Nichtsteroidale Antirheumatika in der pädiatrischen Rheumatologie

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind die am häufigsten eingesetzte Medikamentengruppe. Sie hemmen die Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2) und greifen damit in die Prostaglandinsynthese ein (Abb. 1). Vor allem die analgetischen und antiphlogistischen Eigenschaften begründen die häufige Verwendung. Neben den rheumatischen Erkrankungen, für die im Wesentlichen NSAR rezeptiert werden, zählen Schmerzzustände, insbesondere Spannungskopfschmerzen, Fieber, Dysmenorrhoe und Sportverletzungen zu den wesentlichen Indikationsgebieten. In vielen Ländern, so auch in Deutschland, sind NSAR zum Teil rezeptfrei erhältlich, sodass die Selbstmedikation ohne direkte ärztliche Supervision eine wesentliche Rolle bei der Vermarktung spielt. In den USA werden gezielt verbraucherbezogene Werbekampagnen für NSAR durchgeführt.

Die bekannteste und älteste Substanz der Stoffgruppe ist Acetylsalicylsäure (ASS, Abb. 2), welche heute bei den rheumatischen Erkrankungen ausschließlich noch beim Kawasaki-Syndrom einen festen Platz in der Therapie einnimmt. Wegen der Assoziation von ASS mit dem Reye-Syndrom, einer hepatischen Enzephalopathie, und der kurzen Halbwertzeit, wird ASS in der Dauerbehandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) kaum mehr eingesetzt. Demgegenüber sind Naproxen (Abb. 3), Ibuprofen (Abb. 4), Diclofenac (Abb. 5) und Indomethacin (Abb. 6) die am häufigsten eingesetzten NSAR bei rheumatischen Erkrankungen des Kindesalters (Tab. 1). Hierbei werden sowohl die analgetischen wie auch die antientzündlichen und weniger die antipyretischen Eigenschaften der NSAR ausgenutzt.

NSAR nehmen in der Therapie rheumatischer Erkrankungen weiterhin einen wichtigen Platz ein, andere Substanzgruppen wie Glucocorticoide, krankheitsverändernde antirheumatische Substanzen (DMARD, disease modifying anti rheumatic drugs) oder Antizytokintherapeutika werden mit den NSAR kombiniert (Eccleston et al. 2017). Bei der Behandlung der verschiedenen Subtypen der JIA werden NSAR eingesetzt, hier v. a. Naproxen und Ibuprofen, wenngleich der zunehmend frühere Einsatz von DMARD den langfristigen Einsatz von NSAR heutzutage zumindest zeitlich limitiert.

Leitliniengerecht sollten NSAR ihren Einsatz v. a. bei einer aktiven Arthritis finden (AWMF-S2k-Leitlinie 2019). Die Wahl des Präparats sollte sich insbesondere am Alter und der Verfügbarkeit einer Suspension für jüngere Kinder orientieren (Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin). Vergleichende Wirksamkeitsdaten liegen für die einzelnen Substanzen nicht vor.

Die selektiven COX-2-Antagonisten, die eine verringerte Rate an gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen aufweisen, sind bisher im Kindesalter nicht zugelassen. Ihr Einsatz ist aus diesem Grund und wegen der Seltenheit gastrointestinaler Probleme bei Einsatz von COX-1-Antagonisten im Kindesalter auf wenige Patienten beschränkt, wobei sich hier in einer kleineren Kohorte an Kinder mit JIA der COX-2-Antagonist Celecoxib als vergleichbar effektiv wie Naproxen zeigte. Darüber hinaus hat sich in einigen Studien bei Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für thrombotische, kardiovaskuläre Ereignisse bei Einsatz von COX-2-Antagonisten gezeigt, was sich allerdings v. a. auf die Substanz Rofecoxib bezog, die mittlerweile vom Markt genommen wurde.

NSAR hemmen die Cyclooxygenase und zum Teil die Lipooxygenase. Beide Enzymsysteme haben einen zentralen Platz in der Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandinen, Prostacyclinen, Thromboxanen und Leukotrienen. Die Abkömmlinge des Arachidonsäurezyklus haben zahlreiche pleiotrope Wirkungen auf Entzündungskaskaden. Die Cyclooxygenase hat zwei Isoenzyme: COX-1 und COX-2. Viele NSAR wie ASS, Naproxen, Ibuprofen und andere hemmen nichtselektiv beide Isoenzyme. In den vergangenen Jahren sind inzwischen auch selektive COX-2-Antagonisten entwickelt worden, z. B. Celecoxib oder Rofecoxib. COX-1 ist in zahlreichen Zellen konstitutiv exprimiert, während COX-2 durch Zytokine wie IL-1 (Interleukin-1) oder TNF (Tumornekrosefaktor) v. a. am Ort einer Entzündung induziert wird. Da inzwischen COX-2-Expression auch konstitutiv in der Niere gefunden wurde, ist die früher angenommene Trennung zwischen COX-1 als „housekeeping gene“ und COX-2 als proinflammatorisches Enzym wahrscheinlich streng genommen nicht richtig. COX-1 hat eine Bedeutung für die mukosale Integrität des Magens, reguliert die thrombozytäre Aggregation und nimmt Einfluss auf Vasokonstriktion, renalen Blutfluss und Elektrolythaushalt. Demgegenüber verursachen die proinflammatorischen Effekte von induzierter COX-2 Vasodilatation, Ödem und Schmerz in entzündlichen Läsionen.

NSAR haben zahlreiche Effekte, die zum Teil auf die Inhibition von COX-1 und COX-2 zurückzuführen sind. Die COX-1-Inhibition vermindert die renale Perfusion und beeinträchtigt die mukosale Integrität des Magens. Letzteres führt im Kindesalter jedoch selten zu klinisch relevanten Problemen, in der Regel nur bei Kombination mit Glucocorticoiden. Die Hemmung von COX-2 setzt die proinflammatorischen Wirkungen der Prostaglandine herab und beeinflusst die Schmerzwahrnehmung. NSAR, die die Lipooxygenase inhibieren, vermindern die Aggregation von Entzündungszellen, v. a. von neutrophilen Granulozyten, im entzündlichen Infiltrat.

Darüber hinaus funktionieren NSAR als Sauerstoffradikalfänger, beeinflussen den Knorpelstoffwechsel und Zellinteraktionen von Lymphozyten. Somit wird den NSAR heute eine immunmodulierende Wirkung zugeschrieben, weshalb die strikte Unterscheidung von NSAR und DMARD nur bedingt tauglich ist. Die Wirksamkeit der NSAR ist dosisabhängig, insbesondere die antiinflammatorische Wirkung wird nur bei höheren Dosen erreicht.

NSAR werden nach oraler Verabreichung im Gastrointestinaltrakt rasch und vollständig aufgenommen. Die gleichzeitige Zufuhr von Nahrung verzögert die Aufnahme ebenso wie die Verabreichung der Tabletten in magensaftresistenter Galenik. Es besteht eine hohe Bindung der NSAR an Plasmaproteine; die Konzentration der aktiven, nicht gebundenen Substanzen ist demgegenüber deutlich geringer.

Naproxen hat von den in Tab. 1 genannten Substanzen die längste HWZ und erlaubt eine Dosierung nur 2-mal täglich. Bei Dosissteigerung von Naproxen steigt relativ der an Plasmaproteine ungebundene Anteil stärker als der gebundene Anteil, sodass bei hoher Dosis von Naproxen rascher unerwünschte Wirkungen auftreten können als bei anderen NSAR, da diese bei Dosissteigerung keine Änderung des Verhältnisses zwischen an Plasmaproteine ungebundenem und gebundenem Medikament zeigen.

Bei Hypalbuminämie kann die Plasmaproteinbindung von NSAR reduziert sein, in diesem Fall können auch bei geringeren Dosierungen unerwünschte Wirkungen auftreten. Die Konzentrationen der aktiven Substanzen in der Synovialflüssigkeit steigen später an als im Plasma und fallen mit einer verzögerten Kinetik wieder ab. Dies könnte ein Grund dafür sein, dass trotz der zum Teil sehr kurzen Halbwertzeiten der NSAR (etwa 1,5 h z. B. für Diclofenac) größere Verabreichungsintervalle im Vergleich zur Halbwertzeit toleriert werden.

Die NSAR werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut, die dann über die Niere ausgeschieden werden. Leber- und Niereninsuffizienz können demzufolge die Eliminationsgeschwindigkeit der NSAR verlängern. Andererseits werden NSAR im Kindesalter zum Teil rascher eliminiert als im Erwachsenenalter. Dies kann eine Bedeutung für die Dosierungsintervalle der verwendeten Substanzen haben. Grundsätzlich sollte die Bedeutung von Dosierungsintervallen nicht unterschätzt werden. Es ist wiederholt gezeigt worden, dass die Therapieadhärenz mit der Häufigkeit der Dosierungsfrequenz abnimmt.

Die maximal erreichbare Wirkung von NSAR ist häufig erst nach mehreren Wochen abzuschätzen. Die meisten Patienten sprechen innerhalb der ersten 2 Monate auf die Therapie an; danach ist eine Steigerung der Wirkung eher unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen von NSAR sind relativ häufig und zumeist leicht ausgeprägt. Die Häufigkeit und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen steigen mit dem Alter. Unerwünschte Wirkungen betreffen am häufigsten den Gastrointestinaltrakt, gefolgt von Leber, Blutgerinnungssystem, Nieren, ZNS und Haut (Tab. 2).