eine Insulinkorrektur erfolgen, liegt hingegen ein Energiemangel vor, z. B. im Rahmen einer Gastroenteritis, müssen Kohlenhydrate zugeführt werden, um den Zustand zu normalisieren. In jedem Fall sollte das Kind Flüssigkeit zu sich nehmen.

Familien mit einem diabeteserkrankten Kind müssen zu den Ursachen einer Ketonbildung, der frühen Reaktion, also Behandlung von Keton im Blut oder Urin und den Anzeichen einer Ketoazidose wiederholt geschult werden.

Die regelmäßige Messung von Keton im Urin oder Blut z. B. morgens ist nicht nötig, zumal die nächtliche Hungerperiode bei einigen Kindern zu geringen Ketonmengen führt, die keinen Krankheitswert haben. Mit Frühstück und Insulingabe verschwindet dieses Keton binnen weniger Stunden. Die CGM-Technologie hilft enorm, den Verlauf der nächtlichen Glukosewerte zu beurteilen und die Ursache hoher Blutzuckerwerte am frühen Morgen zu differenzieren.

Vor gut 10 Jahren wurde versucht, weltweit HbA1c-Messungen nach der Referenzmethode der International Federation for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) zu standardisieren. Dies betrifft vor allem die Kalibrierung der Laborgeräte. Diese neue Maßeinheit für den HbA1c kann noch genauer den Langzeitwert bestimmen und ist international besser vergleichbar. Demnach werden die Ergebnisse in mmol HbA1c pro mol Hämoglobin angegeben und nicht mehr in %. Der Normbereich für Stoffwechselgesunde von 4–6 % entspricht dem neuen Referenzbereich von 20–44 mmol/mol. Für die Laboratorien ist diese neue Maßeinheit bereits verbindlich. Gleichzeitig wird die alte Maßeinheit aber noch beibehalten. Um die Umgewöhnung zu erleichtern, werden derzeit beide Maßeinheiten parallel angegeben. Eine Umrechnung vom alten zum neuen HbA1c-Wert erfolgt nach folgender Formel:

HbA1c(mmol/mol) = [HbA1c(%)–2,15]×10,929

Durch mikrovaskuläre Komplikationen können sich eine Retinopathie und eine Makulopathie entwickeln. Allgemein liegt die Prävalenzrate der Retinopathie bei 24–27 % für Typ-1-Diabetes, 0,2–0,5 % der Menschen mit Diabetes sind erblindet (Schorr et al. 2016). Das jüngste Kind mit einer Retinopathie war 7,9 Jahre alt. Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen ermöglichen die Entdeckung früher, besser zu behandelnder Retinopathiestadien. Die Kontrollintervalle richten sich nach dem individuellen Risikoprofil und betragen 1–2 Jahre. Zur Diagnostik gehören die Bestimmung der Sehschärfe, die Spaltlampenmikroskopie und die Ophthalmoskopie bei dilatierter Pupille sowie in bestimmten Fällen weitere Verfahren. Eine Funduskopie ohne Mydriasis ist für das Screening nicht ausreichend.

Eine gute Stoffwechseleinstellung und Nichtrauchen sind wichtige protektive Faktoren. Auch eine rechtzeitige Behandlung erhöhter Blutdruck- und Fettstoffwechselwerte ist dabei sehr wichtig.

Die wichtigsten spezifisch augenärztlichen Behandlungsverfahren sind bei proliferativer diabetischer Retinopathie eine panretinale Laserkoagulation und bei einem klinisch signifikanten diabetischen Makulaödem mit Fovea-Beteiligung die intravitreale Medikamentenapplikation, primär mit Inhibitoren des Vascular endothelial growth factor (VEGF), wenn eine Verbesserung der Sehfähigkeit möglich erscheint.

Zur Kommunikation zwischen Kinderarzt bzw. Kinderdiabetologen und Augenarzt sollen standardisierte Dokumentationsbögen verwendet werden.

Erster Hinweis für eine diabetische Nephropathie ist eine erhöhte Albuminausscheidung im Urin. Erfreulicherweise hat sich das Auftreten einer solchen Mikroalbuminurie bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes in den letzten Jahren deutlich verzögert.

Circa 30–40 % entwickeln eine Mikroalbuminurie nach einer Diabetesdauer von 15–20 Jahren. Bei weniger als 10 % tritt ein Fortschreiten der Nierenveränderungen bis zum Nierenversagen während einer Diabetesdauer von 40 Jahren auf, wie Studien zeigen konnten (Raile et al. 2007).

Der mögliche Nachweis von Albumin im Urin, die Albumin-Kreatinin-Ratio (ACR) hat eine hohe Sensitivität, damit Veränderungen an den Nieren so früh wie möglich erkannt werden können. Jedoch kann der Nachweis auch häufig falsch-positiv sein, wenn durch andere Faktoren vorübergehend vermehrt Albumin im Urin nachgewiesen wird (Tab. 4 und folgende Übersicht).

Deshalb geht man von einer echten Mikroalbuminurie erst dann aus, wenn 2–3 auffällige Urinproben mit erhöhter Ausscheidung von Albumin im Abstand von 3–6 Monaten nachgewiesen werden. Durch die wiederholten Messungen lassen sich diese nicht krankheitsbedingten Ursachen mit großer Sicherheit ausschließen.

Die Ursachen für das Auftreten einer diabetischen Nierenerkrankung sind vielfältig. Ein wichtiger Grund ist die Erhöhung des Druckes in den Glomeruli. Dies führt zur Verdickung und Erhöhung der Durchlässigkeit der Basalmembran, welche die Nierenglomeruli umgibt und abdichtet. Somit kann vermehrt Albumin im Urin ausgeschieden und nachgewiesen werden.

In einer Langzeitbeobachtung über durchschnittlich 22 Jahre konnte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes gezeigt werden, dass unter intensivierter Insulintherapie das Risiko für eine Nierenbeteiligung um 50 % reduziert werden konnte (de Boer et al. 2011). Auch das Erreichen einer terminalen Niereninsuffizienz, definiert als Nierentransplantation oder Einleitung einer dauerhaften Dialysetherapie, trat nur bei der Hälfte der Studienteilnehmer mit intensivierter Diabetesbehandlung auf.

Ein weiteres Frühzeichen für eine Nierenfunktionsstörung sind dauerhaft erhöhte Blutdruckwerte. Die regelmäßigen Kontrollen in der Ambulanz dienen deshalb dazu, einen Hypertonus frühzeitig zu erfassen und zu behandeln.

Die Daten der DPV-Initiative zeigen eine hohe Rate an kardiovaskulären Begleitrisiken bei Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes: Bei 30 % finden sich erhöhte Blutdruckwerte, bei 37 % Hinweise auf eine Fettstoffwechselstörung (Holl und Fink 2017). Hierzu trägt auch die Gewichtszunahme unter der Insulinbehandlung bei, die bei Mädchen ausgeprägter ist. Eine konsequentere Behandlung dieser Risikofaktoren ist bereits bei Jugendlichen eine wichtige Aufgabe sowohl für pädiatrische als auch für internistische Diabetologen, gerade in der Transitionsphase zwischen beiden Betreuungsangeboten.

Ein Anstieg des nächtlichen systolischen Blutdrucks (SBP) ist einer der relevantesten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse. Dieses „Non-dipping“ bzw. die nächtliche Blutdruckerhöhung ist prognostisch sehr schlecht. Deshalb sollten, vor allem auch bei bestehender Mikroalbuminurie, regelmäßige 24-Stunden-Blutdruckmessungen bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes durchgeführt werden.

Der Einfluss von systolischem Blutdruck (SBP) versus diastolischem Blutdruck (DBP) wird kontrovers diskutiert. Der periphere Pulsdruck („peripheral pulse pressure“, PP), die Differenz zwischen SBP und DBP, gilt als weiterer Indikator für die Atherosklerose. In einer Untersuchung der Blutdruckwerte von 46.737 Patienten mit Typ-1-Diabetes (<20 Jahren) war der PP in 63–67 % der Patienten erhöht. Somit kann ein erhöhter PP-Wert als zusätzlicher Risikofaktor in der Therapie der Kinder und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes betrachtet werden (Dost et al. 2014).

Die Hypercholesterinämie gilt als einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung und Progression arteriosklerotischer Gefäßveränderungen. Dabei ist vor allem eine Erhöhung des Low-density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterins mit einem erhöhten Arterioskleroserisiko verbunden. In mehreren Studien wurde belegt, dass eine Reduktion des LDL-Cholesterins bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen zu einer deutlichen Senkung der Morbidität und Mortalität führte (Lichte 2014). High-densitiy-Lipoprotein(HDL)-Cholesterin hat dagegen eine protektive Wirkung auf die Gefäßwand, ein vermindertes HDL-Cholesterin geht mit einem erhöhten Arterioskleroserisiko einher. Auch eine Hypertriglyzeridämie ist als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen anerkannt. Eine arterogene Lipidkonstellation besteht daher aus einer Erhöhung des LDL-Cholesterins, erniedrigtem HDL-Cholesterin und erhöhten Triglyzeriden (Lichte 2014).

Kinder und Jugendliche mit hohen HbA1c-Werten haben typischerweise aufgrund eines Insulinmangels hohe Triglyzerid-, Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerte, aber niedrige HDL-Cholesterin-Spiegel. Deshalb sind bei der Manifestation mit Ketoazidose die Lipidwerte oft deutlich erhöht. Diese Veränderungen schwächen sich ab, wenn sich die Stoffwechseleinstellung verbessert. Durch Übergewicht und Adipositas werden die Lipide in gleicher Weise beeinflusst, allerdings in nicht so ausgeprägtem Ausmaß wie durch eine schlechte Diabeteseinstellung.

Eine subklinische Hypothyreose (SCH), definiert als erhöhte TSH-Konzentrationen mit normalen peripheren T3- und T4-Spiegeln, ist bei Kindern und Jugendlichen mit signifikant erhöhten Lipidwerten (Gesamt- und LDL-Cholesterin) assoziiert. Da die Prävalenz einer SCH in einer Querschnittsanalyse von 22.747 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis <25 Jahren) 7,2 % beträgt, können die damit häufig assoziierten erhöhten Lipidwerte zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beitragen (Denzer et al. 2013).

Veränderungen am Nervensystem (Neuropathie) können zur Beeinträchtigung der Empfindungen (sensorische Störungen) oder des Bewegungsablaufes (motorische Störungen) führen. Darüber hinaus finden sich aber auch Veränderungen im sog. autonomen, vegetativen Nervensystem, das unsere Herzaktion oder unser Urogenitalsystem (Blasenentleerung, Potenz) wie auch die Funktion des Magen-Darm-Traktes steuert. Klinisch relevante Störungen sind bei Kindern und Jugendlichen eine absolute Rarität. Mit aufwendigen Untersuchungen lassen sich aber oft schon in frühem Alter geringfügige erste Schäden des Nervenleitsystems der Beine, aber auch des Herzens feststellen. Man spricht dann von sog. subklinischen Veränderungen, welche aber keine klinische Relevanz haben. Sie können anhand einer reduzierten Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) objektiviert werden. Diabetesbedingte Nervenerkrankungen treten erst nach langer Diabetesdauer im Erwachsenenalter auf.

Zur Früherkennung einer peripheren Neuropathie werden folgende Untersuchungen bei langfristig schlechter Stoffwechsellage empfohlen:

Den diabetischen Fuß verursachen mehrere Faktoren: zum einen die „angiopathische Störung“, die zur Durchblutungsstörung des Fußes führt (s. auch Makroangiopathie), zum anderen die „neuropathische Störung“, bedingt durch Veränderungen an den Nerven (s. auch Neuropathie), die zu einem Verlust der Sensibilität des Fußes und dadurch bedingt häufig zu unbemerkten Verletzungen und Infektionen führt. Die Durchblutungsstörungen und die schwer behandelbaren Infekte können zu schwersten Komplikationen der betroffenen Gliedmaßen führen. Glücklicherweise spielen solche Veränderungen an den Füßen im Kindes- und Jugendalter praktisch noch keine Rolle, mit Ausnahme von Fußfehlstellungen infolge erblicher, neuromuskulärer Erkrankungen mit Druckstellen- und Schwielenbildung.