Kawasaki-Erkrankung

Zusätzlich zu den Hauptsymptomen können phasenabhängig viele andere Symptome auftreten, die vor allen Dingen beim inkompletten KS für die Diagnostik wichtig sind. Selbstverständlich sind die kardialen Manifestationen und Komplikationen des KS von größter Bedeutung (Tab. 2).

Trotzdem ist die Labordiagnostik wichtig und v. a. bei der Bestätigung oder Verwerfung der Verdachtsdiagnose „inkomplettes KS“ von großer Bedeutung. So ist es z. B. nach der klinischen Erfahrung extrem unwahrscheinlich, dass bei einem KS am Tag 7 die Thrombozytenzahl normal ist und BSG und CRP nicht erhöht sind.

Die möglichen laborchemischen Auffälligkeiten sind in Tab. 3 zusammengefasst. Ein CRP-Wert ≥3 mg/dl und eine BSG ≥40 mm n.W./h unterstützen die Verdachtsdiagnose ebenso wie die folgenden Laborparameter nach ≥5 Tagen Fieber:

Für die differenzialdiagnostische Abklärung sind Blutkulturen, Antistreptokokkentiter, Rachenabstrich, Stuhlkulturen, Leber- und Nierenfunktionswerte inklusive Gerinnung, ANA-Screening und serologische Untersuchungen sinnvoll.

Die Durchführung einer 2D-Echokardiografie ist sofort bei Verdacht auf ein KS angezeigt und sollte bei unkompliziertem Verlauf nach 2 und 6–8 Wochen wiederholt werden. Häufigere Untersuchungen sind bei Kindern mit nachgewiesener Beteiligung der Koronararterien indiziert. Die 2D-Bildgebung sollte von einem Kinderkardiologen mit Darstellung der Koronararterien in definierten Schnittebenen durchgeführt werden. In der akuten Phase werden die kardiovaskulären Läsionen wie folgt klassifiziert:

• Kleine Aneurysmen oder Dilatation: Lokalisierte Erweiterung mit <4 mm innerem Durchmesser. Bei Kindern >5 Jahren ist der Durchmesser eines Segments nicht mehr als 1,5-mal so groß wie der Durchmesser des benachbarten Segments.
• Mittelgroße Aneurysmen: Der innere Durchmesser beträgt zwischen 4 und 8 mm, Bei Kindern >5 Jahren ist der Durchmesser eines Segments 1,5- bis 4-mal größer als der Durchmesser des benachbarten Segments.
• Große Aneurysmen: Innerer Durchmesser >8 mm, bei Kindern >5 Jahren ist der Durchmesser eines Segments mehr als 4-mal größer als der Durchmesser des benachbarten Segments (Guidelines for Diagnosis and Management 2014).

Da die normale Weite der Koronararterien abhängig von der Körperoberfläche ist, sollte dies bei den Messungen zusätzlich berücksichtigt werden (Newburger et al. 2004).

Neben der Vermessung der Koronararteriendimensionen ist auch eine erhöhte Echogenität der Gefäßwand zu beachten, wobei der Stellenwert der perivaskulären Echogenitätserhöhung in Frage gestellt wird (Yu et al. 2011). Weiterhin ist auf eine fehlende Reduktion des Gefäßvolumens zu achten. Darüber hinaus ist bei allen Echokardiografien die Funktion des linken Ventrikels (Myokarditis bei >50 % der KS-Patienten) zu untersuchen und es ist auf mögliche Regurgitationen besonders an den Mitral- und Aortenklappen, regionale Dyskinesien und einen Perikarderguss zu achten.

In die differenzialdiagnostischen Erwägungen müssen verschiedene virale Erkrankungen (unter anderem Adenoviren, Röteln, Masern, Enteroviren, EBV, Parvoviren, CMV) einbezogen werden. Dabei ist zu bedenken, dass der Nachweis einer viralen Erkrankung des Respirationstrakts (z. B. RS-Viren, Metapneumovirus, Coronavirus, Parainfluenzavirus oder Influenzavirus) die Diagnose KS nicht ausschließt: Bei Kindern mit typischer Kawasaki-Erkrankung ließen sich bei 33 % der Patienten zeitgleich Infektionen nachweisen (Benseler et al. 2005).

Außerdem sind bakterielle Erkrankungen wie Scharlach, toxisches Schocksyndrom und das „staphylococcal scalded skin syndrome“ auszuschließen. Auch Leptospiren können ähnliche Symptome (Fieber, reduzierter Allgemeinzustand, Konjunktivitis) verursachen. Eine exsudative Konjunktivitis, stippchenbelegte Pharyngitis, orale Ulzerationen, eine Splenomegalie, vesikuläre oder petechiale Effloreszenzen sollten an eine andere Diagnose denken lassen.

Von den Autoimmunerkrankungen sind die systemischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis und die Polyarteriitis nodosa abzugrenzen. Weitere mögliche Differenzial- und mögliche Fehldiagnosen ergeben sich insbesondere bei inkomplettem KS. So können sich Kinder mit KS z. B. nur mit Fieber und einseitig vergrößerten Lymphknoten präsentieren, und es wird die Diagnose Lymphadenitis colli gestellt. Andererseits kann ein Exanthem im Zusammenhang mit einer fieberhaften Grunderkrankung auf ein verabreichtes Antibiotikum zurückgeführt werden und so zum Verpassen der Diagnose KS führen. Ähnliches trifft auf das Kleinkind mit Fieber, Ausschlag und meningealer Reizung zu. Zeigt die durchgeführte Lumbalpunktion eine Pleozytose, passt dies ebenso zu der Diagnose KS wie zu der Diagnose virale Meningitis. Eine sterile Pyurie wird als anbehandelter Harnwegsinfekt interpretiert, und ein fieberhaftes akutes Abdomen wird operiert – all dies sind mögliche Differenzialdiagnosen des KS.

Kinder, die die in Abschn. 5 genannten Kriterien nicht erfüllen, werden als Kinder mit einem „atypischen“ oder „inkompletten“ KS diagnostiziert. Dabei sollte der Begriff „atypisch“ für Krankheitsverläufe reserviert sein, die sich mit sehr ungewöhnlichen und seltenen Symptomen präsentieren. Der Begriff „inkomplett“ gilt dann für Krankheitsverläufe, bei denen neben dem obligatorischen Fieber nicht genügend andere Hauptkriterien erfüllt sind (Cimaz und Sundel 2009).

Das inkomplette KS tritt häufiger bei Kindern <1 Jahr auf und ist besonders problematisch, da in dieser Altersgruppe ein großes Risiko für die Entwicklung von Koronararterienaneurysmen besteht. An ein inkomplettes KS sollte gedacht werden, wenn ein über 5 Tage anhaltendes Fieber unklarer Ursache von ≥1 der anderen Hauptkriterien begleitet wird und deutlich erhöhte Entzündungsparameter gefunden werden. Bei kleinen Kindern kann sich sogar von den Hauptkriterien nur Fieber manifestieren. Da die Labordiagnostik beim inkompletten KS die gleichen auffälligen Resultate zeigt wie beim kompletten KS, kommt der korrekten Interpretation der Laborbefunde eine besondere Bedeutung zu.

Sehr wichtig ist in der Diagnostik auch eine großzügig indizierte echokardiografische Untersuchung, die schon vor der Entwicklung von Koronararterienaneurysmen eine erhöhte Echogenität der Gefäßwand oder Ektasien als Hinweis auf eine Arteriitis zeigen kann. Eine verminderte linksventrikuläre Kontraktilität, eine leicht ausgeprägte Klappeninsuffizienz besonders häufig der Mitralklappe und ein Perikarderguss sind weitere Zeichen eines KS. Bei anhaltendem Verdacht muss die Echokardiografie nach einigen Tagen wiederholt werden.

Abb. 2 zeigt einen Algorithmus, wie bei klinischem Verdacht auf ein inkomplettes KS diagnostisch und therapeutisch vorgegangen werden kann. Dieses Vorgehen wurde evaluiert und in seiner Wertigkeit bestätigt (Newburger et al. 2004; Yellen et al. 2010).

Acetylsalicylsäure (ASS) war das erste Medikament, das wegen seiner antithrombotischen und antiphlogistischen Wirkung beim KS eingesetzt wurde. Die Wirksamkeit von ASS wurde aber nie alleine in einer kontrollierten, randomisierten Studie untersucht, und sowohl der Einsatz als auch v. a. die Dosierung von ASS sind umstritten. Zudem wurde in einer retrospektiven Arbeit der Einsatz von ASS überhaupt infrage gestellt, da sowohl in Bezug auf die Fieberdauer als auch auf die Inzidenz von Koronararterienaneurysmen kein positiver Effekt von ASS gesehen wurde. Gesichert ist, dass durch ASS allein die Entstehung von Koronararterienaneurysmen nicht verhindert wird.

Zu berücksichtigen ist, dass die gleichzeitige Gabe von Ibuprofen den plättchenaggregationshemmenden Effekt von ASS antagonisiert, deswegen sollte Ibuprofen hier nicht eingesetzt werden (Hsieh et al. 2004; Durongpisitkul et al. 1995; Catella-Lawson et al. 2001; McCrindle et al. 2017).

Die Dosierung in der akuten Phase wird kontrovers diskutiert. Während in Japan 30–50 mg/kg/Tag als Standardtherapie empfohlen werden, ist die entsprechende Dosisempfehlung in Nordamerika 80–100 mg/kg/Tag. In zwei Metaanalysen und in einer Cochrane-Analyse ergibt sich kein signifikanter Vorteil der höheren ASS-Dosierung in Bezug auf die Prävention von Koronararterienaneurysmen. Die hochdosierte ASS-Therapie verkürzt die Fieberdauer signifikant, hat aber vermehrt Nebenwirkungen wie Transaminasenerhöhung; auch gastrointestinale Blutungen und ein Reye-Syndrom wurden beschrieben (Rowley und Shulman 2010a; Newburger et al. 2004; Durongpisitkul et al. 1995; Terai und Shulman 1997; Baumer et al. 2006; McCrindle und Selamet Tierney 2017).

Im Jahr 1984 wurde zum ersten Mal in einer randomisierten Studie die Reduktion der Inzidenz von Koronararterienaneurysmen nach intravenösen hochdosierten Immunglobulinen (IVIG) beschrieben. Der Wirkungsmechanismus von IVIG bleibt unklar, es wurden verschiedenste Theorien vorgeschlagen. Eine IVIG-Therapie kann über die Modulation der Expression und Funktion von Fc-Rezeptoren wirken, sie hemmt Entzündungsreaktionen durch Bindung an Komplementfaktoren oder an proinflammatorische Zytokine (Zytokinmodulation), sie beeinflusst die Immunantwort durch Bindung an andere Antikörper („Anti-Idiotyp“) oder durch einen direkten Effekt auf T-Zellen und natürlich könnte in den polyvalenten Immunglobulinen auch ein spezifischer Antikörper gegen das auslösende Agens enthalten sein (Furusho et al. 1984; Kazatchkine und Kaveri 2001; Rowley und Shulman 2010b).

Die IVIG-Therapie in einer Dosierung von 2 g/kg ist nach mehreren Metaanalysen der fraktionierten Gabe deutlich überlegen und gilt heute als klar evidenzbasierte Standardtherapie (Evidenzgrad Ia). Die Behandlung sollte so früh wie möglich, auf jeden Fall aber innerhalb der ersten 10 Tage der Erkrankung durchgeführt werden. Eine Gabe vor dem 4. Erkrankungstag scheint die Inzidenz der Koronararterienaneurysmen nicht weiter zu reduzieren, könnte aber häufiger eine erneute IVIG-Therapie notwendig machen (Muta et al. 2004), in der Praxis wird dieser Zeitraum aber sowieso selten unterschritten werden.

Der Effekt einer Prävention von Koronaraneurysmen wurde durch mehrere Studien und Metaanalysen gezeigt (Terai und Shulman 1997; Oates-Whitehead et al. 2003; Muta et al. 2004; Newburger et al. 1986; Furusho et al. 1984; Mori et al. 2004b).

Auch bei rechtzeitiger IVIG-Therapie treten bei ca. 5 % der Erkrankten Koronaraneurysmen auf. Dabei ist die spontane Rückbildungsrate hoch, aber es bleiben bei 1 % der Patienten große Aneurysmen zurück.

Sollte die Diagnose nicht innerhalb der ersten 10 Tage gestellt worden sein, ist auch die spätere Gabe von IVIG sinnvoll, insbesondere wenn noch Krankheitsaktivität (Fieber, CRP) vorhanden ist oder Koronararterienaneurysmen nachgewiesen wurden. Hat der Patient kein Fieber mehr, ist die Gabe von IVIG nicht mehr evidenzbasiert; dann sollte niedrig dosiert ASS gegeben werden.

Immunglobuline werden aus gepooltem menschlichem Plasma hergestellt. Nach heutigem Wissen ist die Übertragung von z. B. Hepatitis oder HIV ausgeschlossen, aber es können andere therapieassoziierte Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Urtikaria, Juckreiz, Übelkeit, Blutdruckabfall, Anaphylaxie und sterile Meningitis auftreten. Insgesamt ist die IVIG-Therapie aber sehr gut verträglich. Hinsichtlich der Wirkung besteht kein signifikanter Unterschied zwischen verschiedenen Immunglobulinpräparationen (Oates-Whitehead et al. 2003).

Masern-, Mumps- und Rötelnimpfungen sollten nach hochdosierter IVIG-Therapie wegen einer möglichen Interferenz mit der Immunantwort um 11 Monate verschoben werden, es sei denn, es handelt sich um Kinder mit hohem Expositionsrisiko für eine Masern- oder Varizelleninfektion. In diesen Fällen sollte primär und dann erneut nach 11 Monaten geimpft werden (Mori et al. 2004a).

Patienten mit einem hohen Risiko einer Koronararterienerkrankung oder einem möglichen Nichtansprechen auf die Standard-IVIG-Therapie sollten schnell und sicher identifiziert werden mit der Konsequenz einer erweiterten Therapie. Deswegen soll hier, bevor die zusätzlichen therapeutischen Optionen dargestellt werden, auf diese Scores und ihre Problematik eingegangen werden. Eine Übersicht der gängigen Risiko-Scores ist in Tab. 4 zusammengefasst.

Tab. 4

Kawasaki-Erkrankung; Risiko-Scores für japanische Patienten. (Nach Kobayashi et al. 2006; Egami et al. 2006; Sano et al. 2007; Harada 1991; Son et al. 2017; Rigante et al. 2016)

Parameter	Score nach Kobayashi		Score nach Egami		Score nach Sano		Score nach Harada
	Wert	Pkt.	Wert	Pkt.	Wert	Pkt.	Wert	Pkt.
Krankheitstage vor Therapie	≤4	2	<4	1
Alter (Monate)	≤12	1	<6	1			≤12	1
Gechlecht							männlich	1
Natrium mmol/l	≤133	2
AST (GPT) IU/l	≥100	2			≥200	1
ALT (GPT) IU/l			>80	2
Neutrophile %	≥80	2
Leukozyten/μl							12.000	1
CRP mg/dl	≥10	1	>8	1	≥7,0	1	>3	1
Thrombozyten x109/l	≤300	1	<300	1			<350	1
Bilirubin mg/dl					≥0,9	1
Albumin g/l							<3,5	1
Hk%							<35	1
Interpretation/Sensitivität/Spezifität
Cut-off-Punkte		≥4		≥3		≥2		≥4
Sensitivität % (nonresponse)		86		78		77		100
Spezifität % (nonresponse)		67		76		86		36

Neben den in Tab. 4 gezeigten Risikofaktoren sind weitere beschrieben, wie Alter >7 Jahre, LDH >560 U/μl, eine Fieberdauer von >10 Tagen und inkomplette Verlaufsformen (Yang et al. 2013; Witt et al. 1999; Ha et al. 2013; Nofech-Mozes und Garty 2003). Auch Interleukin-6 könnte ein geeigneter Biomarker zur Prädiktion einer IVIG-Nonresponse sein: In einer Studie mit 165 chinesischen Kindern war das Nichtansprechen mit diesem Parameter besser korreliert als mit dem echokardiografisch erhobenen Befund der erweiterten Koronarien (Wu et al. 2019).

Die in Tab. 4 gezeigten guten Sensitivitäts- und Spezifitätsergebnisse wurden mit japanischen Patienten etabliert. Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen zeigten sich an einer Patientenkohorte gemischter Ethnizität aus den USA deutlich weniger klare Ergebnisse. In der Arbeit von Sleeper et al. (mit allerdings geringer Fallzahl) war die Sensitivität der in Tab. 9.4 gezeigten Scores wesentlich niedriger (33 % bis 42 %) bei einer ungefähr gleich hohen Spezifität (85 % bis 87 %). Bei diesen Patienten wurde auch das Ergebnis bezüglich einer Koronararterienerkrankung durch eine zusätzliche Steroidtherapie nicht verbessert (Sleeper et al. 2011). Diese Ergebnisse wurden in einer Studie aus England bestätigt, auch hier war der Kobayashi-Score bei 78 Patienten nicht geeignet, ein Nichtansprechen auf IVIG oder koronare Auffälligkeiten vorherzusagen (Davies et al. 2015). Nachfolgende Arbeiten aus Frankreich und den USA zeigten dies ebenfalls, hier waren primäre kardiale Auffälligkeiten besser mit dem Outcome assoziiert als die Risiko-Scores (Chbeir et al. 2018; Son et al. 2017). Diese fehlende Prädiktion von Hochrisikogruppen mit den asiatischen Scores zeigte sich retrospektiv auch an deutschen und an italienischen Patienten (Jakob et al. 2018; Fabi et al. 2019).

Damit bleibt die Identifizierung von nichtasiatischen Patienten, die möglicherweise nicht auf IVIG ansprechen und zur Vermeidung von KAA weitere Therapien benötigen, weiter eine Herausforderung (Rigante et al. 2016).

Bemerkenswert ist, dass der bereits 1991 für die Indikation einer IVIG-Therapie entwickelte Harada-Score (Harada 1991) eine 100 %ige Sensitivität für alle Risikopatienten zeigte, allerdings mit einer Spezifität von nur 36 %. Dieses Phänomen wurde mit den sehr niederschwelligen Cut-off-Werten erklärt (CRP >3 mg/dl, Thrombozyten >350.000/μl, Albumin <3,5 g/l, Hämatokrit <35 % und Alter ≤12 Monate).

Ob nun im klinischen Alltag bei nichtasiatischen Patienten die geringe Sensitivität des Kobayashi-Scores durch einen niedrigschwelligen Einsatz von Steroiden kompensiert wird – wie von den Autoren praktiziert – muss im Einzelfall entschieden werden. Sollte allerdings der Kobayashi-Score bei europäischen Patienten erhöht sein, ist von einer Risikosituation für die Ausbildung von Koronaraneurysmen auszugehen. In einem solchen Fall ist die adjuvante Therapie mit Steroiden zu empfehlen.

Bei Vaskulitiden sind Steroide häufig die Therapie der Wahl, während ihre Anwendung beim KS zunächst relativ begrenzt war. Diese Zurückhaltung ging auf eine – methodisch problematische – Studie aus dem Jahr 1979 zurück, in der 11 von 17 Patienten, die mit oralem Prednisolon alleine behandelt wurden, Koronararterienaneurysmen entwickelten. Obwohl die einzelnen Gruppen relativ klein und nicht randomisiert waren und zudem in der Gruppe mit Steroiden und ASS kein Aneurysma auftrat, wurde aus diesen Daten der zurückhaltende Gebrauch von Steroiden begründet (Kato et al. 1979).

Bei einer zusätzlichen Prednisolontherapie in Kombination mit IVIG ergab sich aber ein deutlich schnellerer Rückgang der erhöhten Zytokinspiegel bei KS-Patienten und weitere Studien aus Japan zeigten zumindest keine negativen Auswirkungen oder teilweise sogar eine Reduktion der Inzidenz von Koronararterienaneurysmen, wenn IVIG mit 2 mg/kg intravenösem Prednisolon kombiniert wurde. Auch bei Sundel et al. war die Kombination einer intravenösen Methylprednisolontherapie (30 mg/kg) mit einer nachfolgenden IVIG-/ASS-Therapie der alleinigen IVIG-/ASS-Therapie überlegen in Bezug auf Entzündungszeichen, Rückgang des Fiebers und Länge des Krankenhausaufenthalts; bezüglich der Inzidenz der Koronararterienaneurysmen konnte hier aber kein signifikanter Unterschied gefunden werden. Wiederum bei japanischen Hochrisikopatienten war die Kombination IVIG plus Prednisolon der alleinigen Behandlung mit IVIG deutlich überlegen in Bezug auf Therapieversagen und Entwicklung von Koronararterienauffälligkeiten, während in einer amerikanischen Studie das Ergebnis bezüglich der Koronarien bei Hochrisiko-Patienten durch Steroide nicht verbessert wurde (Okada et al. 2003; Shinohara et al. 1999; Sundel et al. 2003; Kobayashi et al. 2009; Sleeper et al. 2011).

Unterschiedliche Ergebnisse zeigten sich auch in weiteren multizentrischen, randomisierten und prospektiven Studien: Während Patienten in japanischen Studien von der zusätzlichen Gabe von Prednisolon profitierten und einen signifikant besseren klinischen Verlauf und weniger Auffälligkeiten an den Koronararterien zeigten, war dies erneut in einer amerikanischen Studie von Newburger et al. nicht der Fall. Ob diese wiederholten Unterschiede zwischen japanischen und amerikanischen Studien einen genetischen Hintergrund haben oder auf unterschiedlichem therapeutischem Vorgehen beruhen (unterschiedliche Dosierung von IVIG und unterschiedliche Gabe von ASS), bleibt offen (Inoue et al. 2006; Newburger et al. 2007; Athappan et al. 2009).

In einer großen randomisierten Studie konnte dann an japanischen Patienten gezeigt werden, dass sich mit einer mehrtägigen Gabe von Prednisolon (2 mg/kg/Tag) das Auftreten von KAA bei japanischen Risikopatienten signifikant senken lässt. Dabei wurde das Prednisolon erst nach Normalisierung des CRP-Werts über 15 Tage ausgeschlichen. Dieser positive Effekt wurde auch durch eine Metaanalyse bestätigt, wesentliche unerwünschte Nebenwirkungen durch die zusätzliche Kortisontherapie traten nicht auf (Kobayashi et al. 2012; Chen et al. 2013).

Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2017 kommt zu dem Schluss, dass eine adjuvante Steroidtherapie effektiv ist im Sinne der Prävention von Koronaraneurysmen, insbesondere bei Patienten mit höherem Risiko und/oder asiatisch stämmigen Patienten. Nach Meinung der Autoren dieser Studie sollte eine generelle, länger dauernde Steroidtherapie bei allen KS Patienten überlegt werden, bis weitere Studien vorliegen (Wardle et al. 2017).

Unstrittig ist in jedem Fall die Indikation für eine adjuvante Steroidtherapie bei primärer kardialer Beteiligung im Sinne von erweiterten Koronarien. Bei gemischtethnischen US-amerikanischen Patienten mit einem z-score von ≥2 zeigte sich ein hohes Risiko der späteren KAA-Entwicklung (Sensitivität 80 %, Spezifität 74 %), dabei war die Prädiktionsrate deutlich höher als bei den parallel angewendeten japanischen Scores (Son et al. 2017).

Tumornekrosefaktor-α-Spiegel (TNF-α) sind bei Kawasaki-Patienten in der Akutphase erhöht, insbesondere bei Kindern, die später Koronaraneurysmen entwickeln. Deswegen wurde eine randomisierte Studie mit IVIG ± Infliximab als Initialtherapie durchgeführt. Obwohl die Fieberdauer verkürzt war, die Entzündungsparameter schneller zurückgingen und der z-Score der Koronarien in der zusätzlich mit Infliximab behandelten Gruppe geringer war als in der IVIG-Gruppe, fand sich keine Differenz sowohl in Bezug auf die Therapieresistenz wie auch auf die Zahl der Patienten mit Koronaraneurysmen. Auffallend war, dass in der Infliximab-Gruppe keine IVIG-Infusionsreaktionen im Vergleich zu 13 % in der mit IVIG alleine behandelten Gruppe auftraten. Infliximab gilt somit als sicher, kann aber eine Behandlungsresistenz nicht verhindern (Tremoulet et al. 2014).

In einer weiteren randomisierten Studie mit Etanercept zeigte sich beim Vergleich IVIG ± Etanercept kein signifikanter Vorteil im Hinblick auf die Verhinderung einer Therapieresistenz. Allerdings schien sich ein positiver Effekt bei der Verringerung der Koronarerweiterungen bei Patienten >1 Jahr zu zeigen. In einer aktuellen Cochrane-Analyse ließ sich eine geringgradige Evidenz zur Verhinderung einer Behandlungsresistenz und einer IVIG-Infusionsreaktion finden, von den Autoren wird aber die niedrige Sicherheit dieser Aussagen betont (Tremoulet et al. 2014; Portman et al. 2019; Yamaji et al. 2019).

Nach derzeitigem Wissen ist deswegen eine zusätzliche TNF-Blockade in der Initialphase der Erkrankung nicht indiziert.

Genetische Studien zeigten eine mögliche Beteiligung des „calcium-nuclear factor of activated T cells“, NF-AT) in der Pathogenese des KS, weswegen IVIG ± CSA in einer randomisierten Studie bei 175 Patienten mit erhöhtem Risiko für eine IVIG-Resistenz untersucht wurde. Das Ergebnis: 12 von 86 Patienten (14 %) in der IVIG+CSA-Gruppe hatten Auffälligkeiten an den Koronararterien, aber 27 von 87 (31 %) in der IVIG-Gruppe. 2 Patienten konnten nicht ausgewertet werden, bezüglich der Nebenwirkungen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Shimizu et al. 2016; Hamada et al. 2019).

Nach diesen Ergebnissen kann ein frühzeitiger Einsatz von CSA bei Risikopatienten in der Primärtherapie des KS sinnvoll sein, es sollten aber noch weitere Studienergebnisse vorliegen, bevor ein allgemeiner Einsatz empfohlen werden kann.

Ungefähr 10–20 % aller Patienten mit KS sprechen auf die initiale Therapie mit IVIG und ASS nicht an, die Patienten fiebern ≥36 h nach Ende der initialen IVIG-Infusion immer noch oder wieder. Diese Patienten haben im Vergleich zu den auf die IVIG-Behandlung ansprechenden Patienten häufig längere Fieberperioden und höhere Entzündungsparameter vor der Behandlung und sie sind laborchemisch 24 h nach der IVIG-Behandlung gekennzeichnet durch

Klar ist, dass Patienten mit einem Nichtansprechen auf die IVIG-Therapie ein erhöhtes Risiko für Koronaraneurysmen aufweisen. Leider haben aber, wie oben ausführlich dargestellt, die an japanischen Patienten entwickelten Risiko-Scores zur Prädiktion dieser IVIG-Nonresponse in der nichtasiatischen Population nur eine geringgradige Sensitivität.

Neben einer erneuten IVIG-Therapie sollten in dieser Situation frühzeitig zusätzliche antiinflammatorische Therapien in Erwägung gezogen werden, um das Risiko der Ausbildung von KAA zu minimieren (Burns et al. 1998; Durongpisitkul et al. 2003; Wallace et al. 2000; Uehara et al. 2008).