Verfasst von: Martin Müller, Hanns Helmer, Henning Schneider, Peter Husslein und Holger Maul
Die Geburt am Termin ist ein natürlicher Prozess, welcher mit multiplen Veränderungen einhergeht. Diese sequenziellen Veränderungen dauern Tage bis Wochen und beeinflussen die Zervix, Dezidua und das Myometrium. Beim Myometrium werden während der Schwangerschaft folgende Phasen unterschieden: die Phase 0 – das Myometrium wird inhibiert (ruhiggestellt). Es folgt die Phase 1 (Priming) mit Auflockerung der Zervix sowie dem Verlust der Reißfestigkeit der Eihäute und endet mit einer erhöhten Bereitschaft (der Kontraktilität) des Myometriums. Die Phase 2 bis 4 beinhalten die Stimulation, welche mit der Geburt des Kindes und Plazenta endet, sowie die darauffolgende Involution der Gebärmutter. Die Geburt am Termin kann somit als Aufhebung der hemmenden Faktoren betrachtet werden. Das Verständnis einer physiologischen Geburt ist von großer Bedeutung, da die Abweichung – also Pathologie – i. d. R. klinische Konsequenzen beinhaltet. Es werden mütterliche sowie plazento-fetale Faktoren unterschieden, welche zu einer vorzeitigen Einleitung dieser Prozesse führen können. Es folgt eine Frühgeburt.
In diesem Kapitel werden die grundlegenden, strukturellen Bestandteile und Funktionsmechanismen des physiologischen Geburtsbeginns erklärt. Die Bedeutung dieser Prozesse wird bei einer Abweichung – also Pathologie – sichtbar. Der Schwerpunkt liegt auf einer Übersicht und Darstellung der Zusammenhänge und nicht in einer detaillierten Darstellung der einzelnen Prozesse.
Die Geburt am Termin ist ein natürlicher Prozess, der mit multiplen Veränderungen einhergeht. Diese sequenziellen Veränderungen dauern Tage bis Wochen und beeinflussen die Zervix, Dezidua und das Myometrium. Beim Myometrium werden während der Schwangerschaft folgende Phasen unterschieden: die Phase 0 – das Myometrium wird inhibiert (ruhiggestellt). Es folgt die Phase 1 (Priming) mit Auflockerung der Zervix sowie dem Verlust der Reißfestigkeit der Eihäute und endet mit einer erhöhten Bereitschaft (der Kontraktilität) des Myometriums. Die Phase 2 bis 4 beinhalten die Stimulation, die mit der Geburt des Kindes und Plazenta endet, sowie die darauffolgende Involution der Gebärmutter.
Die Geburt am Termin kann somit als Aufhebung der hemmenden Faktoren betrachtet werden. Das Verständnis einer physiologischen Geburt ist von großer Bedeutung, da die Abweichung – also Pathologie – i. d. R. klinische Konsequenzen beinhaltet. So sind mütterliche sowie plazento-fetale Faktoren wie chronischer Stress, aszendierende oder systemische Infektionen, die Inflammation oder Blutungen in die Dezidua, die zu einer vorzeitigen Einleitung dieser Prozesse führen können. Es folgt eine Frühgeburt.
Tab. 1 bietet einen Überblick über die Phasen der physiologischen Kontraktilität des Myometriums.
Tab. 1
Auswahl an regulatorischen Mediatoren während der unterschiedlichen Phasen der Schwangerschaft (am Beispiel der Kontraktilität des Myometriums)
Phase
Beschreibung
Mediatoren
Phase 0 – Inhibition
In der Schwangerschaft ist das Myometrium funktionell ruhiggestellt. Eine Kombination zahlreicher Mediatoren ist für diese Inhibition zuständig. Hier kommt der bedeutende Effekt des Progesterons zum Tragen.
Die glatten Muskelzellen werden zunehmend sensibilisiert und eine synchronisierte Erregung wird ermöglicht. Die erforderliche Kontraktilität und koordiniert ablaufende Wehen folgen.
Dieser koordinierte Prozess wird durch den funktionellen Wirkungsrückgang des Progesterons eingeleitet. Es folgt der Anstieg multipler uterotroper Mediatoren mit Aktivierung des Myometriums.
Auf molekularer Ebene kann die Ausbildung von Gap Junctions zwischen den glatten Muskelzellen beobachtet werden. Diese ermöglichen eine synchronisierte Erregung der gesamten Gebärmutter und die erforderliche koordinierte kontraktile Kraft – Wehen.
• Östrogen
• Prostaglandinrezeptoren
• Oxytocinrezeptoren
• Ionenkanäle (Connexin 43)
Phase 2 und 3 – Stimulation
Die aktivierten glatten Muskelzellen sind sensibilisiert und eine koordinierte Stimulation der gesamten Gebärmutter ist möglich. Eine zentrale Rolle wird hier dem Oxytocin und eine lokale Rolle den Prostaglandinen zugeschrieben.
Der physiologische Geburtsbeginn wird definiert als reguläre und schmerzhafte Kontraktion mit progressiver zervikaler Aufweichung und Dilatation der Zervix (WHO 1997). Ein physiologischer Geburtsbeginn ist zwischen der 37 0/7 und 42 0/7 Schwangerschaftswoche zu erwarten und kann bei einer Primipara und Multipara unterschiedlich lang andauern. Wir bezeichnen die erste Phase der Geburt als Latenzphase und diese wird durch die aktive Phase ersetzt. Die 2. Phase der Geburt beginnt mit der vollständigen Dilatation der Zervix und wird durch die Geburt des Kindes (Beginn der 3. Phase) beendet. Die Geburt der Plazenta markiert das Ende der 3. Phase und einige Kliniker bezeichnen die ersten Stunden der Involution als 4. Phase der Geburt.
Der physiologische Prozess des Geburtsbeginns beinhaltet notwendige anatomische und molekulare Veränderungen und ein komplexes Zusammenspiel unterschiedlicher Mediatoren. Es ist nicht ein einfacher Ein-Aus-Mechanismus, sondern am ehesten ein kontinuierlicher Prozess mit sequenziellen Veränderungen und Anpassungen (an interne und externe Gegebenheiten) in vielen kleinen Schritten, die in die 1. Phase der Geburt münden. Aus evolutionärer Sicht besteht nicht zum einen eine klare Notwendigkeit, dass die Geburt überhaupt stattfindet, weswegen der „Ausfall“ einzelner Mediatoren für den Erfolg einer Geburt nicht entscheidend ist. Zum anderen sollte eine Geburt möglichst erst nach Erreichen der Reife stattfinden, sodass ein langsamer Prozess hier Vorzüge gegenüber einem einfachen Ein-Aus-Mechanismus hat. Nur so wird ermöglicht, dass eine Geburt nicht nur bei einem reifen Feten, sondern auch in einer sicheren Umgebung und „bereiter Schwangeren“ beginnen kann (Rokas et al. 2020). So sollten nicht nur die klassischen Veränderungen der Zervix und der myometralen Kontraktilität oder Wehenmuster betrachtet, sondern auch die Kommunikation auf der fetomaternalen Ebene einbezogen werden (Norwitz et al. 1999) (Liao et al. 2005). Umgekehrt muss aus evolutionärer Sicht der Prozess „bei Gefahr in Verzug“ (z. B. bei einer Infektion) auch schnell gehen können, um nicht das Leben der Mutter zu gefährden. So können starke Reize, wie die Freisetzung von Lipopolysaccharid im Rahmen eines bakteriellen Zerfalls, eine Vielzahl dieser molekularen Pathways gleichzeitig aktivieren.
Trotz intensiver Forschung ist der genaue Prozess des physiologischen Geburtsbeginns nicht klar definiert. Es bestehen eine Vielzahl von strukturellen, humoralen und zellulären Veränderungen, die zur Auslösung regelmäßiger Wehen und dann einer physiologischen Geburt dienen (Abb. 1). Ein Zusammenspiel von schwangerschaftserhaltenden, das Myometrium relaxierenden sowie kontraktionsfördernden Faktoren führen letztlich zur Geburt. Ein Beginn der Geburtskaskade und der Verlauf müssen koordiniert werden und dabei werden unterschiedliche Organe der Schwangeren und des Fetus beteiligt. Während der letzten Schwangerschaftswochen können Veränderungen in der Dezidua, dem Myometrium und der Zervix (also Phase 1 – Priming) beobachtet werden. Die Trigger eines Geburtsbeginns können sehr unterschiedlich sein, aber vermehrte Inflammation in Kombination mit konsequenter Sensibilisierung der Dezidua und erhöhter Bereitschaft des Uterus sowie Reifung der Zervix sind von Bedeutung (Menon et al. 2017). Der Ursprung der Trigger ist weiterhin unklar, wobei zunehmend die Reifung der fetalen Organe und die endokrine Kommunikation in den Fokus rücken. Es erfolgen die Reifung der Eihäute mit einer erhöhten Sensibilität gegenüber Inflammation und eine Kommunikationskaskade mit Beteiligung von Exosomen. Die Exosomen haben die Funktion der internen Kommunikation und sind Transporter, die je nach Zeitpunkt der Schwangerschaft unterschiedliche Cargos führen. Die Cargos können proinflammatorische Zytokine, Chemokine, aber auch DAMPs (damage-associated molecular patterns) beinhalten (Menon et al. 2017).
Abb. 1
Der Geburtsbeginn und die Geburt werden durch multiple Faktoren reguliert. Eine Auswahl wird hier dargestellt. (Adaptiert aus Obstet Gynecol Clin N Am 32, 2005, 145–164)
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Bei beginnender Wehentätigkeit oder fortschreitenden Eröffnung der Zervix sowie der spontanen oder induzierten Öffnung der Fruchtblase spielt die Kommunikation zwischen der fetomaternalen Kontaktzone und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HH-NNR-Achse) des Fetus eine Rolle. So gelangen über den fetoplazentaren Kreislauf multiple Mediatoren, wie das corticotropic releasing hormone (CRH) aus der Dezidua und der Plazenta, zum Fetus. Es folgt eine Synthese der Steroidhormone (z. B. Kortisol und Dehydroepiandrosteron), die wiederum eine Wirkung in der Plazenta/Dezidua entfalten können (Jaffe 2001). Zu beachten ist, dass die vorwiegend parakrinen/autokrinen Regulationsmechanismen beim Menschen noch nicht vollständig definiert sind (Martinez-Burnes et al. 2021).
Der Geburtsprozess kann aus unterschiedlichsten Gründen – mütterlich und/oder feto-plazentar – auch vorzeitig aktiviert werden. Zu den mütterlichen können lokale oder systemische Inflammation und/oder Infektion, chronischer Stress oder Überdehnung des Myometriums gezählt werden. Anatomische Ursachen, wie Uterusfehlbildungen, Leiomyome oder Zervixoperationen, können ebenfalls Einfluss haben. Zu den feto-plazentaren Ursachen zählen aszendierende oder systemische Infektionen oder hypoxisch-ischämische Läsionen im Plazentagewebe. Zunehmend werden kombinierte Ursachen wie Beschaffenheit des vaginalen Mikrobioms und die resultierende Störung der auto-/parakrinen Homöostase in der fetomaternalen Einheit diskutiert (DiSimone et al. 2021). Somit ist bei der Wahl der Prophylaxe und/oder Therapie zu beachten, dass in Abhängigkeit von der jeweiligen Ätiologie auch Einflüsse auf die Signaltransduktionskette zu erwarten sind. Das Verständnis der molekularbiologischen Grundlagen zusammen mit den zellulären Abläufen sowie deren Unterschiede je nach Ätiologie der drohenden Frühgeburt sind die Basis für den gezielten Einsatz von therapeutischen Maßnahmen. Diese Maßnahmen können Antibiotika, Tokolytika (z. B. Indometacin, Atosiban, Nifedipin, Fenoterol), Progesteron, Cerclage oder auch eine Beschleunigung der fetalen Lungenreifung mittels Betamethason beinhalten. Auch bei der Einleitung der Geburt kann differenzierter vorgegangen werden, wobei die gegenwärtigen Leitlinien grobe Unterteilung befürworten – z. B. bei unreifem und bei reifem Muttermundsbefund (Ballonkatheter vs. Prostaglandine oder Oxytocin) (AWMF-S2k 2020). Inwiefern ein differenzierterer, nach vermuteter zugrunde liegender Pathologie spezifischerer Einsatz unterschiedlicher therapeutischer Maßnahmen Einfluss auf den weiteren Verlauf der Schwangerschaft oder das kindliche Outcome hat, ist vollkommen unklar. Unabhängig davon stehen am Ende immer zur Geburt führende Wehen, Zervixreifung und/oder ein Blasensprung.
Myometrium
Im Laufe der Schwangerschaft wächst der Uterus kontinuierlich und passt sich den steigenden Volumina des Fetus, der Plazenta und des Fruchtwassers an. Mit zunehmendem Gestationsalter, v. a. in der Zeit nahe dem Geburtstermin, bereitet sich das Myometrium auf die Wehentätigkeit und die Geburt vor, indem es seine Fähigkeit, sich zu kontrahieren, deutlich steigert. Die vorbereitenden uterinen Veränderungen werden als „uterotrophes“ Geschehen und die kontraktionsauslösenden Mechanismen als „uterotone“ Vorgänge bezeichnet (s. o. Abb. 1). Beide Veränderungen sind für die Genese physiologischer Wehen und einer unkomplizierten Geburt notwendig.
Die grundlegende Funktion des Myometriums wird durch die Wirkungen von Prostaglandin E2 und F2alpha, das Oxytocin und der Gap-Junction-Formation maßgeblich beeinflusst. Diese sind für uterotrophe und uterotone Vorgänge bei den meisten Säugetieren (auch beim Menschen) von Bedeutung. Zu beachten ist, dass eine Pathologie wie eine Frühgeburt zwar bei den meisten Säugetieren zu beobachten ist, aber soweit bekannt (maßgeblich aus Tierexperimenten gewonnen) nicht immer auf den Menschen übertragbar ist (Phillips et al. 2015).
Struktur
Aus embryologischer Sicht wird die Entwicklung des Uterus durch die Verschmelzung der Müllerschen-Gänge eingeleitet. Die wesentlichen Bestandteile sind Serosa, Muskel- und Bindegewebe sowie Endometrium bzw. Dezidua. Im Verlauf der Schwangerschaft gewinnt der Uterus an Größe und Gewicht. So nimmt das Gewicht um das 15-fache seines Ausgangswertes zu und das intrauterine Volumen vergrößert sich um das 500- bis 1000-fache. Diese Veränderungen werden begleitet durch eine deutliche Zunahme der uterinen Vaskularisation und entsprechende Anpassungen des maternalen kardiovaskulären Systems.
Das Myometrium besteht aus glatter Muskulatur, Fibroblasten, Nervengewebe und Blutgefäßen. Diese Strukturen sind in einer extrazellulären Matrix eingebettet, die überwiegend aus Kollagenfasern und zum geringeren Teil aus elastischen Fasern besteht (Huszar und Walsh 1989). Die glatte Muskulatur besteht aus 2 Schichten, jeweils in zirkulärer und longitudinaler Ausrichtung. Diese Schichten sind bei Tieren, deren Uterus eine Bikornisform hat, gut trennbar; beim Menschen jedoch ist die Unterscheidung nicht eindeutig. Die Muskelfasern verlaufen in einer Spiralanordnung und verzweigen sich anschließend. Im Bereich des Corpus uteri lässt sich eine voneinander unscharf abgegrenzte, 3-fache Schichtung erkennen (Abb. 2) (Wetzstein und Renn 1970).
Stratum supravasculare mit teils longitudinal, teils zirkulär verlaufenden Faserzügen
Stratum vasculare, bestehend aus einer ausgeprägten Muskelschicht mit in alle Richtungen verlaufenden Muskelbündeln
Stratum subvasculare mit hauptsächlich zirkulären und teilweise zu den Tubenecken konvergierenden Muskelbündeln
Klinische Bedeutung: Kongenitale Uterusfehlbildungen erhöhen das Risiko für Implantationsversagen, Aborte und Frühgeburtlichkeit (Chan et al. 2011).
Abb. 2
Die anatomische Darstellung der Schichten des Myometriums. (Aus Wetzstein und Renn 1970)
Die glatte Muskulatur unterscheidet sich aufgrund der zellulären Anordnung der kontraktilen Elemente deutlich von der quergestreiften Skelettmuskulatur. Die Verkürzung ist wesentlich ausgeprägter als bei quergestreifter Muskulatur und die Zugrichtung ist nicht wie bei der quergestreiften Muskulatur durch die Achse der Muskelfasern festgelegt. Zusätzlich können die dünnen, aus Aktin polymerisierten, und die dicken, aus Myosin aufgebauten Filamente in zufällig angeordneten Bündeln unterschieden werden. Zuletzt sind die Intermediärfilamente und „dense bodies“ nicht an der aktiven Kontraktion beteiligt, sondern bilden ein flexibles, strukturelles Netzwerk, das die Aktin- und Myosinfilamente zu einer Einheit verbindet (Abb. 3). Die somit hochflexibel organisierte Anordnung ermöglicht der Gebärmutter einerseits, sich jeder Größen- und Lageveränderung des Fetus/der Feten anzupassen, und andererseits, die Generierung einer hochfrequenten und hochintensiven Wehentätigkeit über eine längere Zeit.
Abb. 3
a–d Elektronenmikroskopische Aufnahme der quergestreiften Muskulatur a und b Schematische Darstellung mit überlappenden Bereichen der Aktin und Myosin enthaltenden Filamente. c Schnitt durch eine glatte Muskelzelle mit dicken Filamenten (große Pfeile), dünnen Filamenten (kleine Pfeile) und Intermediärfilamenten (Pfeilspitze). d Strukturelles Netzwerk der Aktin und Myosin Filamente mit den dense bodies
Klinische Bedeutung: Strukturelle Veränderungen der Gebärmutter wie Leiomyome erhöhen das Risiko für vorzeitige Wehen, frühen vorzeitigen Blasensprung und Frühgeburtlichkeit (Perez-Roncero et al. 2020).
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Funktion
Die primäre Funktion des Myometriums ist die Kontraktilität. Anders als beim Herzen existiert kein singulärer Schrittmacher oder ein Reizleitungssystem. Die meisten Zellen innerhalb des Myometriums sind Myozyten. Diese agieren nebeneinander und führen zu einer physiologischen Wehentätigkeit. Die einzelnen biochemischen Prozesse der Myozyten, die zu einer Kontraktilität führen (z. B. Beteiligung der Kalziumkanäle), sind bekannt. Die genaue Koordination der Myozyten aber, die dafür sorgt, dass diese über weite Teile der Schwangerschaft nicht nur einzeln agieren, dann aber mit Einsetzen von Wehen synchronisiert verlaufen, wird vermutlich durch die zunehmende Zahl von Gap Junctions zwischen den einzelnen Myozyten erreicht. Die Koordination wird dabei u. a. den Cajal-like-Zellen zugeschrieben. Diese Zellen bilden ca. 6 % der uterinen Zellen, sind diffus verteilt und werden z. T. als Telozyten bezeichnet (Othman et al. 2016). Ein anderer potenzieller Kandidat sind PDGFRα+-Monozyten, die eine gewisse Schrittmacheraktivität aufweisen, aber bisher beim Menschen nicht nachgewiesen wurden. Wichtige wissenschaftliche Fragen der nächsten Jahre sind (Young 2018): Wie viele Schrittmacher – wenn überhaupt – besitzt der Uterus? Wo befinden sich ggf. die Schrittmacher? Was initiiert die Aktivität? Welche elektrischen Ereignisse folgen daraus? Wie genau läuft die Kommunikation ab? Welche sind die zellulären Mechanismen?
Klinische Bedeutung: Die Muskulatur des Myometriums und der Gefäße ist sich in vielen Bereichen ähnlich – was beim Einsatz von Pharmaka beachtet werden muss.
Die interzelluläre Verbindung ist für die koordinierte kontraktile Aktivität der Muskelzellen essenziell und wurde in multiplen Geweben beschrieben. Einzelne Zellen des Myometriums sind durch Gap Junctions miteinander verbunden. Diese stellen eine spezielle Struktur der Plasmamembran dar und haben die Funktion des Austausches elektrischer und metabolischer Signale (Abb. 4). Sie erlauben eine Frequenz, beeinflussen die Dauer der Aktionspotenziale, erleichtern die Überleitung von Aktionspotenzialen von einer Zelle auf die andere und definieren so die Gesamtzahl der simultan aktivierten Zellen. Gap Junctions bestehen aus Proteinen, den Connexinen, die sich zwischen den Zellen zu kleinen Kanälen aufbauen, um den Austausch von Ionen und Molekülen des „Second-messenger-Systems“ zu ermöglichen (Cole und Garfield 1986). Dies erlaubt eine schnelle Ausbreitung von Aktionspotenzialen zwischen benachbarten Zellen und fördert einen synchronen Ablauf der Wehen. Gap Junctions stellen durch ihre Vermehrung gegen Ende der Schwangerschaft einen zentralen Mechanismus für den Wechsel der Aktivitätsstadien des Myometriums dar (Garfield und Hayashi 1981) (Helmer et al. 2002). Daneben ist auch die Permeabilität von bestehenden Gap Junctions durch Hormone und Neurotransmitter, v. a. aber durch intrazelluläres Kalzium, pH und cAMP von Bedeutung.
Abb. 4a,b
Gap Junction. (a) Schematische Darstellung des Bereiches einer Gap Junction. PM1 und PM2 stellen die Zellmembranen der beiden Myometriumzellen dar, O bezeichnet einen offenen, C einen geschlossenen Kanal. (b) Elektronenmikroskopische Aufnahme einer Gap Junction im graviden Myometrium eines Hasen
Klinische Bedeutung: Veränderungen der Gap Junctions oder Connexinen sowie Polymorphismen unterschiedlicher Kanäle tragen zu Schwangerschaftskomplikationen wie rezidivierenden Aborten oder Frühgeburtlichkeit bei (Mann et al. 2013; Kaushik et al. 2020).
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Die zugrunde liegende Einheit des Myometriums besteht aus Aktin- und Myosinfilamenten. Die molekularen Grundlagen und die biochemischen Vorgänge für die Umwandlung von chemischer Energie in Kraft bzw. Bewegung sind bekannt. Die intrazellulären Kalzium- und cAMP-Konzentrationen sind dabei wichtige regulierenden Faktoren und werden vorwiegend hormonell gesteuert. Es werden drei Gruppen von Proteinen im Myometrium unterschieden, die den Eintritt sowie den Austritt von Kalzium durch die Zellmembran ermöglichen (Sanborn 2007). Dabei ist der Nifedipin-empfindliche L-Typ (L für „long-lasting“) von besonderer klinischer Bedeutung, da Kalziumkanalblocker dort eingreifen können. Zusätzlich tragen die Kaliumkanäle über einen von cGMP unabhängigen Mechanismus zur Relaxierung des Myometriums bei und werden wahrscheinlich direkt von Stickstoffmonoxid (NO) stimuliert (Buxton 2004). So führt eine Inhibierung der Untergruppe Kv7 (der spannungsgesteuerten Kaliumkanäle) zur spontanen Kontraktionsauslösung, was möglicherweise auch als pharmakologisches Ziel nutzbar gemacht werden kann (McCallum et al. 2011).
Fetomaternaler Grenzbereich
Der Uterus und entsprechend das Myometrium bilden eine wichtige Einheit für den Geburtsbeginn. Im Vergleich dazu ist der fetomaternale Grenzbereich, bestehend aus der Dezidua, dem Chorion und Amnion, nicht nur eine (durch Keime besiedelte) Schranke, sondern die zentrale Schaltstelle. Diese übernimmt Teilfunktionen des mütterlichen Hypothalamus-Hypophysen-Bereichs und wird bereits in der Frühschwangerschaft aktiv. Es kommt zu einer Sekretion von multiplen Peptiden und Proteinen und ermöglicht die immunologische und kardiovaskuläre maternale Adaptation an die besonderen Bedürfnisse einer Schwangerschaft. Im Verlauf entsteht ein Gleichgewichtszustand multipler auto- und parakriner Reaktionen und eine Interaktion mit dem mütterlichen und fetalen endokrinen System. Das Ziel ist die Erhaltung der Schwangerschaft einerseits, aber auch die Auslösung der Geburt als physiologischer Prozess andererseits.
Struktur
Der Trophoblast und die mütterliche Dezidua sind wichtige Bestandteile des fetomaternalen Grenzbereichs. Die Bildung des fetomaternalen Grenzbereichs wird ausführlicher im Kap. Präimplantation, Implantation und Plazentation beschrieben und eine Übersicht des Grenzbereichs im 3. Trimester wird in Abb. 5 präsentiert. Während der Schwangerschaft wird ein „steady state“, der Ruhezustand des Myometriums, die Reißfestigkeit der Eihäute und die feste Konsistenz der Zervix gewährleistet. Dabei sind endokrine Interaktionen mit dem mütterlichen und dem fetalen Hormonhaushalt essenziell. Die Kommunikation des fetomaternalen Grenzbereichs mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HH-NR) des Fetus bildet dabei vermutlich die Grundlage für den physiologischen Geburtsbeginn.
Abb. 5
Schematische Darstellung des fetomaternalen Grenzbereichs im 3. Trimester
Klinische Bedeutung: Eine fehlende oder mangelhafte Ausbildung des fetomaternalen Grenzbereichs erhöht das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie z. B. eine Präeklampsie. Bei Schwangeren mit hohem Risiko ist die Gabe von Acetylsalicylsäure (80 bis 150 mg) indiziert (Magee et al. 2022).
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Funktion
Bei einer erfolgreichen Implantation bildet sich ein fetomaternaler Grenzbereich, der bereits früh eine Immunmodulation und somit Akzeptanz des Embryos ermöglicht. Die größten und weitreichendsten Veränderungen erfolgen im 1. Trimester. Eine pathologische Entwicklung bildet die Grundlage für spätere Komplikationen, wie die Präeklampsie. Der fetomaternale Grenzbereich hat auch eine Schlüsselrolle beim Geburtsprozess. Die Abhängigkeiten und das Zusammenspiel zwischen dem fetomaternalen Grenzbereich und dem Uterus werden in Abb. 6 zusammengefasst.
Abb. 6
Schematische Darstellung der Interaktionen zwischen Mutter und Fetus im fetomaternalen Grenzbereich
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In den folgenden Kapiteln wird das komplexe Zusammenspiel der einzelnen Mediatoren im Hinblick auf den Geburtsbeginn diskutiert.
Regulation der Geburt – parakrin/autokrin
Am Termin wird ein Geburtsbeginn durch das Zusammenspiel multipler Mediatoren zwischen dem Myometrium und dem fetomaternalen Grenzbereich orchestriert. Die Komplexität des Geburtsvorgangs resultiert aus dem Zusammenspiel unterschiedlicher maternaler und fetaler Organe in einer zeitlich definierten Abfolge. Dem Beginn einer regelmäßigen Wehentätigkeit gehen in den letzten Wochen der Schwangerschaft eine Reihe von Veränderungen in der Dezidua, des Myometriums und der Zervix voraus. Die Trigger einer Geburt können sehr unterschiedlich sein, aber vermehrte Inflammation und konsequente Sensibilisierung der Dezidua, erhöhte Bereitschaft des Uterus sowie Reifung (Priming) der Zervix sind die Folgen. Der Ursprung des Triggers ist weiterhin unklar, aber die Reifung der fetalen Organe und endokrine fetomaternale Kommunikation sind bedeutend.
Ein Geburtsgeschehen wird durch eine regelmäßige Wehentätigkeit, durch eine fortschreitende Eröffnung der Zervix sowie die spontane oder induzierte Öffnung der Fruchtblase charakterisiert. Wie erwähnt, spielt die Kommunikation zwischen der fetomaternalen Kontaktzone und der HH-NNR-Achse des Fetus eine zentrale Rolle. So gelangen Mediatoren, wie die corticotrophic-releasing hormone (CRH), aus dem Bereich der Dezidua und der Plazenta über den Umbilikalkreislauf zum Fetus. Infolge der Aktivierung der HH-NNR-Achse werden in der fetalen NNR vermehrt Steroidhormone wie Kortisol und Dehydroepiandrosteron (DHEA) synthetisiert. Diese entfalten nach dem Rücktransport über den Umbilikalkreislauf ihre Wirkung in der Plazenta/Dezidua. So unterstreichen die parakrinen/autokrinen Regulationsmechanismen zwischen der Plazenta/Dezidua und der fetalen HH-NNR-Achse die dominante Rolle des Fetus bei der Regulation der Geburt (Norwitz et al. 1999; Martinez-Burnes et al. 2021).
Einleitung
Die endokrine Regulierung erfolgt durch das Zusammenspiel zwischen den Mediatoren, den membranständigen Hormonrezeptoren und den Second-Messenger-Systemen. Hier fungieren Hormone (β-adrenerge Katecholamine, Azetylcholin, Oxytocin, Vasopressin, Prostaglandine, LH/HCG, Relaxin, „parathyroid hormone-related peptide“ etc.) sowie Neuropeptide (Anandamide, „corticotropin releasing hormone etc.) als funktionelle Liganden. Im Bereich des Myometriums kommt es zu einem dominierenden Einfluss der Steroidhormone – gekennzeichnet durch eine konstante Zunahme des Östradiol- und des Progesteronspiegels während der Schwangerschaft. In den folgenden Absätzen werden die wichtigsten Vertreter der Liganden und deren Wirkung benannt.
Steroidhormone
Die Bedeutung der Steroidhormone und insbesondere Östrogene und Progesteron ist lange bekannt. Die beiden Hauptvertreter sind die Östrogene und Progesteron (Abb. 7). Die Zunahme des Östrogenspiegels während der Schwangerschaft hat folgende, grundlegende Veränderungen im Myometrium zur Folge:
Verstärkung der Kontraktilität.
Zunahme der Erregbarkeit durch extrinsische (humorale, neuronale) Mediatoren, aber auch Abnahme der Erregbarkeit durch intrinsische, intrazelluläre Faktoren.
Zunahme der Synthese von Connexin. Die dadurch bedingte Vermehrung der Gap Junctions führt zur Erleichterung der Ausbreitung von Aktionspotenzialen.
Indirekte Einflüsse auf das Myometrium durch:
Erhöhung der uterinen Perfusion,
Zunahme der sympathischen sowie der vasoaktiven intestinalen Polypeptid-Innervation.
Abb. 7
Wichtigste Vertreter der Steroidhormone und die maternale Serumkonzentration in der Schwangerschaft
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Im Gegensatz zum Östrogen ist die Progesteronwirkung mit größeren Variationen verbunden, was durch die unterscheidliche Rezeptortypen bedingt ist. Folgende Wirkungen auf den Uterus wurden beschrieben:
Down-Regulation des eigenen Rezeptors.
Verzögerung der Östrogenrezeptorsynthese sowie Beeinträchtigung der oben beschriebenen östrogenrezeptorvermittelten Wirkungen.
Hemmung der Corticotropin-releasing-hormone-Synthese.
Synthese von Proteinen, die die Produktion von Phospholipase A2 und C inhibieren.
Insgesamt führen die Steroidhormone zu einer Destabilisierung des Membranpotenzials und Unterdrückung von Ausbildung und Funktion der Gap Junctions. Es folgt die Hemmung der Synthese zellmembranständiger und Zunahme der Synthese der β-Mimetika-aktivierten Rezeptoren. Es kommt aufgrund komplexer Second-messenger-Systeme zu einer überwiegenden β-Rezeptoren-vermittelten Wirkung im graviden Uterus.
Progesteron
Progesteron ist für die Erhaltung der Schwangerschaft unerlässlich. So führt die Entfernung des Corpus luteum vor Ende des 2. Schwangerschaftsmonats zu einer Fehlgeburt (Csapo et al. 1973). Während der Schwangerschaft erfüllt Progesteron eine wichtige Funktion bei der Ruhigstellung des Myometriums. Bei verschiedenen Säugetieren wird der Geburtsbeginn durch Abfall des Progesteronspiegels ausgelöst (Zakar und Hertelendy 2007). Der Einsatz von Progesteronantagonisten, z. B. Mifepriston, führt demzufolge zum Schwangerschaftsabbruch (Peyron et al. 1993). Beim Menschen spielen allerdings weniger ein Abfall der Progesteronkonzentration als vielmehr Veränderungen der Rezeptordichte und der Affinität des Progesteronrezeptors bei der Geburtsauslösung eine Rolle (funktioneller Progesteronentzug). Zusätzlich ist das Zusammenspiel anderer Peptide wie Prostazyklin, Relaxin, parathyroidhormonähnliches Peptid sowie auch Nitritoxid, welche hemmend auf die Kontraktilität des Myometriums wirken, zu beobachten.
Progesteron und Kortisol aktivieren den gleichen Rezeptor am Trophoblasten, wobei Kortisol stimulierend und Progesteron hemmend auf die Synthese von CRH wirken (Karalis et al. 1996). Durch den Kortisolanstieg im mütterlichen Blut wird Progesteron aus der Bindung an die Trophoblastrezeptoren kompetitiv verdrängt. Dieser funktionelle Progesteronentzug ist gleichbedeutend mit einer Stimulation der Synthese von CRH (Majzoub und Karalis 1999; Herrera et al. 2022). Als weiterer Mechanismus für einen funktionellen Progesteronentzug wird bei Primaten auch eine Verschiebung im Verhältnis verschiedener Isoformen des Progesteronrezeptors diskutiert. Während der Schwangerschaft wird durch die Bindung an die intakte B-Isoform des Rezeptors eine Relaxation der Myometriumzellen bewirkt. In Terminnähe wird die verkürzte A-Isoform vermehrt exprimiert, deren Aktivierung durch Progesteronbindung einen antagonistischen Effekt hat, sodass die Relaxation neutralisiert wird (Lopez Bernal 2007).
Klinische Bedeutung: Der Einsatz von Progesteron zur Prophylaxe der Frühgeburt oder auch bei drohendem Frühabort oder rezidivierenden Spontanaborten ist seit mehreren Jahrzehnten üblich (Di Renzo et al. 2021).
Östrogen
Im letzten Trimenon spielt das zirkulierende Östrogen bei der Aktivierung des Myometriums eine Rolle. Östrogen wird in der Plazenta durch Aromatisierung aus 16-Hydroxy-Dehydroepiandrosteronsulfat gebildet und die Stimulation des Östrogenrezeptors α (ERα) ist bei einem physiologischen Geburtsbeginn von Bedeutung (Khader et al. 2021). Dehydroepiandrosteron ist dabei ein Produkt der fetalen Nebennierenrinde (Smith et al. 1998). In Terminnähe ist demzufolge durch den Östrogenanstieg eine Verschiebung des Verhältnisses Östrogen/Progesteron (siehe Abb. 7) zu beobachten und es folgt die Synthese von „contraction associated proteins“ (CAP) im Myometrium, gefolgt von Veränderungen der Oxytocin- und Prostaglandinrezeptoren oder Gap Junctions (Khader et al. 2021; Shchuka et al. 2023). Östrogene können ebenfalls die Produktion der Prostaglandine (und vice versa) direkt im Myometrium anregen (Mesiano et al. 2002; Wu et al. 2020).
Neuropeptide und Peptidhormone
Als Neuropeptide werden Peptide definiert, die zur interzellulären Signalübertragung von Nervenzellen freigesetzt werden. Zahlreiche Neuropeptide haben an multiplen Zellen eine Hormonwirkung und auch eine bedeutende Funktion bei der Steuerung der myometranen Erregbarkeit. Zu den wichtigsten Vertretern der Neuropeptide zählt die Familie der Corticotropin-Releasing-Hormone (CRH), Mediatoren oder auch Vertreter des ECS-Systems (endocannabinoid cell-signaling system).
CRH wird während der Schwangerschaft nicht nur im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus gebildet, sondern auch in allen Geweben des fetomaternalen Grenzbereichs (Petraglia et al. 1996). Während die maternale CRH-Synthese im Hypothalamus einer negativen Feedbackregulation durch das im Blut zirkulierende Kortisol unterliegt, wirkt dieses im fetomaternalen Grenzbereich stimulierend auf die Synthese von CRH (Jones et al. 1989; Challis et al. 2002). Eine vereinfachte Zusammenfassung der Kortisol-Prostoglandin-Interaktion im Bereich der fetalen Membranen ist in Abb. 8 dargestellt.
Abb. 8
Interaktion von Kortisol und Prostoglandinen (PG). (Adaptiert aus Challis et al. 2002). CRH: corticotrophic-releasing hormone; 11β-HSD-1: 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase
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Während der Gravidität kommt es zu einem eindrucksvollen Anstieg der zirkulierenden CRH-Plasmaspiegel. Insbesondere in der 2. Schwangerschaftshälfte und in Terminnähe kommt es zu einem exponentiellen CRH-Anstieg (Abb. 9) (Campbell et al. 1987). Die Wirkung von CRH ist von der Signaltransduktion über den CRH-Rezeptor (CRH-R) abhängig. So z. B. die relative Expression dieser CRH-R mit fortschreitendem Gestationsalter und entsprechend die Wirkung vom CRH unterschiedlich. CRH-R sind vorwiegend Second-Messenger-Systeme, die eine breite Wirkung auf unterschiedliche Systeme ausüben können. So kann z. B. CRH auch die Synthese von Prostaglandinen im Myometrium oder Stickstoffmonoxid beeinflussen (Hillhouse und Grammatopoulos 2001). Erwähnenswert ist der Einfluss von Oxytocin auf den CRH-R in Terminnähe, was zu einer Steigerung der Kontraktilität beiträgt (Grammatopoulos et al. 1998). Zusammenfassend entfaltet CRH (zusammen mit anderen Mediatoren) eine gegensätzliche gestationsalterabhängige Wirkung: eine myometriumrelaxierende, „protektive“ Wirkung während der Schwangerschaft und eine kontraktionsfördernde Wirkung am Termin (Florio et al. 2005; Herrera et al. 2022).
Abb. 9
Maternale Serumplasmakonzentrationen der Steroidhormone Progesteron und Östrogen, CRH und Anandamiden während der Schwangerschaft
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Eine weitere zentrale Rolle von CRH ist die Regulation der Prostaglandinsynthese in den Eihäuten und der Dezidua (Petraglia et al. 1991, 1996). Es kommt zu einer Reifung der Zervix und einer Sensibilisierung des Myometriums gegenüber Oxytocin (Aggelidou et al. 2002). So kann ein früher Anstieg von CRH im mütterlichen Plasma ein Hinweis auf eine früh einsetzende Geburt sein und ein langsamerer Anstieg auf Übertragung hindeuten (Smith und Nicholson 2007). Wegen der offensichtlichen Rolle des CRH für das „Timing“ der Geburt wurde der Begriff einer „placental clock“ geschaffen (Grammatopoulos und Hillhouse 1999). Die Messung von CRH im Plasma wie auch von Östriol im Speichel als Screeningtest für die Vorhersage einer Frühgeburt hat sich im klinischen Alltag aufgrund mangelnder Testgenauigkeit jedoch nicht etablieren lassen (McLean et al. 1999).
Neuere Untersuchungen betonen die Rolle von Anandamiden, ebenfalls als N-Arachidonoylethanolamine (AEA) bekannt, in der endokrinen Regulierung der Geburt (Bachkangi et al. 2019). AEA ist ein Vertreter des ECS-Systems und steigt signifikant (mit hohen Variationen) kurz vor dem Termin an. AEA übt eine breite Wirkung durch die Aktivierung der cAMP/PKA-Second-Messenger-Signalwege. Es folgt auf der einen Seite die Sensibilisierung des Myometriums und auf der anderen die Stimulation der Prostaglandinproduktion aus den fetalen Eihäuten.
Polypeptidhormone sind Proteine mit Hormonfunktion. Der wichtigste Vertreter in der Schwangerschaft ist Relaxin. Die Synthese erfolgt im Corpus luteum und später durch die Plazenta während der Schwangerschaft. Neben der bekannten Wirkung auf die Bänderstrukturen des Beckens hat Relaxin eine wichtige Funktion bei der Zervixreifung (Downing und Sherwood 1986). Es beeinflusst auch das Bindungsverhalten des Oxytocinrezeptors. Eine therapeutische nutzbare Wirkung beim Menschen konnte bisher jedoch nicht nachgewiesen werden.
Hormone der Nebenniere
In Terminnähe kommt es bei verschiedenen Säugetierarten im mütterlichen und fetalen Kreislauf zu einem Anstieg der Glukokortikoide (Pofi und Tomlinson 2020). Dieser Anstieg beeinflusst die Reifung multipler Organsysteme des Fetus und trägt zur Auslösung der Geburtswehen bei (Busada und Cidlowski 2017).
Das parakrine Zusammenspiel der fetalen und maternalen Organe im 3. Trimenon mündet in einer vermehrten Produktion des fetalen Kortisols. Ab dem 2. Trimenon führt die Zunahme von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in der Plazenta zu einer vermehrten Umwandlung des mütterlichen Kortisols in das inaktive Kortison, bevor es in den fetalen Kreislauf gelangt. Es folgt die Aufhebung der Suppression der fetalen Hypophyse und Bildung von adrenokortikotrophem Hormon (ACTH), das seinerseits die fetale Kortisol- und DHEA-Synthese anregt. Aus diesen fetal gebildeten Vorstufen kann nun in der Plazenta Östradiol gebildet werden, das die Bildung von Low-density-Lipoprotein (LDL) sowie Cholesterin in der fetalen Leber induziert. Diese dienen dann als Vorstufen der Kortisolbildung in der fetalen Nebenniere.
Glukokortikoide bewirken selbst keine Kontraktionsauslösung am Myometrium, sind jedoch wichtig für den Metabolismus der Zellen des Myometriums.
Durch länger andauernde Behandlung mit Dexamethason wurde weder der Beginn noch die Dauer der Wehentätigkeit beeinflusst (Gennser et al. 1977). Im Tiermodell kommt es zu einem durch Kortisol bedingten Wechsel der Steroidgenese in der Plazenta bzw. im Corpus luteum von Progesteron zu Östrogen. Dies bewirkt v. a. eine Stimulation der PGF 2α-Produktion in uterinen Geweben mit Auslösung von Kontraktionen (Li et al. 2014; Ziegler et al. 2023).
Beim Menschen sind DHEA und sein Sulfat DHEAS (Parker et al. 1982) aufgrund der niedrigen Aktivität von 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase die wichtigsten Produkte der fetalen Nebenniere. Beide dienen als Vorstufe der im Laufe der Schwangerschaft zunehmenden plazentaren Östrogensynthese.
Gegen Ende der Schwangerschaft wird in Amnion, Chorion und Dezidua vermehrt 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1, das für die Regeneration von Kortisol aus Kortison erforderliche Enzym, exprimiert. Die intrauterinen Gewebe werden somit zu einer wichtigen Produktionsstätte von Kortisol außerhalb der Nebenniere und beeinflussen die fetale Organreifung (Alfaidy et al. 2003; Edwards und Boonstra 2018). Die Expression und Aktivität von 11β-HSD 1 in diesen Geweben unterliegt einer Feed-forward-Regulation durch Glukokortikoide (Wang et al. 2012; Edwards und Boonstra 2018). Somit sind Glukokortikoide wichtige Stimulatoren der Prostaglandinsynthese in Amnion und Chorion und dadurch von Bedeutung beim Geburtsprozess.
Prostaglandine
Prostaglandine sind wichtige Mediatoren des Geburtsbeginns beim Menschen. Die Synthese erfolgt in unterschiedlichen Kompartimenten des schwangeren Uterus. Prostaglandin E2 (PGE 2) wird vorwiegend in den Eihäuten produziert und zeigt unterschiedliche Wirkung auf den Fundus und Isthmus während der Wehentätigkeit. PGE 2 und auch Prostaglandin F 2α (PGF 2α) haben neben ihrer uterotonen Wirkung stimulierenden Einfluss auf die Reifung der Zervix und den spontanen Blasensprung (Challis et al. 2000, 2002). Die Prostaglandinsynthese erfolgt im Bereich des Chorions und die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandin H2 durch das Enzym Prostaglandin-H-Synthase (PGHS), die als der limitierende Schritt in der Kaskade gilt (siehe Abb. 8). So ist PGHS 1 die konstitutive und PGHS 2 die induzierbare Variante des Enzyms. Glukokortikoide bewirken eine Expression von PGHS 2 im Amnion und eine Freisetzung von Phospholipase A2 (Sun et al. 2003). Durch das Zusammenspiel der beiden Enzyme wird die Prostaglandinsynthese stimuliert und koordiniert.
Prostaglandin-E2-Präparate werden bei der Geburtseinleitung oder bei der Behandlung der postpartalen Hämorrhagie verwendet. Das weltweit am häufigsten zur Geburtseinleitung eingesetzte Prostaglandin-E1-Analagon ist Misoprostol. Anders als die Prostaglandine E2 und F2alpha sind die E1-Prostaglandine Abkömmlinge der Digammalinolensäure. Misoprostol wirkt ebenfalls stark uteroton und zervixreifend.
Klinische Bedeutung: Prostaglandin-E2-Präparate sind in unterschiedlichen Präparationsformen zur Geburtseinleitung zugelassen. Prostaglandin F2alpha wird in vielen Ländern zur Behandlung der postpartalen Blutung angewendet.
Die uterotone Wirkung und der stimulierende Einfluss auf die Reifung der Zervix von Prostaglandinen werden durch die unterschiedlichen Rezeptoren beeinflusst. Grundsätzlich werden 4 Untergruppen des PGE 2-Rezeptors unterschieden (EP1, EP2, EP3 und EP4); es ist ein Rezeptor für PGF 2α bekannt (Breyer et al. 2001).
EP1- und EP3-Rezeptoren: Stimulation führt zu Kontraktionen der glatten Muskulatur.
EP2- und EP4-Rezeptoren: Stimulation hat relaxierende Wirkung an der glatten Muskulatur.
Es gibt Unterschiede in der Verteilung der verschiedenen Rezeptoruntertypen. Die kontraktionsvermittelnden Rezeptoren EP1 und EP3 kommen in höheren Konzentrationen im Fundus uteri vor, während die relaxierenden Rezeptoren EP2 und EP4 eher im unteren Uterinsegment zu finden sind (Olson et al. 2003). Dieses Verteilungsmuster ergibt auch im Hinblick auf die Geburtsphysiologie des tiefer tretenden Kopfes und der Schultern Sinn. Eine ähnliche Verteilung existiert im Übrigen auch für Oxytocin oder Vasopressin.
Oxytocin und Vasopressin
Oxytocin, ein Peptidhormon des Hypophysenhinterlappens, besteht aus 9 Aminosäuren und weist eine uterotone Wirkung auf. Oxytocin findet als Medikament breite klinische Anwendung zur Einleitung der Geburt oder Stimulation der Wehentätigkeit während der Geburt (AWMF-S2k 2020). Die Wirkung des Oxytocins ist von der Konzentration der Oxytocinrezeptoren im Myometrium abhängig. Es kommt zu einer Zunahme der Rezeptoren um den Faktor 100–200 im Lauf der Schwangerschaft, mit einem Maximum in der frühen Eröffnungsphase. Oxytocin wird aufgrund dieser uterotonen Wirkung routinemäßig in der Geburtshilfe eingesetzt.
Vasopressin, ebenfalls ein aus 9 Aminosäuren bestehendes „Nonapeptid“, wird wie Oxytocin in den neurosekretorischen Zellen der Nuclei supraopticus und paraventricularis synthetisiert und in der Neurohypophyse gespeichert. Vasopressin besitzt eine uteruskontrahierende Wirkung, die über spezifische Rezeptoren der Myozyten, vor allem den Vasopressin-1a-Rezeptor, vermittelt wird.
Die Konzentration der Oxytocinrezeptoren in der Dezidua nimmt während der Schwangerschaft zu. Das Verteilungsmuster der Rezeptoren innerhalb des Uterus zeigt entsprechend den physiologischen Anforderungen hohe Konzentrationen im aktiven Fundus- und Korpusbereich und niedrige Konzentrationen im passiven unteren Uterinsegment und in der Zervix. Während der Schwangerschaft kommt es ebenfalls zu einer Zunahme der Vasopressin-1a-Rezeptorenkonzentration. Dieser Anstieg ist wesentlich geringer im Vergleich zum Anstieg der Oxytocinrezeptorkonzentration, was den klinischen Einsatz von Oxytocin und nicht Vasopressin erklärt (Helmer et al. 1998). Erwähnenswert ist das Vorhandensein von Akute-Phase-Response-Elementen (APRE) sowie anderer zytokinabhängiger Bindungsstellen in der Promoterregion des Oxytocinrezeptors. Diese Bindungsstellen ermöglichen eine Kontrolle der Rezeptorexpression durch entzündungsassoziierte Interleukine oder durch aszendierende Infektionen (Helmer et al. 2002).
Aufgrund der hohen Redundanz der zur Geburt führenden Stoffwechselprozesse ist die singuläre Bedeutung des Oxytocins beim Geburtsbeginn marginal. Lediglich bei der Stimulation und Aufrechterhaltung zur Geburt führender Wehen kommt dem Oxytocin eine gewisse Bedeutung zu. Beispielsweise haben weibliche Knock-out-Mäuse, denen Oxytocin ganz fehlt, keine offensichtlichen Defizite in der Fruchtbarkeit oder beim Geburtsprozess (Amico et al. 2008). Neben der uterotonen Wirkung kommt dem Oxytocin eine anxiolytische und stressabbauende Wirkung zu. Ein möglicher Einsatz als Analgetikum würde jedoch eine Überwindung der Blut-Hirn-Schranke erfordern (Hilfiger et al. 2020).
Klinische Bedeutung: In den letzten Jahren ist eine Reihe an Oxytocinagonisten und -antagonisten entwickelt worden (Borthwick 2006). Die Oxytocinantagonisten (z. B. Atosiban) finden klinischen Einsatz zur Tokolyse, die Agonsisten (z. B. Carbetocin) zur Prävention der postpartalen Hämorrhagie.
Regulation der Geburt – kontraktil/mechanisch
Die Komplexität des Geburtsbeginns wird nicht nur durch die parakrine/endokrine Regulation, sondern auch durch mechanische Komponenten (Kontraktilität) beeinflusst. Eine mechanische Reizung des Muttermundes und der Eihäute (z. B. digitale Untersuchung oder Kathetereinlage) sowie ein spontaner Blasensprung und eine Amniotomie verursachen einen Anstieg der Prostaglandine (Husslein et al. 1983). Die Erfahrung zeigt, dass die mechanische Beanspruchung der uterinen Gewebe beim Auftreten von Wehen bedeutsam ist. Umgekehrt kann eine Mehrlingsschwangerschaft, Polyhydramnion oder auch Uterus myomatosus das Risiko für einen vorzeitigen Geburtsbeginn erhöhen.
Einleitung
Neben der endokrin bedingten Zunahme der Kontraktilität (siehe Abschn. 4), ist eine unmittelbar durch die Dehnung des Uterus bedingte Regulation zu beobachten. Es kommt zu einer Steigerung der Expression von „contraction associated proteins“ (CAP) (Lye et al. 2001). Hierzu zählen eine Reihe von klassischen Proteinen wie Oxytocin, Prostaglandine oder Enzyme wie Zyklooxygenase. Beispiele für die interzellulären Proteine sind: das Gap-Junction-Protein Connexin 43 oder Kalmodulin. Der genaue Mechanismus, durch den es unter Dehnung zum Expressionsanstieg kontraktionsassoziierter Proteine kommt, ist nicht eindeutig geklärt.
Non-coding-RNAs als Mediatoren
Non-coding-RNAs (ncRNAs) sind RNAs, die nach der Transkription und Translation kein klassisches Protein kodieren. ncRNAs haben regulatorische Fähigkeiten und können ebenfalls posttranskriptionale Veränderungen bewirken. Grundsätzlich werden microRNA (miRNA) und long-non-coding-RNA unterschieden. Die ncRNAs sind häufig verpackt in Cargos (z. B. in Form von Exosomen) und werden zur interzellulären Kommunikation genutzt. So kann ein mechanischer Reiz am Ende als Signal weitergegeben werden. Zu den wichtigen Vertretern dieser ncRNAs zählen die miR-200-Untergruppe, let-7 oder H19 (Renthal et al. 2013; Cao et al. 2019; Zhuang et al. 2021).
Bioengineering
Bioengineering hat in den letzten Dekaden verstärkt in der Reproduktionsmedizin Anwendung gefunden. Darunter versteht man die Anwendung von Prinzipien der Ingenieur- und Naturwissenschaften auf Gewebe, Zellen und Moleküle. Die damit eng verwandte Biotechnologie beschäftigt sich hingegen mit der Umsetzung biologischer Kenntnisse für industrielle Verfahren. Zahlreiche Methoden des Bioengineerings fanden bereits Anwendung in medizinischen Fächern wie Orthopädie, Kardiologie, Pulmologie und Neurologie. Unter dem Begriff des Reproduktions-Bioengineerings wurden alle physikalischen Komponenten zusammengefasst, die entweder in struktureller oder funktioneller Weise an Reproduktionsprozessen beteiligt sind. Anwendungen können hier sowohl auf molekularer Ebene als auch im Gewebe bis hin zum gesamten Organ beschrieben werden. Aus dieser Sicht kann auch das in diesem Abschnitt beschriebene Zusammenwirken endokriner Signale und der mechanischen Stimulation auf die Myozyten des Uterus besser verstanden werden.
Unter diesen Gesichtspunkten kann man Myozyten in 4 unterschiedliche Differenzierungsformen einteilen: eine Phase der myozytären Proliferation, eine synthetische Phase im Zusammenspiel mit der Synthese der extrazellulären Matrix und myozytärer Hypertrophie, eine kontraktile Phase mit vermehrter Synthese kontraktionsassoziierter Proteine (oben) und schließlich eine Phase erhöhter Expression myometraner, Wehen-auslösender Gene mit Synthese uterotoner Agonisten (Shynlova et al. 2009). Ein weiteres Beispiel für das Gebiet des Bioengineerings ist die Anwendung des nichtinvasiven, transabdominalen Elektromyografen (EMG) zur Ableitung der Wehentätigkeit (Maul et al. 2004). Die Modellberechnung komplexer Prozesse oder Erkrankungen mittels geeigneter Software gewinnt zunehmende Bedeutung. Ein Beispiel dazu stellen die Fetal-Medicine-Foundation-London (FMF London)-Algorithmen, welche zur Prädiktion von Frühgeburten oder Präeklampsie maßgeblich beigetragen haben (Poon et al. 2018; Magee et al. 2022). Erwähnt sei auch der zunehmende Einsatz der Künstlichen Intelligenz (KI) – auch «arteficial intelligence» (AI) – in der Geburtshilfe. AI hat bereits einen festen Bestandteil in der Reproduktionsmedizin oder Bearbeitung von Bildgebungsverfahren und wird auch die zukünftige Arbeitsweise prägen (Aeberhard et al. 2024; Emin et al. 2019; Wang et al. 2019).
Regulation der Geburt – Kommunikation
Einleitung
Die Reifung der fetalen Eihäute führt auf der einen Seite zu einer erhöhten Sensibilität gegenüber Entzündungsreizen und auf der anderen Seite zu einer Freisetzung von Exosomen. Die Exosomen sind Transporter, die je nach Zeitpunkt der Schwangerschaft unterschiedliche Cargos beinhalten können. Die klassischen Cargos sind proinflammatorische Zytokine, Chemokine, ncRNAs, aber auch DAMPs (damage-associated molecular patterns) (Menon 2019).
Kommunikation – Inflammation/Weheninitiierung
Die Antwort auf verschiedene Reize, wie die Inflammation, bildet die Basis und initiiert den Umbau der extrazellulären Matrix der Zervix und löst am Ende Kontraktionen aus. Ein Beispiel ist eine akute oder chronische Infektion mit Bildung von pro- und antiinflammatorischen Faktoren. Diese regulieren die Aktivierung von residenten Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Gewebsmakrophagen und Mastzellen. Zusätzlich zu einer lokalen Antwort können spezifische Inflammationsmediatoren systemische Reaktionen wie die Synthese von Akute-Phase-Proteinen, Fieber und Hypotension induzieren. Am Ende können ein „fetal inflammatory response syndrome (FIRS)“ oder Sepsis stehen. Die Unterteilung erfolgt in multiple Infektionsmediatoren wie Derivate der Arachidonsäure (Prostaglandine, Leukotriene und Lipoxine), Metaboliten der Phospholipide, Proteasen, Stickstoffmonoxid (NO) und Zytokine. Zytokine besitzen eine Steuerfunktion im Zusammenspiel dieser Gruppen.
Zytokine bestehen aus Polypeptiden mit niedrigem Molekulargewicht und regulieren Funktionen des Zellwachstums und der Zellreparatur („cell repair“), der Immunantwort, der Entzündung sowie der Hämatopoese und der Fibrose. Zur Gruppe der Zytokine zählen die Interleukine (IL), Tumornekrosefaktoren (TNF), „colony stimulating factors“ (CSF), Interferone, Erythropoietin und verschiedene andere Wachstumsfaktoren. Zwei Gruppen von Zytokinen stehen während der Schwangerschaft in einem Gleichgewicht:
die Gruppe mit wehenstimulierender, den Umbau der zellulären Matrix fördender Zytokine – auch „Th1-type Immunity“ genannt.
die Gruppe mit wehensupprimierenden Eigenschaften, der Inflammation und des Zellumbaus – auch „Th2-type Immunity“ genannt.
Th1-Zellen produzieren unterschiedliche proinflammatorische Faktoren wie INF-γ, Il-1β, Il-2, Il-12, Il-15 und TNF-α. Die Th2-Zellen produzieren vorwiegend Il-10, aber auch Il-4, Il-5, Il-6, Il-9, Il-13 oder TGF-β1. Grundsätzlich sind Th1-Zellen für die zelluläre und die Th2-Zellen für die humorale Immunantwort verantwortlich (Kwiatek et al. 2021). Eine Th2/Th1-Bias ist in der Schwangerschaft zu beobachten, was zur Akzeptanz des genetisch fremden (semiallogenen) Embryo führt. Die Balance der Th1- und Th2-Zellen kann durch akute Einflüsse wie bakterielle/virale Infektionen, Störung des Immunsystems, Dehnungsreiz, intrauterine Hypoxie oder durch Signale mit fetalem Ursprung aus dem Gleichgewicht gebracht werden. Diese Dysbalance mündet in Wehen und vorzeitiger Zervixreifung. So ist ein erhöhter Interleukinspiegel im Fruchtwasser sowie die Infiltration des Myometriums durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen im Rahmen der Wehentätigkeit bekannt. Die Trigger dieser Veränderung können im Bereich von pattern recognition receptors (PRRs) gefunden werden. PPRs sind wichtige Elemente vom Immunsystem und bilden die Frontlinie im Kampf gegen Pathogene. Die Identifikation der PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) oder auch der DAMPS (damage-associated molecular patterns) resultiert in der Produktion der inflammatorischen Mediatoren. Toll-like Receptors (TLR) sind klassische Vertreter der PRRs (Firmal et al. 2020).
Allgemein werden die Vorgänge am Termin im physiologischen Sinn als Entzündungsreaktion (Inflammation) beschrieben. So kann man im Myometrium bei Wehenbeginn eine deutliche Zunahme der Expression von IL-1b, IL-6 und IL-8 finden (Osman et al. 2003). Insbesondere IL-1b kann Kontraktionen des Myometriums sowohl direkt als auch über eine Zunahme der Prostaglandinsynthese auslösen.
In diesem Zusammenhang wird die zentrale Bedeutung des nukleären Faktors κB (NF-κB) beschrieben. NF-κB ist ein induzierbarer Transkriptionsfaktor, der die Immun- und Inflammationsantwort, Zellwachstum und Apoptose steuert (Firmal et al. 2020). Die Aktivierung erfolgt v. a. durch proinflammatorische Zytokine sowie bakterielle und virale Proteine. Bei Wehentätigkeit kommt es v. a. im Amnion zu einer Aktivierung von NF-κB, wodurch die Expression von COX-2 und in weiterer Folge von Prostaglandinen erhöht wird. Gleichzeitig kommt es zur Unterdrückung der Progesteronaktivität (Allport et al. 2001). Es folgt eine direkte Aktivierung kontraktionsassoziierter Gene wie Cyklooxygenase-2 (COX-2), Oxytocinrezeptor und Connexin 43 (Gap Junctions).
Kommunikation – Stickstoffmonoxid
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein freies Radikal, das schnell zu Nitriten und Nitraten metabolisiert wird. Seine dilatierende Wirkung auf die glatte Muskulatur wird über das Second-messenger-System des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) vermittelt. Das Enzym für die NO-Synthese, die NO-Synthase, kommt in 3 Formen vor: 2 grundlegende Formen, eNOS und nNOS, sowie eine induzierbare Form, iNOS. Zu beachten ist die abweichende NO-induzierte Wirkung auf das Myometrium von NO-Wirkungen auf andere glatte Muskelzellen. Die relaxierende Wirkung auf das Myometrium (z. B. bei Nitrogylcerin) wird wahrscheinlich durch eine direkte Aktivierung von Kaliumkanälen ausgelöst und kann als Notfalltokolyse bei Sectio caesarea genutzt werden. Während der Schwangerschaft kommt es zu einer NOS-Expressionszunahme, die östrogenabhängig ist (Sladek et al. 1997). Die daraus resultierende Funktion als Mediator der Entzündungsreaktion ist komplex und besteht in der Modulation der Prostaglandinsynthese via COX-2.
Kommunikation – Fruchtwasser
Neben der klassischen umbilikalen Kommunikation können Mediatoren vom Fetus auch über das Fruchtwasser (via Amnion) in den fetomaternalen Grenzbereich gelangen. In der 2. Schwangerschaftshälfte gibt der Fetus über die Lunge und die Niere diverse Stoffe an das Fruchtwasser ab. So konnten bei Frauen mit Geburtswehen oder mit vorzeitigen Wehen erhöhte Konzentration von „platelet activating factor“ (PAF) im Fruchtwasser gemessen werden. PAF hat eine stimulierende Wirkung auf die Synthese von PGE2 in den Epithelzellen des Amnions. Neben PAF wirkt auch Endothelin stark kontraktionsfördernd auf das Myometrium (Narahara et al. 1996). Möglicherweise kommt dem von der reifen Lunge des Fetus sezernierten Surfactantprotein SP-A als wehenauslösendes Signal zusätzliche Bedeutung zu (Condon et al. 2004). Die Bedeutung der Kommunikation zwischen dem Fetus und dem fetomaternalen Grenzbereich über das Fruchtwasser – sowohl für die Erhaltung der Schwangerschaft als auch für die Auslösung von Mechanismen im Zusammenhang mit dem Geburtsbeginn – ist bislang wenig untersucht.
Vorzeitige Wehen – Pathogenese
Einleitung
Die Geburt am Termin ist ein natürlicher Prozess und eine Entbindung vor der 37 0/7 Schwangerschaftswoche ist eine Frühgeburt – eine Pathologie (siehe Kapitel III). Wie bereits dargestellt, kann der Geburtsbeginn als Aufhebung der hemmenden Faktoren betrachtet werden. Multiple Zustände (einzeln oder häufig in Kombination) können zu Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen schwangerschaftserhaltenden und geburtsauslösenden Faktoren führen und die Entstehung von vorzeitigen Wehen begünstigen:
Infektionen (systemisch sowie aszendierend)/Inflammation
Alle genannten Störungen können den vorzeitigen Reifungsprozess der Zervix, einen Blasensprung und schließlich Wehen begünstigen und früher oder später in einer Frühgeburt münden (Goldenberg et al. 2008).
Inflammation und Infektion
Eine der häufigsten Ursachen spontan auftretender Frühgeburten sind aszendierende und systemische Infektionen (Goldenberg et al. 2000, 2008). Neben den klassischen Vertretern wie bakterieller Vaginose oder Chlamydia trachomatis können Mycoplasma-/Ureaplasma-Spezies oder virale Erreger zu Wehen und Frühgeburten führen (Nadeau et al. 2016). In den letzten Jahren hat sich die Betrachtungsweise auf Infektionen durch ein größeres diagnostisches Spektrum erweitert. So wird nicht ein einzelner Erreger oder eine anatomische Struktur, sondern die Komposition der Erreger (Mikrobiom) oder auch der Trakt insgesamt (urogenital und gastrointestinal) betrachtet (Al-Nasiry et al. 2020). Zusätzlich rückt die Inflammation, also die maternale Antwort auf einen Trigger – das maternale Immunsystem –, in den Vordergrund (Vidal Jr. et al. 2022).
Fetales Kompartiment
Im fetalen Kompartiment ist das Amnion mit dem epithelialen Bereich von Bedeutung. Die innere Eihaut bietet einen mechanischen/strukturellen Schutz und synthetisiert sog. „antimicrobial Peptides (AMPs)“, welche Erreger abwehren können. Anderseits können Trigger zur Produktion von „senescence-associated secretory phenotypes (SASPs)“ führen. SASPs sind biochemische Stoffe, die bei steriler Inflammation vorhanden sind und zur Reifung der Membran und Zervix führen. Diese können somit physiologisch oder auch mit vorzeitiger Geburt assoziiert sein (Menon et al. 2014; Behnia et al. 2015). Die fetalen Membranen können ebenfalls „damage-associated molecular patterns (DAMPs)“ produzieren. DAMPs sind zelluläre Botenstoffe, welche bei Zell- oder Gewebeschädigung entstehen. Diese lösen als potente Signale inflammatorische Reaktionen aus (Roh und Sohn 2018). Am Ende der inflammatorischen Kaskade stehen bekannte Vertreter der Zytokine, wie IL-6, IL-8 oder TNF-α (Al-Nasiry et al. 2020). Zusammengefasst propagieren die SASPs wie auch DAMPs als parakrine Mediatoren die inflammatorischen Signale an das fetomaternale Kompartiment und sind wichtige Trigger im Geburtsprozess (Polettini et al. 2015). Im fetalen Kompartiment ist die Chorioamnionitis der Hauptvertreter der intrauterinen Infektion mit inflammatorischer Reaktion (Brosius Lutz et al. 2021). Klassischerweise werden aszendierende Infektionen als Ursache der Chorioamnionitis betrachtet. Zunehmend wird die sterile Inflammation als Folge von z. B. Hypoxie als Ursache erkannt. Aufgrund der schwierigen klinischen Diagnostik findet heute der Terminus „Triple-I“-Infektion, Inflammation oder beides zunehmend Anwendung. Histologisch ist eine Chorioamnionitis bei 40–70 % der spontanen Frühgeburten nachweisbar. Es kommt zu einer Chorioamnionitis typischen Infiltration der Eihäute mit Makrophagen und polymorphkernigen Leukozyten als Ausdruck einer Inflammation. Ihre Ausprägung hat einen erheblichen Einfluss auf den fetalen Outcome (Goldenberg et al. 2000; Romero et al. 2006).
Maternales Kompartiment
Vor dem Wehenbeginn kommt es typischerweise zu einem Anstieg der Prostaglandine im uterinen Gewebe (Romero et al. 2006). Die Interaktion von proinflammatorischen Mediatoren und die Produktion von Prostaglandinen im Chorioamnion, der Plazenta, der Dezidua und im Myometrium wurden ausführlich beschrieben (Keelan et al. 2003; Romero et al. 2006). Zusammengefasst sind die konstitutiv exprimierte Prostaglandinsynthase (PGHS-1) und deren induzierbare Isoform (PGHS-2) v. a. im Chorioamnion Schlüsselenzyme für die Synthese der Prostaglandine der E- und F-Kategorie (siehe Abb. 8) (Challis et al. 2000). Bei einer akuten Infektion ist eine erste schnelle Antwort (via Toll-like-Rezeptor 4) im Bereich der Dezidua (Deng et al. 2019) zu beobachten. Die NF-κB-vermittelte Synthese von IL-1b, COX-2 und Prostaglandinen mit Infiltration der Dezidua durch neutrophile Granulozyten und Makrophagen ist häufig mit Frühgeburten assoziiert. Zu beachten ist, dass der Einfluss dieser Mediatoren im Bereich des Myometriums sowohl physiologisch wie auch im Rahmen vorzeitiger Wehen sichtbar wird. Eine Transformation des Myometriums mit einer Sensibilisierung ist aber eine Voraussetzung. Die darauffolgende Inflammation (häufig mittels NF-kB-Aktivierung) und Wechselwirkung mit parakrinen Mechanismen (feed-forward mechanisms) führen zu Wehen (Weiner et al. 2010).
Die Orchestrierung von neuroregulatorischen, endokrinen sowie immunologischen Mechanismen ist für die Erhaltung einer Schwangerschaft essenziell. Eine Störung dieses Zusammenspiels kann nicht nur zu vorzeitigen Wehen führen, sondern auch zu langfristigen Entwicklungsstörungen beim Kind beitragen (Voltolini und Petraglia 2014; Horn et al. 2018; Han et al. 2021). Die „Orchestrierung“ wird durch das Zusammenspiel der fetalen und maternalen HH-NNR-Achse vorgenommen. Somit können extrinsische Faktoren wie Stress einen Einfluss auf den Hypothalamus mit Freisetzung von CRH und Ausschüttung von Zytokinen haben (Li et al. 2014; Voltolini und Petraglia 2014). Vereinfacht wirken erhöhte Kortisolspiegel stimulierend auf die Produktion von CRH im fetomaternalen Grenzbereich und durch die Aktivierung von Entzündungszellen entstehen vermehrt inflammatorische Zytokine und Prostaglandine, die zu vorzeitigen Wehen beitragen (Dole et al. 2003; Gillespie et al. 2022). Dies konnte u. a. in der COVID-19-Pandemie bestätigt werden (Preis et al. 2021). Im Verlauf der Schwangerschaft kommt es zu einem Anstieg der CRH-Spiegel und möglicherweise auch zu einer „Desensibilisierung“, sodass Schwangere gegenüber einem Stresstrauma zunehmend resistent werden (Glynn et al. 2001). Neben dem maternalen Einfluss auf die CRH-Spiegel kann auch eine Plazentainsuffizienz als Stresstrigger dienen. Andere plazentare Trigger wie Blutung, Präeklampsie oder oxidativer Stress können ebenfalls die HH-NNR-Achse beeinflussen.
Retroplazentare Blutung und Überdehnung
Die vaginale Blutung ist, besonders wenn sie wiederholt in der Schwangerschaft auftritt, mit einem deutlich erhöhten Risiko für einen frühen vorzeitigen Blasensprung und Frühgeburt assoziiert (Lier et al. 2017; Parrish et al. 2019). Neben einer akuten sind chronische Störungen der Vaskularisation, wie z. B. bei uteroplazentaren Vaskulopathien oder bei schweren Präeklampsien, ebenfalls mit dem Auftreten von Frühgeburten assoziiert (Schatz et al. 2016; Henderson et al. 2021). Die plazentare Durchblutungsstörung führt zu oxidativem Stress und in der Folge zu einer Synthese von CRH und einer Aktivierung der fetalen HH-NNR. In Folge der Deziduastörung kann auch die Gerinnungskaskade aktiviert werden, die als Endprodukt Thrombin hat. Thromin hat multiple Funktionen, bindet auch an Rezeptoren (protease-activated receptors PAR1 und PAR3), stimuliert somit die Inflammation und inhibiert die Progesteronwirkung (Maul et al. 2003; O’Sullivan et al. 2004; Lockwood et al. 2009).
Mehrlingsschwangerschaften oder Polyhydramnie sind bekannte Risikofaktoren für vorzeitige Wehen oder vorzeitigen Blasensprung. Im Myometrium sind als Folge eines Dehnungsreizes die Bildung von Gap Junctions sowie die Expression von Oxytocin- und Prostaglandinrezeptoren zu beobachten (Stock und Norman 2010; Bacelis et al. 2018). Es folgt die Synthese von PGE 2 und PGF 2, wodurch das Auftreten von Wehen begünstigt wird. Zusätzlich bewirkt eine Dehnung in den Eihäuten die Produktion von Zytokinen und unterschiedlichen Kollagenasen, welche wiederum die Prostaglandinsynthese anregen können (Nemeth et al. 2000a, b; Bacelis et al. 2018).
Zusammengefasst ist eine vorzeitige Aktivierung der proinflammatorischen Signalwege und immunologische Funktionsstörung in Kombination mit dem Umbau der fetalen Kompartimente eine Ursache für vorzeitige Wehen, sodass Frühgeburten häufiger sind. Die Trigger und die Zahl der Trigger und die Reizschwelle, ab der die Trigger wirksam werden, variieren dabei inter- und intraindividuell. Ein Überblick über die potenziellen Ursachen und Einflüsse wird in der Abb. 10 zusammengefasst.
Abb. 10
Risikoprofil – vorzeitige Wehen. Multiple Faktoren beeinflussen das Risiko vorzeitige Wehen und können durch unterschiedliche Signalwege vermittelt werden
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Literatur
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