Pädiatrie
Autoren
E. Hamelmann, V. Wahn und U. Wahn

Allergische Krankheiten im Kindesalter

Unter einer Allergie (aus dem Griechischen: „fremde Reaktion“) versteht man eine überschießende Immunreaktion auf nichtinfektiöse, an sich harmlose Fremdstoffe (Allergene) mit der Ausbildung von Entzündungszeichen. Aufgrund der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen der allergischen Immunreaktion werden nach Coombs und Gell (1963) 4 Typen von Allergien unterschieden.

Einteilung allergischer Krankheiten

Unter einer Allergie (aus dem Griechischen: „fremde Reaktion“) versteht man eine überschießende Immunreaktion auf nichtinfektiöse, an sich harmlose Fremdstoffe (Allergene) mit der Ausbildung von Entzündungszeichen. Aufgrund der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen der allergischen Immunreaktion werden nach Coombs und Gell (1963) 4 Typen von Allergien unterschieden:
Typ I: Soforttyp
Die Typ-I-Allergie oder Allergie vom Soforttyp ist die häufigste Allergieform und IgE-vermittelt. Nach Zweitkontakt mit dem spezifischen Allergen vermitteln zellständige IgE-Antikörper innerhalb von Sekunden oder Minuten die Freisetzung von Mediatoren wie Histamin, aber auch Prostaglandinen und Leukotrienen aus den basophilen Granulozyten und Mastzellen. Typische Antigene sind freie oder gelöste Proteine, die vom Immunsystem fälschlich als bedrohlich oder körperfremd gewertet werden.
Typische Krankheitsbilder für diesen Allergie-Typ sind Urtikaria, allergische Konjunktivitis, Heuschnupfen (Rhinitis allergica) und allergisches Asthma. Lebensbedrohliche Formen stellen das angioneurotische Ödem (Quincke-Ödem) und der anaphylaktische Schock dar.
Typ II: Zytotoxischer Typ
Bei Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ II werden im Serum zirkulierende IgG- oder IgM-Antikörper an zellständige Antigene gebunden. Hierdurch werden nach Opsonisierung (lat. „schmackhaft machen“) die betroffenen Zellen mithilfe des Komplementsystems, Makrophagen und natürlicher Killer (NK)-Zellen zerstört (Lyse). Typische Allergene stellen hierbei z. B. Medikamente oder transfundiertes Blut dar.
Beispiele für Typ-II-Allergien sind medikamenteninduzierte Thrombopenie, hämolytische Anämie nach Transfusion, die seltene allergische Agranulozytose und die Autoimmunhypothyreose (Hashimoto-Thyreoiditis).
Typ III: Immunkomplex-Typ (Arthus-Typ)
Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktionen sind gekennzeichnet durch Antikörperproduktion nicht gegen zellständige, sondern lösliche Antigene mit der Folge von Immunkomplex-Bildung. Diese können sich zum einen an der Innenwand von Kapillaren ablagern (z. B. in der Niere), zum anderen aber auch wie bei Typ II-Reaktionen Komplement aktivieren und zu Zellzerstörung und weitreichenden Entzündungsreaktionen führen. Typische Allergene sind z. B. tierische und pflanzliche (Federn, Mehl, Kot) oder körpereigene Stoffe (Autoantigene).
Beispiele für die Typ-III-Allergien sind Glomerulonephritis, Arthus-Reaktion, Serumkrankheit, Vaskulitis, Purpura Schönlein-Henoch, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und exogen-allergische Alveolitis (EAA) (Farmerlunge, Vogelhalterlunge, Bäckerlunge).
Typ IV: Verzögerter Typ
Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktionen werden nicht wie die vorangehenden Typen allergischer Reaktionen durch Antikörper, sondern durch allergenspezifische T-Zellen vermittelt. Diese wandern zum Ort der Allergenpräsentation (Haut, Schleimhaut) und führen dort nach mehreren Stunden bis Tagen durch Zytokinfreisetzung zu leukozytären Infiltration und Entzündung. Typische Allergene sind Alloantigene von Transplantaten, Tuberkulin, Nickel, Duftstoffe.
Beispiele für die Typ-IV-Allergie sind allergisches Kontaktekzem, Transplantatabstoßung und Tuberkulinreaktion.

Bedeutung der atopischen Krankheiten bei Kindern

Im Laufe der letzten Jahrzehnte hat die Häufigkeit atopischer Erkrankungen im Kindesalter so stark zugenommen, dass sie heute zu den häufigsten chronischen Gesundheitsproblemen im Kindes- und Jugendalter gehören. In der Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland des Robert Koch-Instituts (KIGGS-Studie) aus 2007 wurde festgestellt, dass neben Adipositas und Aufmerksamkeitsstörungen (ADHS) Allergien, Asthma und atopische Dermatitis/atopisches Ekzem die häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter darstellen und unverändert weiter in Zunahme begriffen sind.
Der Begriff Atopie (aus dem Griechischen: „Ortlosigkeit“) ) besagt hierbei, dass die betroffenen Patienten auf den wiederholten Kontakt mit natürlichen Umweltstoffen (Pollen, Milben, Nahrungsmittelproteine, etc.) infolge einer genetischen Disposition mit einer allergischen Reaktion vom Soforttyp reagieren, also einer schnell einsetzenden Überempfindlichkeitsreaktion. Pathogenetisch kann der Begriff Atopie gleichgesetzt werden mit der krankhaft erhöhten Bildung von Immunglobulin-E-Antikörpern (IgE).
Die klinischen Manifestationen ergeben sich aus der Art der spezifischen Allergene und betreffen vor allem die Atemwege (allergisches Asthma, allergische Rhinitis), das Auge (allergische Konjunktivitis), die Haut (Urtikaria, Kontaktekzem, atopisches Ekzem [früher Neurodermitis]), den Gastrointestinaltrakt (Nahrungsmittelallergie, orales Allergiesyndrom) oder haben einen systemischen Verlauf (Anaphylaxie).
Diese verschiedenen allergischen Manifestationen treten oftmals gemeinsam oder in einer altersabhängigen Sequenz („atopischer Marsch“) beim selben Patienten auf und können somit zu einer ausgeprägten Multimorbidität mit hohem Ausmaß an Krankheitsbeschwerden und Einschränkungen der Lebensqualität führen. In günstigen Fällen können allergische Erkrankungen jedoch auch durch den natürlichen Verlauf im Sinne einer Spontanremission mit zunehmendem Alter völlig verschwinden.

Immunologische Grundlagen

Immunglobulin-E-Synthese und Regulation

Die immunologische Grundlage der allergischen Reaktion vom Soforttyp (Typ-I-Allergie) ist die IgE-vermittelte Aktivierung von Effektorzellen. Die vermehrte Produktion von IgE-Antikörpern stellt also ein pathognomonisches Kennzeichen allergischer Erkrankungen dar.
Voraussetzung für eine allergische Immunantwort ist eine spezifische Sensibilisierung. Sie setzt die Präsentation bestimmter Strukturen (Epitope) eines Allergens (eine Substanz, die über Vermittlung des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen auslöst) für T-Lymphozyten voraus. Hierzu interagieren antigenpräsentierende Zellen (APC) mit ruhenden (naiven) T-Lymphozyten. Antigenpräsentierende Zellen (z. B. Makrophagen der Bronchialmukosa oder Langerhans-Zellen der Haut) phagozytieren Allergene, prozessieren sie intrazellulär und bieten den T-Lymphozyten kleine Allergenfragmente als T-Zell-Epitope über Histokompatibilitätsantigene der Klasse II (MHC Klasse II) dar. T-Zell-Epitope sind lineare Peptide mit einer Länge um 15 Aminosäuren, die durch proteolytische Enzyme aus dem Gesamtallergen herausgeschnitten werden.
Die T-Zell-Epitope werden dann im Kontext von MHC-Klasse-II-Antigen auf der Oberfläche der APC exprimiert. Der MHC-Peptid-Komplex wird mithilfe des T-Zell-Rezeptors von T-Zellen erkannt, wobei sich im Verlauf der T-Zell-Reifung bei jedem Menschen ein vielfältiges Repertoire an spezifischen T-Zell-Rezeptoren entwickelt. Diese können jeweils ein bestimmtes T-Zell-Epitop in optimaler und spezifischer Weise erkennen.
Die Interaktion antigenpräsentierender Zellen mit T-Lymphozyten mit Ausbildung des trimolekularen Komplexes aus dem durch MHC-Klasse-II-Moleküle präsentierten allergenen Peptid und dem T-Zell-Rezeptor ist das erste notwendige Signal für die T-Zell-Aktivierung (Abb. 1). In Gegenwart kostimulatorischer Signale beim Zell-Zell-Kontakt, die das zweite Signal induzieren, werden ruhende T-Zellen durch antigenpräsentierende Zellen vollständig aktiviert.
Die aktivierten T-Lymphozyten produzieren die für die IgE-Produktion bedeutsamen regulatorischen Zytokine und steuern anhand ihres Profils die Differenzierung von T-Helferzelltypen mit unterschiedlichen Funktionen im Rahmen immunologischer Prozesse. Typische T-Helfer-Subpopulationen sind:
  • T-Helfer-1-Zellen (TH1), welche z. B. durch die Produktion der Zytokine IL-2 und Interferon-γ charakterisiert werden,
  • T-Helfer-2-Zellen (TH2), welche u. a. Interleukin-4 (IL-4), IL-13 und IL-5 produzieren und
  • T-Helfer-17-Zellen (TH17), die durch die Produktion von IL-17 gekennzeichnet sind.
Alle Effektor-T-Zell-Populationen entwickeln sich aus naiven Vorläufer-T-Zellen (TH0-Zelle), die zunächst im Knochenmark gebildet werden, von dort in den Thymus auswandern und schließlich MHC- und T-Zellrezeptoren (TCR) auf ihrer Oberfläche exprimieren, um hierdurch für die Erkennung körperfremder Antigene selektiert zu werden. Die Differenzierung zu den verschiedenen Formen der T-Zellen wird durch Transkriptionsfaktoren determiniert, die wiederum durch Zytokine und kostimulatorische Signale induziert bzw. gehemmt werden können. Die Art und Weise, wie und welche Signale auf die T-Zelle einwirken, entscheidet letztlich die Entwicklung zu einer „proallergischen“ TH2-Zelle, einerTH1-Antwort zur Eliminierung eines intrazellulären Erregers (Viren, intrazelluläre Bakterien) oder einer eher chronisch-entzündlichen Immunreaktion (TH17) (Kap. Physiologie der B- und T-Lymphozyten).
Die IgE-Synthese wird durch Zytokine moduliert, die von aktivierten T-Lymphozyten und anderen Zellen produziert werden. Hauptaktivator der IgE-Synthese sind die Zytokine IL-4 und IL-13 (Abb. 1). Als Inhibitoren einer IL-4-induzierten IgE-Synthese sind u. a. Interferon-γ, Interferon-α und Prostaglandin E wirksam.

Konzept der regulatorischen T-Zellen (Treg)

Neben den klassischen TH1- und TH2-Helferzellen ist die Bedeutung der sog. regulatorischen T-Zellen besonders in den letzten Jahren detailliert charakterisiert worden. Ihre wesentliche Aufgabe ist, Abwehrvorgänge und Entzündungsprozesse zu limitieren, um Schaden für den Wirt zu begrenzen und Immunreaktionen gegen eigentlich harmlose Umweltfaktoren oder eigene molekulare Strukturen und Zellen (Autotoleranz) zu verhindern. Die Funktion von regulatorischen T-Zellen ist sowohl für die Unterdrückung von Immunreaktionen gegen eigene Strukturen (Autoimmunerkrankungen) wie auch gegen harmlose Umweltfaktoren (allergische Erkrankungen) von entscheidender Bedeutung.
Die Zahl bzw. Funktion regulatorischer T-Zellen zeigt sich bei Patienten mit allergischen Erkrankungen oftmals erniedrigt. Umgekehrt führt eine erfolgreiche spezifische Immuntherapie/Hyposensibilisierung, also die kontinuierliche Behandlung eines Patienten mit (subkutan oder sublingual) verabreichtem spezifischem Allergen, zur Induktion von allergenspezifischen regulatorischen T-Zellen. Entsprechend konzentrieren sich viele neue therapeutische Strategien auf die Induktion von regulatorischen T-Zellen, mit dem Ziel eine natürliche Toleranzinduktion zu unterstützen. Diese heute noch auf experimentellem Niveau befindlichen Konzepte setzen entweder schon auf der Ebene der Antigenpräsentation bei der Induktion eines eher „anti-allergischen“ Aktivierungsstatus der APC an, auf Ebene der T-Zellen durch Polarisierung der T-Zell-Differenzierung zur Ausbildung von Treg, oder auf Ebene der Zytokinproduktion durch Unterstützung von endogener oder exogener Synthese von regulatorischen Zytokinen (IL-10, TGF-β).

Die allergisch vermittelte Entzündung

Nach der Sekretion von IgE-Antikörpern durch Plasmazellen binden sie an spezifische IgE-Rezeptoren, insbesondere an den hochaffinen IgE-Rezeptor (Fcɛ-Rezeptor I) auf Mastzellen und basophilen Granulozyten (Abb. 1). Eine menschliche Mastzelle besitzt etwa 104–105 solcher IgE-Rezeptoren. Bei spezifisch sensibilisierten Patienten führt ein erneuter Allergenkontakt über eine Allergenbindung mit zellständigen IgE-Antikörpern auf Mastzellen und Kreuzvernetzung von mindestens 2 benachbarten IgE-Rezeptoren (IgE bridging) zur Aktivierung der Mastzellen. Dies führt zur Freisetzung und Synthese neuer präformierter Mediatorsubstanzen. Die Mediatorausschüttung (insbesondere von Histamin) ist für die Ausbildung der typischen klinischen Symptome einer Typ-I-Sofortreaktion unmittelbar verantwortlich.
Neben Mastzellen sind eosinophile Granulozyten wichtige Effektorzellen einer allergischen Immunreaktion. Sie stehen ebenfalls unter direkter Kontrolle von TH2-Lymphozyten. Interleukin-5 (Abb. 1) ist für die Differenzierung und Aktivierung von eosinophilen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark und deren Lebensverlängerung verantwortlich. Eosinophile Granulozyten spielen bei der Pathogenese allergischer Atemwegserkrankungen eine besondere Rolle. Zwar wird eine akute Atemwegsobstruktion als Reaktion auf Allergene durch die Aktivierung von Mastzellen und deren Mediatoren ausgelöst, doch zeichnen sich Kinder mit allergischen Atemwegserkrankungen insbesondere durch eine Erhöhung der Eosinophilenzahl im peripheren Blut, in der bronchoalveolären Lavage, in der nasalen Mukosa und der Bronchialschleimhaut aus. Dabei korreliert das Ausmaß der Eosinophilie oftmals mit dem Schweregrad des Krankheitsbildes. Die von Eosinophilen freigesetzten Proteine wie das „major basic protein“ (MBP), die Eosinophilenperoxidase (EPO) und das kationische Protein (ECP) schädigen direkt die Atemwegsepithelzellen, induzieren selbst eine Degranulation von Mastzellen und Basophilen und fördern die Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur.
Damit eosinophile Granulozyten und andere Leukozyten die Pathogenese einer allergischen Atemwegserkrankung vermitteln können, müssen sie zunächst die Endothelsperre des Gefäßbetts überwinden und in die Atemwege migrieren. Dies wird durch Adhäsionsmoleküle ermöglicht, die auf Leukozyten, Endothelzellen und Epithelzellen exprimiert werden und die Interaktion zwischen diesen Zellen beim Durchtritt durch die Barrieren vermitteln. Verschiedene Mediatorstoffe, z. B. Histamin und pro-inflammatorische Zytokine (u. a. IL-4), können die Expression von Adhäsionsmolekülen auf der luminalen Oberfläche des Gefäßendothels hochregulieren, so dass die Interaktion mit vorbeiströmenden Leukozyten des Bluts, z. B. eosinophilen Granulozyten, unterstützt wird. Der Austritt aus der Blutbahn ins Gewebe wird durch chemotaktische Stoffe gesteuert (z. B. sog. Eotaxine), die insbesondere die Eosinophilen anlocken.
Langzeitstudien, insbesondere mit Geburtskohorten, haben zu einem besseren Verständnis des natürlichen Verlaufs atopischer Krankheiten geführt. Die für die allergischen Erkrankungen typische IgE-Produktion ist ab der 11. Schwangerschaftswoche möglich, doch sind allergenspezifische IgE-Antikörper (anders als spezifische T-Zellen) im Nabelschnurblut praktisch nie messbar. Dies erklärt, warum Neugeborene in der Regel keine allergischen Reaktionen gegenüber Umweltreizen aufweisen, z. B. Kontrastmittel. Oftmals ist das Neurodermitis/atopische Dermatitis die erste klinische Manifestation einer Atopie im Säuglingsalter, die typischerweise schon im 2. und 3. Lebensmonat auftreten kann. Transiente Formen der Nahrungsmittelallergie gegen Kuhmilch und Hühnerei treten bevorzugt im ersten oder 2. Lebensjahr auf, wohingegen respiratorische Symptome wie das allergisch geprägte Asthma bronchiale und die allergische Rhinitis die höchste Prävalenz im 2. Lebensjahrzehnt aufweisen und selten vor dem 4. Lebensjahr symptomatisch werden (Abb. 2).

Allergische Krankheitsbilder

Atopisches Ekzem/Atopische Dermatitis

Ätiologie und Pathogenese
Die atopische Dermatitis (AD) manifestiert sich meist zwischen dem 2. und 6. Lebensmonat und hat ihre höchste Prävalenz in den ersten beiden Lebensjahren. Atopische Manifestationen bei Verwandten ersten Grades, insbesondere das Vorliegen eines atopischen Ekzems (AE) bei einem oder beiden Elternteilen, sind die wichtigsten klinisch erkennbaren Risikofaktoren.
Für die Pathogenese des atopischen Ekzems sind sowohl immunologische Mechanismen als auch mechanische Störungen der Schutzfunktion der Haut (Barrieredefekte) maßgeblich. Multiple disponierende Gene wurden in großen Studien mit genomweiter Suche (GWAS) identifiziert. Mehrere aktuelle Studien konnten eine genetische Ursache für die epidermale Barrierestörung nachweisen, die eine starke Assoziation eines Polymorphismus des Filaggrin-Gens (kodiert das filament aggregating protein) mit dem Auftreten einer AD belegen. Histologisch finden sich bei AD sowohl TH1-, TH2- als auch TH17-Zellen im Infiltrat. Der pathognomonische Juckreiz wird dabei nicht überwiegend durch Histamin (aus Mastzellen), sondern durch Botenstoffe aus T-Zellen (Interleukin 17) oder Keratinozyten (Interleukin 23) vermittelt.
Von den betroffenen Säuglingen gesundet mehr als die Hälfte nach dem 2. Lebensjahr dauerhaft. Etwa 20 % entwickeln persistierende ekzematöse Veränderungen bis in die Adoleszenz hinein. Risikofaktoren für eine Krankheitspersistenz sind sehr frühe und schwere Verlaufsformen und gleichzeitig vorliegende frühe Sensibilisierung gegen respiratorische oder Nahrungsmittelallergene (Abb. 3).
Klinische Symptome
Im Säuglingsalter manifestiert sich die atopische Dermatitis in der Regel zunächst im Gesicht (Wangenekzem, bei starker Ausprägung der sog. Milchschorf), später am Stamm und den Extremitäten. Das Beugen-Ekzem ist charakteristisch für das Vorschul- und frühe Schulalter. Der chronische Juckreiz und die damit verbundene Störung des Schlafverhaltens belasten Patienten und ihre Familien beträchtlich.
Der Krankheitsverlauf wird häufig kompliziert durch eine chronische Besiedlung der betroffenen Hautareale mit Staphylokokken, deren Superantigene (Toxine) über eine direkte T-Zell-Aktivierung die chronische Entzündung der Haut verstärken. Mitunter führen sie zu schweren purulenten Superinfektionen der Haut, deren Ausbreitung durch ständiges Kratzen und dadurch entstehende Wunden gefördert wird. Der Kreislauf aus genetischer Barrierestörung, Feuchtigkeitsverlust, chronischer Entzündung, starkem Juckreiz und Kratzen und damit verstärkter Schädigung und Kontamination der Haut ist letztlich dafür verantwortlich, das das AE oftmals eine für die betroffenen Familien Belastung und für den Arzt eine sehr schwer behandelbare Erkrankung darstellt.
Obwohl eine Nahrungsmittelallergie nicht die primäre Ursache der atopischen Dermatitis darstellt, weisen etwa ein Drittel aller Kinder mit AE eine Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene auf. Wiederum etwa die Hälfte dieser Kinder entwickeln eine klinisch relevante Nahrungsmittelallergie, die ihrerseits zu allergenvermittelten Ekzemschüben führen kann. Die Rolle von Umweltallergenen für die Auslösung von Krankheitsschüben und die Schwere des Verlaufs ist weit weniger klar. Das bevorzugte Auftreten von Ekzemschüben in der spezifischen Allergensaison bei größeren Kindern und das positive Ansprechen einiger Patienten mit AE auf eine erfolgreiche SIT (spezifische Immuntherapie) mit respiratorischen Allergenen lassen eine Rolle auch von Innenraum- oder Außenluftallergenen wahrscheinlich erscheinen.

Asthma bronchiale

Die große Mehrzahl (80–90 %) der kindlichen Asthmatiker zeigt Hinweise auf eine exogen-allergische Sensibilisierung und allergische Atemwegsentzündung der unteren Atemwege. Als Allergenquellen sind neben Hausstaubmilben vor allem Haustiere und Pollen von Bedeutung. Eine Allergenexposition führt durch die IgE-vermittelte Sofortreaktion mit Freisetzung von Mediatorsubstanzen aus Mastzellen zu einer kurzfristigen Bronchokonstriktion. Darüber hinaus steigern bereits sehr kleine Allergenmengen ebenfalls über Mediatoren von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten die unspezifische bronchiale Hyperreagibilität (Kap. Asthma bronchiale bei Kindern und Jugendlichen).
Langzeituntersuchungen haben bestätigt, dass die allergische Sensibilisierung zwar nicht die alleinige Ursache von Asthma darstellt. Trotzdem trägt die Kombination von frühen viralen Atemwegsinfekten mit Rhino- oder RS-Viren und lokaler IgE-vermittelter allergischer Atemwegsentzündung neben der genetischen Disposition als wesentlicher Risikofaktor zur Persistenz des frühkindlichen Asthma bronchiale bis in das Erwachsenenalter bei (Abb. 4). Insbesondere diese chronisch-persistierenden Verläufe weisen oft ein hohes Symptomniveau, schlechte Symptomkontrolle und zunehmende Verschlechterung der Lungenfunktion (schweres allergisches Asthma, SAA) auf und stellen ein sehr ernstes individuelles gesundheitliches und allgemein gesundheitspolitisches Problem dar.

Allergische Rhinokonjunktivitis (AR)

Sowohl die saisonale als auch die ganzjährig auftretende Rhinitis oder Rhinokonjunktivitis manifestieren sich in den ersten 2 Lebensjahren außerordentlich selten, obwohl schon in dieser Altersgruppe bei einzelnen Kindern erhöhte IgE-Antikörper z. B. gegen Pollenallergene nachweisbar sind. Im Allgemeinen sind 2–3 Jahre der Allergenexposition Voraussetzung, um eine klinisch relevante Überempfindlichkeitsreaktion mit manifesten Symptomen auszulösen. In Europa sind über 20 % der Jugendlichen von einer saisonalen allergischen Rhinokonjunktivitis (Heuschnupfen) betroffen.
Langzeitverlaufsstudien haben deutlich gemacht, dass eine allergische Entzündung der Atemwege selten isoliert auf die oberen bzw. unteren Atemwege beschränkt bleibt. Bei etwa 50–65 % der betroffenen Kinder entwickelt sich aus einer allergischen Rhinokonjunktivitis ein allergisches Asthma bzw. treten rhinokonjunktivale Symptome bei einem Asthmatiker auf (Konzept der „united airways“). Umgekehrt ergab sich bei Kindern, die zunächst ausschließlich unter einer allergischen Rhinokonjunktivitis litten, dass das Risiko für das spätere Auftreten von Asthma durch eine erfolgreiche SIT halbiert werden konnte. Dies belegt, dass die Hyposensibilisierung nicht nur als symptomatische Behandlung, sondern auch zur Immunmodulation und Asthmaprävention eingesetzt werden kann. Daraus ergibt sich die bislang eher theoretische Forderung, eine SIT möglichst frühzeitig nach Manifestation der allergischen Symptomatik zu beginnen.

Urtikaria (Nesselsucht)

Mit einer Lebenszeitprävalenz von 20–25 % ist die Urtikaria eine der häufigsten Erkrankungen überhaupt. Sowohl eine akute (einzelne oder mehrere Quaddeln, die innerhalb von 24 h verschwinden) als auch eine chronisch Urtikaria (anhaltende Beschwerden länger als 6 Wochen) können sich bereits im Säuglingsalter entwickeln.
Bei atopisch veranlagten Kindern sind akute Schübe von Nesselsucht und/oder Quincke-Ödem oft Ausdruck einer Nahrungsmittelallergie, während sich für die chronisch spontane Urtikaria (CSU: Persistenz von mehr als 6 Wochen, keine bekannten physikalischen Auslöser) in der Regel keine allergischen Triggerfaktoren nachweisen lassen. Die Pathogenese der CSU ist bisher nicht vollständig verstanden, hängt jedoch letztlich mit einer erleichterten Aktivierung von Mastzellen und konsekutiven Histaminfreisetzung ab. Histologisch zeigt sich ein perivaskuläres, nicht nekrotisierendes mononukleäres Zellinfiltrat, was zumindest bei einem Teil der Patienten auf einen Autoimmunprozesses weist. Der sog. autologe Serumtest weist bei diesen Patienten das Vorhandensein von Auto-Antikörpern nach, die gegen IgE-Antikörper oder IgE-Rezeptoren gerichtet sind und darüber eine Mastzellaktivierung induzieren.
Abzugrenzen hiervon ist das hereditäre Angioödem (HAE) als Folge einer unzureichenden Funktion des C1-Esterase-Inhibitors.

Nahrungsmittelallergien

Allergische Reaktionen auf Nahrungsmittel sind im Kindesalter in der Regel durch IgE-Antikörper vermittelt und manifestieren sich an der Haut (periorales Exanthem, Urtikaria, Ekzemschub), am Gastrointestinaltrakt (Erbrechen, Koliken, Diarrhö) und an den Atemwegen (Rhinitis, Atemnot, Husten, Globusgefühl). Die Prävalenz von Nahrungsmittelallergien ist besonders in den ersten Lebensjahren hoch. Etwa 5 % aller Kinder werden zu irgendeinem Zeitpunkt mit den Symptomen einer allergischen Nahrungsmittelallergie auffällig. Die Langzeitprognose einer infantilen Nahrungsmittelallergie ist u. a. von der Art des Allergens als Auslöser abhängig. Im Laufe des Kindesalters lassen sich drei Formen der Nahrungsmittelallergie unterscheiden:
1.
Beim transienten (infantilen) Typ der Nahrungsmittelallergie werden IgE-vermittelte Reaktionen in der Regel durch Hühnerei, Kuhmilch, Weizen oder Soja ausgelöst. Sie können sich an Haut, Atemwegen und Gastrointestinaltrakt manifestieren. Eine strikte Eliminationsdiät mit entsprechendem Ersatz (z. B. Aminosäurelösung statt Kuhmilch) über mehrere Jahre ist aktuell immer noch Therapie der Wahl. Die Langzeitprognose ist gut: Prospektive Studien bei Kleinkindern mit Kuhmilchallergie haben ergeben, dass 50 % der Patienten nach 1 Jahr, 70 % nach 2 Jahren und 85 % nach 3 Jahren eine klinische Toleranz entwickelt haben.
 
2.
Bei den IgE-vermittelten, mitunter lebensbedrohlichen Reaktionen gegen Erdnüsse, Baumnüsse, Fisch oder Meeresfrüchte, die sich oft erst zwischen dem 3. und 7. Lebensjahr manifestieren, spricht man von der persistierenden Form der Nahrungsmittelallergie mit nur sehr geringer Neigung zu Spontanremissionen. Auch hier stellt die strikte Allergenkarenz die gültige Form der Therapie dar, daneben sind aber Ernährungsberatung, Anaphylaxieschulung und Vorhalten der Medikamente gegen schwere anaphylaktische Reaktionen („Notfall-Set“) erforderlich.
 
3.
Die pollenassoziierte Nahrungsmittelallergie ist Ausdruck einer echten immunologischen Kreuzreaktivität, die auf gemeinsamen Epitopen von Pollen- und Nahrungsmittelallergenen beruht. Die wichtigste klassische klinische Manifestation ist das orale Allergiesyndrom (Juckreiz im Mund und Rachenbereich nach Genuss von Kern- oder Steinobst bei Birkenpollenallergikern, Kreuzreaktivität der weit verbreiteten PR-10-Proteine). Diese Form der Nahrungsmittelallergie folgt meist einer etablierten Pollenallergie und wird dementsprechend im Säuglings- und Kleinkindalter selten beobachtet. Die moderne Form der allergologischen Diagnostik (molekulare Allergiediagnostik) ermöglicht bereits im Serum den Nachweis einer Sensibilisierung gegen eben diese gemeinsamen Pflanzenproteine oder aber gegen Speicher- und Lipidtransferproteine der Nahrungsmittel, die eher mit gefährlichen anaphylaktischen Reaktionen assoziiert sind.
 
Eosinophile Gastroenteritis
Eine Sonderform stellt die eosinophile Gastroenteritis dar, bei der es nach Exposition mit spezifischen Nahrungsmitteln isoliert zu einer ebenfalls meist IgE-vermittelten und durch eosinophile Infiltrate gekennzeichneten Reaktion der Mukosa vor allem des Dünn- und Dickdarms kommt, die sich bis in die Muscularis und Serosa ausbreiten kann. Pathogenetisch wird eine direkte Schädigung des Schleimhautepithels durch das MBP aus den eosinophilen Granulozyten vermutet. Untersuchungen zu Langzeitverläufen liegen bisher nicht vor.

Anaphylaxie

Unter Anaphylaxie (aus dem Griechischen: „Schutzlosigkeit“) versteht man eine potenziell lebensbedrohliche systemische Reaktion, die auf einer Allergie vom Typ-I (IgE-vermittelte Sofortreaktion) oder Typ-III (Immunkomplexreaktion) beruht (Abschn. Einteilung allergischer Krankheiten). Auslöser für anaphylaktische Reaktionen im Säuglings- und Kleinkindalter sind insbesondere Nahrungsmittel (Erdnüsse, Baumnüsse, Fische, Meeresfrüchte etc.), Medikamente (Insulin, Antibiotika) oder Insektengifte (Biene, Wespe). Neben den klassischen IgE-vermittelten Reaktionen können auch Anaphylaxie-ähnliche Symptome („pseudoallergische“, anaphylaktoide Reaktionen) z. B. durch Röntgenkontrastmittel oder nichtsteroidale antiinflammatorische Medikamente (z. B. Acetylsalicylsäure) auftreten, bei denen eine IgE-vermittelte Pathogenese nicht nachgewiesen werden konnte.

Insektengiftallergie

Die Prävalenz einer Insektengiftallergie liegt in der allgemeinen Bevölkerung bei 0,4–3 %. Etwa ein Drittel der Insektengiftallergiker haben sonstige atopische Manifestationen. Im Kindesalter weisen leichtere Reaktionen gegenüber Insektengift (Urtikaria oder verstärkte Lokalreaktionen, Grade 0–I) oft auf einen langfristig günstigen Verlauf mit einer Spontanremission nach einigen Jahren hin. Das größte Risiko einer lebenslangen schweren und potenziell lebensbedrohlichen Insektengiftallergie tragen Kinder, die bereits frühzeitig anaphylaktische Episoden mit Beteiligung der unteren Atemwege oder des Herz-Kreislauf-Systems (Grad III–IV) entwickelt haben.
Der natürliche Krankheitsverlauf kann durch eine frühzeitig eingeleitete SIT mit gereinigtem Insektengift über mindestens 3 Jahre deutlich verbessert werden, etwa 75–85 % der bienengiftallergischen und etwa 90–95 % der wespengiftallergischen Patienten sind vor einer systemischen Reaktion auf einen erneuten Stich hierdurch geschützt. Bei Kindern mit ausschließlich die Haut betreffenden systemischen Stichreaktionen kann auf eine SIT verzichtet werden.

Allergiediagnostik und Therapie im Kindesalter

Diagnostik
Anamnese
Die erste und wichtigste Maßnahme bei Kindern mit einer möglicherweise allergisch bedingten Krankheit ist die sorgfältige Erhebung einer Familienanamnese. Atopische Erkrankungen bei Verwandten ersten Grades sind ein bedeutender Risikofaktor für die Manifestation einer Allergie bei Kindern. Das Risiko für das Auftreten derselben Erkrankung wie bei den Eltern (z. B. Eltern mit Asthma, Kind mit Asthmarisiko) ist dabei ausgeprägt. Bei der Eigenanamnese sind die besonderen Triggerfaktoren (Jahres- und Tageszeiten, besondere Orte oder Ortswechsel, Nahrungsmittel, Tierkontakt, körperliche oder seelische Belastung etc.) ebenso wie die genauen Krankheitszeichen (kutane, gastrointestinale, respiratorische oder systemische Reaktionen) sorgfältig zu evaluieren.
Laboruntersuchungen
Prinzipiell können Laboruntersuchungen (allergenspezifischer IgE-Nachweis im Serum) ebenso wie Hautteste schon ab dem Säuglingsalter durchgeführt werden. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere bei der Suche nach Nahrungsmittelunverträglichkeiten, stellt der IgE-Test die einfachere und umfangreichere Methode dar. Durch den Einsatz der modernen molekularen Allergiediagnostik ist heute eine Aufschlüsselung der spezifischen Allergene möglich. Für die Bestimmung des Gesamt-IgE im Serum wurden Perzentilen für das Vorschulalter etabliert, die das Ausmaß einer Atopie anzeigen können. Für die spezifische Allergiediagnostik kommt der Gesamt-IgE-Bestimmung nur dann diagnostische Bedeutung zu, wenn stark erhöhte Gesamt-IgE-Konzentrationen eine ausgesprochen polyvalente Sensibilisierung erklären können.
Haut-/Provokationstests
Bei älteren Kindern und der Verwendung von Prick-Tests mit Nahrungsmittelallergenen sollten frische Nahrungsmittel verwendet werden (sog. Prick-to-prick-Methode), da die Qualität der kommerziellen Nahrungsmittelallergenextrakte nicht befriedigend ist. Die Messung nahrungsmittelspezifischer IgG-Antikörper ist ohne klinischen Aussagewert und somit verzichtbar.
Der Atopy-Patch-Test, ein Epikutantest zur Messung von Typ-IV-Reaktionen (Abschn. Einteilung allergischer Krankheiten), kann als Ergänzung für besondere Allergene (Hausstaubmilben, Nahrungsmittel) eingesetzt werden, insbesondere bei Kindern mit atopischer Dermatitis. Der klassische Epikutantest sollte bei Jugendlichen mit der Frage nach Kontaktallergie (Nickel, Kosmetika etc.) eingesetzt werden.
Provokationstests (konjunktival und nasal) sollten bei Frage der klinischen Relevanz einer spezifischen Sensibilisierung insbesondere vor Beginn einer SIT und bei diskrepanten Befunden zwischen Anamnese, Hauttest und In-vitro-Test eingesetzt werden. Bronchiale Allergen-Provokationen sollten wegen des Risikos von höhergradigen anaphylaktischen Reaktionen, wenn überhaupt, nur in klinischen Studien zum Einsatz gelangen.
Bei Verdacht auf eine Nahrungsmittelallergie sind orale Provokationstests (goldener Standard: doppelblinde, plazebokontrollierte Nahrungsmittelprovokation, DBPCFC) für die Diagnosestellung erforderlich, da für die Diagnose anamnestische Hinweise oder der Nachweis einer Sensibilisierung meist nicht hinreichend sind. Nur bei nachgewiesener spezifischer Sensibilisierung und einer eindeutigen rezenten Anamnese mit allergischen/anaphylaktischen Reaktionen nach Einnahme des spezifischen Nahrungsmittels sollte hierauf verzichtet werden.
Lungenfunktion
Bei Kindern mit Asthma bronchiale sind Lungenfunktionsmessungen sowohl für die Diagnostik als auch für die Verlaufskontrolle von ausschlaggebender Bedeutung (Kap. Asthma bronchiale bei Kindern und Jugendlichen).
Therapie
Die frühzeitige Diagnostik und Einleitung therapeutischer Maßnahmen hat für den Langzeitverlauf der allergischen Krankheit größte Bedeutung. Vielfach kann die Therapie nach Diagnosestellung durch den hausärztlich tätigen Kinderarzt durchgeführt werden. Bei starken Symptomen oder unklaren Therapieoptionen sollte ein pädiatrischer Allergologe zu Rate gezogen werden, bei polymorbiden Patienten mit schlechter Symptomkontrolle oder komplizierten Verläufen (z. B. schweres Asthma, schwere Nahrungsmittelallergie) kann ein übergeordnetes Zentrum involviert werden („3-Stufen-Konzept“ der Versorgung). Insbesondere bei atopischen Kindern mit Komorbidität (Asthma, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis und Nahrungsmittelallergie) ist eine ganzheitliche Therapie von hoher Bedeutung. Das Behandlungskonzept hängt vom Alter des Patienten und der Krankheitsmanifestation ab, basiert aber grundsätzlich immer auf folgenden 4 Säulen:
Triggervermeidung
Bekannte und versteckte Allergenquellen müssen identifiziert und minimiert und andere auslösende Faktoren wie bakterielle Superinfektion bei AE oder virale Infekte bei Asthma müssen berücksichtigt werden. Notwendige Diäten müssen in enger Absprache mit einer Ernährungsfachkraft nach Diagnose einer klinisch relevanten Nahrungsmittelallergie verschrieben und nicht sinnvolle Diäten in jedem Falle vermieden werden. Bei allergischen Erkrankungen der Atemwege ist die Vermeidung von Innenraumallergenen (Tierhaare, Milbenallergene, Schimmel) von großer Bedeutung, da hierdurch die medikamentöse Behandlung optimiert und manchmal sogar vermieden werden kann. Sanierungsmaßnahmen sind für eine Reihe von Innenraumallergenen etabliert. Die passive Tabakrauchexposition sollte im häuslichen Bereich komplett vermieden werden, da sie einen der größten Risikofaktoren für die Entstehung von Asthma und Exazerbationen darstellt.
Schulung
Eltern, Betreuer und betroffene Patienten müssen frühzeitig in die Behandlung eingebunden werden, um die Krankheitseinsicht zu verbessern und Therapieadhärenz und Compliance der betroffenen Kinder zu fördern. Schulungskonzepte für das kindliche Asthma bronchiale, die atopische Dermatitis und Anaphylaxie wurden entwickelt und systematisch evaluiert. Ihr Ziel ist es, den betroffenen Patienten und ihren Familien ein hohes Maß an Autonomie und Selbstständigkeit aufgrund eines guten Informationsstandes zu ermöglichen.
Medikamentöse Behandlung
Die antiallergische Therapie basiert im Wesentlichen auf folgenden Medikamentengruppen:
  • H1-Antihistaminika: Nichtsedierende H1-Antihistaminika der 3. Generation, z. B. Cetirizin, Desloratadin und Fexofenadin, haben sich bei der Behandlung der allergischen Rhinitis und der Urtikaria als wirksam erwiesen. Sie zeichnen sich durch ein besonders gutes Sicherheitsprofil aus. Bei AD zeigen die meisten kontrollierten Studien mit nichtsedierenden Antihistaminika nur mäßige Juckreizreduktion. Ein deutlicher therapeutischer Effekt auf den Hautzustand konnte nicht abgeleitet werden. Ältere Präparate sollten wegen der sedierenden Nebenwirkungen und Beeinträchtigung des Schlafprofils grundsätzlich gar nicht eingesetzt werden.
  • Topische Kortikosteroide: Topische Kortikosteroide werden für Asthma bronchiale (inhalative Kortikosteroide: ICS) und die allergische Rhinitis (als Nasenspray) eingesetzt, wobei sie in der Regel zumindest in der spezifischen Saison täglich im Sinne einer antientzündlichen Dauertherapie verwendet werden. Topische Kortikosteroide (Budesonid, Fluticason, Mometason etc.) sind das derzeit wirksamste Prinzip einer antiinflammatorischen Medikation des Asthmas, bewirken jedoch keine Heilung. Wesentliche Nebenwirkungen sind hier lokale Pilzinfektionen bei falscher Inhalationstechnik und Einbußen im Längenwachstum bei langjährigem mittel- bis hochdosiertem Gebrauch.
    Auch für die Behandlung des AE stellen topische Steroide (Hydrocortison, Mometasonfuroat, Methylprednisolon u. a.) die wichtigste Stoffklasse zur antientzündlichen Therapie dar und werden insbesondere bei akuter Exazerbation über mehrere Tage und bei sehr schweren Verläufen auch über mehrere Wochen angewandt. Hierbei ist auf die irreversible Schädigung der Haut im Sinne einer Atrophie zu achten.
  • Systemische Kortikosteroide: Die wirksamste Medikation für die Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen sind systemische Kortikosteroide. Wegen ihrer Nebenwirkungen (Glukoseintoleranz, Gewichtszunahme, Wachstumshemmung, Blutdruckerhöhungen, Katarakt, Immunsuppression, Nebennierenrindensuppression) sind sie in der niedrigsten möglichen Dosis und möglichst kurz einzusetzen.
  • Leukotrienantagonisten: Montelukast, ein oraler Leukotrien-Rezeptorantagonist (LTRA), zeichnet sich durch eine milde antiinflammatorische und bronchodilatatorische Eigenschaften aus. Bei der Dauertherapie des leichten bis mittelschweren Asthma bronchiale, insbesondere auch des Belastungsasthmas, ist er ein wichtiges Therapieprinzip, besonders in Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden.
  • Kurz- bzw. rasch wirksame β-2-Sympathomimetika (short bzw. rapid acting beta agonists SABA/RABA): SABA/RABA werden intermittierend im Sinne eines Bedarfsmedikaments bei Asthma bronchiale sowie präventiv zur Vorbeugung von belastungsabhängiger Obstruktion bei Sportasthma eingesetzt.
  • Langwirksame β-2-Sympathomimetika (long acting beta agonists: LABA): Bei mittelschwerem bis schwerem Asthma bronchiale stehen sie in Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden für die Dauertherapie zur Verfügung und können dazu beitragen, die Dosis inhalativer Kortikosteroide zu vermindern und die Symptomkontrolle zu verbessern.
  • Topische Calcineurininhibitoren: Pimecrolimus und Tacrolimus sind Makrolaktame, die die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus T-Zellen vermindern können. Als topische Medikamente für die Behandlung der atopischen Dermatitis sind sie ab dem 3. Lebensjahr zugelassen und ergänzen den Einsatz von topischen Kortikosteroiden. Bei subakuten Verläufen können sie intermittierend im Sinne einer „proaktiven Intervalltherapie“ eingesetzt werden und helfen so, das Entzündungsniveau und somit den Steroidbedarf gering zu halten.
  • Anti-IgE-Antikörper: Mehr als 90 % der Kinder mit allergischen Atemwegserkrankungen zeigen IgE-vermittelte allergische Reaktionen. Omalizumab, ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper gegen IgE, ist für die Behandlung von Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit schwerem allergischem Asthma bronchiale zugelassen, welche unter Standardtherapie mit ICS/LABA keine ausreichende Symptomkontrolle erreichen und/oder gehäuft exazerbieren. Omalizumab wirkt allergenunspezifisch, somit auch bei polyvalenter Allergie, und wird subkutan injiziert. Eine Zulassung für die Behandlung von zunächst erwachsenen Patienten mit chronisch spontaner Urtikaria wird für 2013 erwartet.
  • Epinephrin (Adrenalin): Die meisten anaphylaktischen Reaktionen bei Kindern treten außerhalb von Arztpraxen oder Kliniken auf. Die vordringlichste Erste-Hilfe-Maßnahme bei beginnendem anaphylaktischem Schock ist die intramuskuläre Injektion von Epinephrin durch Patienten oder deren Betreuungspersonen. Gefährdete Personen und ihre Betreuer sind entsprechend zu schulen und mit entsprechenden Notfallmedikamenten zu versorgen. Besonders gefährdet sind Patienten mit persistierender Nahrungsmittelallergie gegen Erdnüsse und Baumnüsse und Patienten mit vorbestehendem Asthma bronchiale.
Allergenspezifische Immuntherapie/Hyposensibilisierung (SIT)
Die einzige verfügbare kausale Therapie allergischer Atemwegserkrankungen und der Insektengiftallergie ist die spezifische Immuntherapie. Ziel ist es, durch subkutane oder sublinguale Verabreichung von unterschwelligen Allergenmengen in steigender Dosierung über mehrere Jahre (in der Regel 3 Jahre) einen Zustand der (klinischen und/oder immunologischen) Toleranz gegenüber dem spezifischen krankheitsauslösenden Allergen herzustellen. Eine Langzeittherapie dieser Art kann den natürlichen Langzeitverlauf eindeutig günstig beeinflussen und bei allergischen Rhinitikern die Neumanifestation eines allergisch bedingten Asthmas bronchiale ebenso wie die Neusensibilisierung gegen weitere Allergene signifikant reduzieren. Ergebnisse aus klinischen Studien zur oralen Immuntherapie (OIT) bei Nahrungsmittelallergie sind vielversprechend, aber aufgrund der häufigen Nebenwirkungen noch nicht geeignet, in die klinische Routine zu übertragen.
Prävention
Maßnahmen der primären Allergie- und/oder Asthmaprävention (zum Erhalt der Gesundheit) beinhalten die Vermeidung der Aktiv- und Passivtabakrauchexposition (besonders in der Schwangerschaft), die Vermeidung eines schimmelpilzfördernden Innenraumklimas, die Minimierung der Exposition gegenüber Luftschadstoffen des Innen- und Außenraums, das Beachten einer ausgewogenen und nährstoffdeckenden Ernährung in Schwangerschaft und Stillzeit und im 1. Lebensjahr, die Durchführung der Schutzimpfungen nach STIKO-Empfehlungen, die Vermeidung von Übergewicht und das ausschließliche Stillen in den ersten 4 Lebensmonaten.
Bei Säuglingen mit erhöhtem Allergierisiko sollte, falls das Stillen nicht möglich ist, in den ersten 4 Lebensmonaten eine hypoallergene Formula verabreicht werden. Das Halten von felltragenden Haustieren ist nicht mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung von Allergie/Asthma verbunden, sollte aber bei nachgewiesener Sensibilisierung gegen Tierepithelien unbedingt vermieden werden.
Maßnahmen zur Sekundärprävention (zur Früherkennung und damit rechtzeitigen Behandlung) sind Interventionen wie die Beseitigung von Innenraumallergenen (Haustiere, Milben) oder eine frühzeitig applizierte spezifische Immuntherapie. Über den langfristigen Effekt derartiger Interventionen kann heute eine abschließende Bewertung nicht vorgenommen werden.
Literatur
Aydogan M, Ozen A, Akkoc T et al (2013) Risk factors for persistence of asthma in children: 10 year follow-up. J Asthma 50:938–944 [Epub Vor Druck]CrossRefPubMed
Boyce JA, Assa'ad A, Burks AW et al (2010) Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol 126(6 Suppl):S1–S58. doi:10.1016/j.jaci.2010.10.007PubMedCentralPubMed
Calderon MA, Gerth van Wijk R, Eichler I, European Academy of Allergy and Clinical Immunology et al (2012) Perspectives on allergen-specific immunotherapy in childhood: an EAACI position statement. Pediatr Allergy Immunol 23(4):300–306. doi:10.1111/j.1399-3038.2012.01313.x. ReviewCrossRefPubMed
Illi S, von Mutius E, Lau S et al (2004) The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol 199:103
Muche-Borowski C, Kopp M, Reese I et al (2010) Allergy prevention. J Dtsch Dermatol Ges 8(9):718–724. doi:10.1111/j.1610-0387.2009.07313.xPubMed
Ober C, Yao TC (2011) The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective. Immunol Rev 242(1):10–30. doi:10.1111/j.1600-065X.2011.01029.xPubMedCentralCrossRefPubMed
Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH et al (2012) International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 67(8):976–997. doi:10.1111/j.1398-9995.2012.02865.x. Epub 2012 Jun 15PubMedCentralCrossRefPubMed
Przybilla B, Ruëff F, Walker A (2011) Diagnose und Therapie der Bienen- und Wespengiftallergie. Allergo J 20:318–339
Schmitz R, Atzpodien K, Schlaud M (2012) Prevalence and risk factors of atopic diseases in German children and adolescents. Pediatr Allergy Immunol 23(8):716–723. doi:10.1111/j.1399-3038.2012.01342CrossRefPubMed
Zuberbier T, Aberer W, Brockow K et al (2011a) Klassifikation und Diagnostik derUrtikaria – deutschsprachige Versionder internationalen S3-Leitlinie. Allergo J 20:249–258
Zuberbier T, Aberer W, Brockow K et al (2011b) Therapie der Urtikaria – deutschsprachige Version der internationalen S3-Leitlinie. Allergo J 20:259–276