Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
W. Stöcker

Autoantikörper gegen neuronale Antigene

Autoantikörper gegen neuronale Antigene
Synonym(e)
Anti-neuronale Antikörper; Autoantikörper gegen onkoneuronale Antigene
Englischer Begriff
anti-neuronal antibodies; antibodies against onconeuronale antigens
Definition
Neuronale Antigene sind in normalen Zellen des Nervensystems zu finden, einige von ihnen werden auch in verschiedenen Tumoren exprimiert (onkoneuronale Antigene). Antikörper gegen (onko)neuronale Antigene stehen daher häufig in Zusammenhang mit neurologischen Syndromen, die je nach Antigen obligat (>95 %) oder fakultativ paraneoplastisch auftreten – d. h. als diejenigen Komplikationen von Tumorerkrankungen, die nicht durch den Tumor selbst, seine Metastasen oder durch vaskuläre, infektiöse, metabolische bzw. therapiebedingte Ursachen ausgelöst werden. Darüber hinaus gibt es Antikörper gegen Antigene des Nervensystems, die bei neurologischen Syndromen ohne Tumorassoziation auftreten (Tab. 1); s. a. Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren, Autoantikörper gegen Amphiphysin, Autoantikörper gegen ATP1A3 (ATPase Alpha-3-Untereinheit), Autoantikörper gegen Calciumkanäle, Autoantikörper gegen CARP VIII, Autoantikörper gegen DPPX (Dipeptidyl-Peptidase-like Protein-6), Autoantikörper gegen GABAB-Rezeptoren, Autoantikörper gegen ganglionische Acetylcholinrezeptoren, Autoantikörper gegen Glutamat-Decarboxylase, Autoantikörper gegen Glutamat-Rezeptoren Typ AMPA, Autoantikörper gegen Glutamat-Rezeptoren Typ NMDA, Autoantikörper gegen Glycinrezeptoren, Autoantikörper gegen Hu, Autoantikörper gegen IgLON5, Autoantikörper gegen ITPR1 (Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor Typ 1), Autoantikörper gegen Kaliumkanäle, Autoantikörper gegen Ma, Autoantikörper gegen Neurochondrin, Autoantikörper gegen neuronale Zellkerne Typ 3, Autoantikörper gegen PCA-2, Autoantikörper gegen Ri, Autoantikörper gegen Titin, Autoantikörper gegen Tr/DNER, Autoantikörper gegen Yo. S. a. Autoantikörper gegen Aquaporin 4, Autoantikörper gegen Gliazell-Nuclei, Autoantikörper gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein; hier handelt es sich allerdings nicht um neuronale Antigene im engen Sinne, sondern genauer um neurale Antigene, da sie vorwiegend von Gliazellen exprimiert werden (Tab. 1).
Tab. 1
Antikörper als Marker einer möglichen paraneoplastischen Ätiologie, gerichtet gegen Antigene mit klinischer Relevanz sowie gegen weitere Antigene, deren klinische Bedeutung noch unklar ist
Antigen oder Antikörper gegen
Alternative Bezeichnung (Anti-)
Antigen
Antigenlokalisation
Funktion
Syndrom
Häufigste assoziierte Tumoren
Paraneoplastische Antikörper gegen neuronale Antigene , Tumorassoziation >90 %
Amphiphysin
 
Amphiphysin
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Vesikel-Endozytose
CV-2
Collapsin response mediator protein 5 (CRMP5)
CRMP5
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Neuronale Entwicklung
SCLC, Thymom
Hu
ANNA-1
Hu-Proteine
Intrazellulär (nukleär)
RNA-Bindung
Enzephalomyelitis, Neuropathie
Ma1
PNMA1
Ma-Protein (37 kDa)
Intrazellulär (nukleär)
Unbekannt
Rhombenzephalitis, PLE
Mammakarzinom
PCA-2
 
Mikrotubuli-assoziiertes Protein (MAP) 1B
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Zytoskelett-Organisation, Axon-Wachstum
Cerebellitis, Enzephalitis, LEMS, Neuropathie
SCLC
PP
ANNA-3
Unbekannt (170 kDa)
Intrazellulär (nukleär)
Unbekannt
Neuropathie, PKD, PLE
SCLC
Recoverin
 
Recoverin
Intrazellulär
Photorezeptorprotein
Retinopathie
Ri
ANNA-2
NOVA
Intrazellulär (nukleär)
RNA-Bindung
Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie
Mammakarzinom, SCLC
Ma2/Ta
PNMA2
Ma-Protein (40 kDa)
Intrazellulär (nukleär)
Unbekannt
Rhombenzephalitis, PLE
Hodenkarzinom
Sry-like high mobility group box protein 1
Sox1
Sox1
Intrazellulär (nukleär)
Transkriptionsfaktor
LEMS, Neuropathie
SCLC
Tr
PCA-Tr, Tr/DNER
Delta/Notch-like Epidermal Growth Factor-related Receptor (DNER)
Extrazellulär (membranständig)
Ligand von NOTCH1
PKD
M. Hodgkin
Yo
PCA-1
cdr2, cdr62
Intrazellulär (nukleär)
DNA-Bindung
PKD
Ovarial-, Mamma-, Uteruskarzinom
Zic-4
 
Zic-Proteine
Intrazellulär (nukleär)
DNA-Bindung
PKD
SCLC
Fakultativ paraneoplastische Antikörper gegen neuronale und neuromuskuläre Antigene
Acetylcholin-Rezeptoren
AChR
Nicotinerge AChR
Extrazellulär (membranständig, neuromuskuläre Endplatte)
Neurotransmitter-Rezeptoren
Thymom
Carbonic anhydrase-related protein VIII
CARP
CARP
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Bindung an ITPR1
Kleinhirn-Degeneration
Contactin-associated protein-like 2
CASPR2
VGKC-assoziiertes Protein
Extrazellulär (membranständig)
Bestandteil von Adhäsionskomplexen
Thymom
Dipeptidyl-peptidase-like Protein-6
DPPX
DPPX
Extrazellulär (membranständig)
Akzessorische Untereinheit des Kv4.2 Kaliumkanals
Progressive Enzephalomyelitis (mit Rigidität und Myoklonus); autonome Dysfunktion
B-Zell-Neoplasie
Gamma-aminobuttersäure-B-Rezeptoren
GABAB-R
Extrazelluläre Domäne der GABAB1-Untereinheit des Rezeptors
Extrazellulär (membranständig, Synapse)
Neurotransmitter-Rezeptoren
Limbische Enzephalitis, Psychose
SCLC, Thymuskarzinoid
GAD
GAD65
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Neurotransmitter-Synthese
Stiff-Person-Syndrom, limbische Enzephalitis, Kleinhirn-Degeneration
SCLC, Thymom, Nierenzell-, Pankreaskarzinom
Ganglionäre Acetylcholin-Rezeptoren
GN-AChR
Ganglionäre (α3) AChR
Extrazellulär (membranständig, Synapse)
Neurotransmitter-Rezeptoren
Autonome Neuropathie
SCLC, Lymphom, Blasen-, Mamma-, Prostata-, Rektumkarzinom
Glutamat-Rezeptoren, Typ AMPA
AMPA-R
GluR1- und GluR2-Untereinheit des Rezeptors
Extrazellulär (membranständig, Synapse)
Neurotransmitter-Rezeptoren
Limbische Enzephalitis, atypische Psychose
Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, Thymom
Glutamat-Rezeptoren, Typ NMDA
NMDA-R
Extrazelluläre Domäne der NR1-Untereinheit des Rezeptors
Extrazellulär (membranständig, Synapse)
Neurotransmitter-Rezeptoren
Anti-Glutamat-Rezeptoren-(Typ NMDA-)Enzephalitis (limbische Enzephalitis)
Teratome (Ovarien, Testes)
Glycin-Rezeptoren
Gly-R
α1-Untereinheit des Rezeptors
Extrazellulär (membranständig, Synapse)
Neurotransmitter-Rezeptoren
Progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus
M. Hodgkin
Inositol-1,4,5-triphosphat Rezeptor Typ 1
ITPR1
ITPR1
Intrazellulär (membranständig)
Liganden-gesteuerter Calciumkanal
Kleinhirn-Ataxie, periphere Neuropathie
Adenokarzinom, Myelom
Leucin-rich glioma-inactivated 1 protein
LGI1
VGKC-assoziiertes Protein
Extrazellulär (sekretiert)
Bestandteil transsynaptischer Komplexe
Limbische Enzephalitis, Demenz
Schilddrüsenkarzinom, Thymom, SCLC, Nierenzellkarzinom, Ovarialteratom
Metabotrope Glutamat-Rezeptoren 1
mGluR1
Extrazelluläre Domäne von mGluR1
Extrazellulär (membranständig, Synapse)
Neurotransmitter-Rezeptoren
Kleinhirn-Degeneration
M. Hodgkin, Adenokarzinom
Metabotrope Glutamat-Rezeptoren 5
mGluR5
Extrazelluläre Domäne von mGluR5
Extrazellulär (membranständig, Synapse)
Neurotransmitter-Rezeptoren
Ophelia-Syndrom (Psychose)
M. Hodgkin
Muskelspezifische Tyrosinkinase
MuSK
MuSK
Extrazellulär (membranständig, neuromuskuläre Endplatte)
Formation neuromuskulärer Endplatten, Aggregation der Acetylcholin-Rezeptoren
Myathenia gravis
Thymom
Neuronale Na+/K+-ATPase
ATP1A3
Alpha 3-Untereinheit
Extrazellulär (membranständig)
Neuronale und kardiale Natrium-Kalium-Ionenpumpe
Progressive Ataxie, Paresen
Rho GTPase activating protein 26
ARHGAP26, Ca
ARHGAP26
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Clathrin-unabhängige Endozytose
Kleinhirn-Ataxie
Ovarialkarzinom
Titin
 
Titin
Intrazellulär (zytoplasmatisch, Muskelfasern)
Muskelfilament
Myasthenia gravis
Thymom
Voltage-gated calcium channels
VGCC
VGCC
Extrazellulär (membranständig)
Spannungs-abhängige Calciumkanäle
LEMS
SCLC
Voltage-gated potassium channel subfamily A
KCNA2, Kv1.2
KCNA2, Kv1.2
Extrazellulär (membranständig)
Spannungs-abhängiger Kaliumkanal
Neuromyotonie
Thymom, SCLC
Nicht-paraneoplastische Antikörper gegen neuronale Antigene (bislang keine Tumorassoziationen beschrieben)
Contactin 1/Contactin-associated protein 1
CNTN1/CASPR1
CNTN1/CASPR1
Extrazellulär (membranassoziiert)
Zelladhäsion, Bildung von Axon-Verbindungen
Chronisch-inflammatorisch demyelinisierende Polyradikuloneuro-pathie
Keine bekannt
ELKS/Rab6-interacting/CAST family member 1
ERC1
ERC1
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Synaptische Reizübertragung, assoziiert an β4-Untereinheit der VGCC
LEMS
Keine bekannt
Flotillin
FLOT1/2
FLOT1/2
Extrazellulär (membranständig)
Axon-Wachstum und -Regeneration (optischer Nerv)
Keine bekannt
Glutamat-Rezeptor Delta 2
GluRδ2
GluRδ2
Extrazellulär (membranständig, Synapse)
Synapsen-Ausbildung
Enzephalitis, transversale Myelitis
Keine bekannt
Homer-3
 
Homer-3
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Moduliert Aktivität metabotroper Glutamat-Rezeptoren
Kleinhirn-Ataxie
Keine bekannt
IgLON family member 5
IgLON5
IgLON5
Extrazellulär (membranassoziiert)
Neuronales Zelladhäsionsprotein
Parasomnie mit Atemstörung
Keine bekannt
Neurochondrin
NCDN
Neurochondrin
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Interaktion mit metabotropen Glutamat-Rezeptoren
Kleinhirn-Degeneration
Keine bekannt
Antikörper gegen neurale Antigene (selten mit Tumoren auftretend)
AQP-4
NMO-IgG
Aquaporin-4-Protein
Extrazellulär (membranständig, Astrozyten)
ZNS-Wasserkanäle
Neuromyelitis optica, longitudinale extensive transverse Myelitis, rezidivierende Optikusneuritis
Mamma-, Lungenkarzinom, Thymom
Gliazell-Nuclei
AGNA
Unbekannt
Intrazellulär (Bergmann-Glia)
Unbekannt
LEMS, Kleinhirn-Degeneration, Neuropathie
Bronchialkarzinom
Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein
MOG
MOG
Extrazellulär (membranständig, Oligodendrozyten)
Bestandteil der Myelinscheide
Akut disseminierte Enzephalomyelitits, multiple Sklerose, Neuromyelitis-Spektrum-Erkrankungen
Keine bekannt
Antikörper gegen teilcharakterisierte neurale Antigene; Krankheitsassoziationen und klinische Relevanz unklar (Komorowski et al. 2017)
Carnitine O-palmitoyltransferase 1
CPT1C
CPT1C
Intrazellulär (membranständig)
Sensor des Lipidmetabolismus in Neuronen
_
_
C-terminal binding protein 1
CTBP1
CTBP1
Intrazellulär (nukleär, zytoplasmatisch)
Transkriptionsfaktor
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_
Rho-assoziierte Proteinkinase 2
ROCK2
ROCK2
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Serin/Threonin-Kinase
_
_
Septin-Komplex
Septin-Komplex
Septin-Komplex
Intrazellulär (zytoplasmatisch)
Regulation der neuronalen Zellarchitektur
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_
Syntaxin 1B
STX 1B
STX1B
Extrazellulär (membranständig)
Rezeptor für Transport-Vesikel (Neurotransmitter-Ausschüttung)
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_
LEMS, Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom; PKD, paraneoplastische Kleinhirndegeneration; PLE, paraneoplastische limbische Enzephalitis; SCLC, kleinzelliges Bronchialkarzinom; VGCC, spannungsabhängige Calciumkanäle; VGKC, spannungsabhängige Kaliumkanäle
Untersuchungsmaterial
Serum, Plasma oder Liquor.
Probenstabilität
Autoantikörper sind bei +4 °C bis zu 2 Wochen lang beständig, bei −20 °C über Monate und Jahre hinweg.
Analytik
Goldstandard für die Untersuchung der Autoantikörper gegen neuronale Antigene und die Abgrenzung zu nicht neuronenspezifischen Autoantikörpern ist der indirekte Immunfluoreszenztest (IIFT, Immunfluoreszenz, indirekte) mit Gefrierschnitten folgender Primaten‐bzw. Rattengewebe: Hippocampus, Kleinhirn, Großhirn, peripherer Nerv, fetaler Darm, Pankreas, Leber. Zum monospezifischen Nachweis dieser Autoantikörper werden zusätzlich transfizierte HEK-Zellen („human embryonic kidney cells“) eingesetzt, die die unterschiedlichen neuronalen Antigene rekombinant exprimieren. Es werden 2 Ausgangsverdünnungen parallel inkubiert, 1:10 und 1:100, untersucht wird vor allem die Immunglobulinklasse IgG, die klinische Relevanz spezifischer IgA oder IgM ist in den meisten Fällen noch ungeklärt.
Positive Ergebnisse können mithilfe eines Immunblot bestätigt werden: Dazu verwendet man einen Western blot auf der Basis von Kleinhirn- und Hippocampusextrakten oder Linienblots mit rekombinanten Antigenen. Western Blots bieten das komplette Antigenspektrum, Linienblots nur eine Auswahl rekombinanter Antigene. Linienblots sind jedoch leichter abzulesen.
Es empfiehlt sich, zusätzlich zur angeforderten Analyse die wichtigsten anderen Autoantikörper gegen neuronale Antigene parallel zu untersuchen (s. a. Abb. 1), wofür man in vielen Fällen durch eine schnelle und unvermutete, lebenswichtige Diagnose entschädigt wird (in bis zu 50% der Fälle, in denen Einzelparameter-Analysen angefordert wurden, finden sich zusätzliche, nicht angeforderte Anti-neurale Autoantikörper).
Zur Erfassung des gesamten Spektrums anti-neuronaler Antikörper durch Immunfluoreszenz eignen sich Biochip-Mosaiken: 20 oder mehr Substrate aus Gewebeschnitten und unterschiedlichen rekombinanten Zellen werden auf einem Reaktionsfeld nebeneinander angeordnet und mit der Probe inkubiert (Abb. 2).
Referenzbereich – Erwachsene
Negativ.
Interpretation
Zwei Drittel der Patienten mit paraneoplastischen neurologischen Syndromen weisen Autoantikörper gegen onkoneuronale Antigene im Serum oder im Liquor auf. Dieser Befund ist oft das erste Zeichen des zugrunde liegenden Tumors. Er beweist nicht nur die paraneoplastische Ätiologie, sondern erleichtert auch aufgrund der Assoziation mit bestimmten Tumortypen die Tumorsuche.
Literatur
Blaes F, Grisold W, Grabbe S, Hübner J, Kleeberg U, Krege S, Leypoldt F, Rauer S, Roelcke U, Schreckenberger M, Singer S, Stummer W, Voltz R, Wandinger KP, Weller M, Wörmann B (2012) Paraneoplastische neurologische Syndrome. In: Diener H-C, Weimar C (Hrsg) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission „Leitlinien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Thieme Verlag, Stuttgart
Dalmau J, Rosenfeld MR (2014) Autoimmune encephalitis update. Neuro-Oncology 16(6):771–778CrossRefPubMedPubMedCentral
Probst C, Saschenbrecker S, Stoecker W, Komorowski L (2014) Anti-neuronal autoantibodies: current diagnostic challenges. Mult Scler Relat Disord 3:303–320CrossRefPubMed
Saschenbrecker S, Rentzsch K, Probst C, Komorowski L, Stöcker W (2013) Antineuronale Antikörper. Klinische Bedeutung und Nachweismethoden. Die Medizinische Welt 64:21–29
Scharf M, Miske R, Kade S, Hahn S, Denno Y, Begemann N, Rochow N, Radzimski C, Brakopp S, Probst C, Teegen B, Stöcker W, Komorowski L (2018) A spectrum of neural autoantigens, newly identified by histo-immunoprecipitation, mass spectrometry and recombinant cell-based indirect immunofluorescence. Front Immunol (submitted).
Stöcker W, Probst C, Teegen B, Rentzsch K, Schlumberger W, Fraune J, Komorowski L (2015) Multiparameter autoantibody screening in the diagnosis of neurological autoimmune diseases. Beitrag zum 1. Congress of the European Academy of Neurology. EAN, Berlin