Nebennierentumoren mit Androgen-/Östrogen-Überproduktion

Das klinische Erscheinungsbild hängt maßgeblich davon ab, welches Enzym der adrenalen Steroidhormonsynthese betroffen und wie stark es in seiner Funktion eingeschränkt ist. Die klinische Symptomatologie variiert von Neugeborenen mit einem schweren Salzverlust, Addison-Krisen, Störungen der sexuellen Differenzierung bis zu oligosymptomatischen Frauen mit Hirsutismus oder Zyklusstörungen.

In 90–95 % liegt ein Defekt der 21-Hydroxylase vor. Durch die 21-Hydroxylase wird 17-Hydroxyprogesteron zu 11-Desoxycortisol katalysiert. Je nachdem wie stark die Enzymaktivität (klassisches oder nicht-klassisches bzw. late onset AGS) eingeschränkt ist, resultiert neben einer Akkumulation von 17-Hydroxyprogesteron ein mäßig oder stark ausgeprägter Kortisol-bzw. Aldosteronmangel (Mineralokrotikoidmangel) und eine vermehrte Bildung adrenaler Sexualhormone.

Beim klassischen AGS ist die Enzymaktivität der 21-Hydroxylase <2 %. Ein kompletter Enzymausfall führt bei Neugeborenen zum Salzverlust und unbehandelt zu einer lebensbedrohlichen Nebenniereninsuffizienz innerhalb der ersten beiden Lebenswochen (=klassisches AGS mit Salzverlust). Eine 1–2 % Restaktivität der 21-Hydroxylyse ermöglicht eine minimale Aldosteronbildung, wodurch eine Nebenniereninsuffizienz im Neugeborenenalter verhindert wird (=klassisches AGS ohne Salzverlust) (Speiser und White 2003; El-Maouche et al. 2017). Das klassische AGS führt bei Mädchen bereits intrauterin zur Virilisierung der äußeren Genitalien. Der postnatale Androgensexzess vor der Pubertät führt zur Virilisierung, Klitorishypertrophie, prämaturer Adrenarche/Pubarche und beschleunigtem Knochenwachstum. Bei den nicht klassischen AGS-Formen (late onset) findet sich anstelle eines kompletten Enzymausfalles ein partieller Enzymmangel (20–50 % 21-Hydroxylase-Enzymaktivität). Die Klinik ist milder, der klinisch manifeste Erkrankungsbeginn tritt erst bei älteren Kindern bzw. Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf (Hirsutismus, Akne, Klitorishypertrophie, androgenetischem Haarausfall, primäre oder sekundäre Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Kleinwuchs im Erwachsenenalter bei vorzeitigem Epiphysenfugenschluss). In manchen Fällen eines nicht klassischen 21-Hydroxylase-Defektes ist das klinische Erscheinungsbild unauffällig und die Patienten fallen zufällig im Rahmen von familiären Genuntersuchungen auf (=Kryptogene Adrenale Hyperplasie) (Nandagopal et al. 2011).

Durch die 11 ß-Hydroxylase wird 11-Deoxycortisol und Deoxycorticosteron zu Cortisol bzw. Corticosteron hydroxyliert. Ein Defekt der 11ß-Hydroxalyase führt zu einem Kortisol- und Aldosteronmangel mit vermehrter ACTH-Produktion und vermehrter Synthese adrenaler Androgene. Deoxycorticosteron hat eine mineralokortikoide Wirkung und wird ebenfalls ACTH-bedingt vermehrt gebildet. Analog dem 21-Hydroxylase-Defekt kommt es auch beim 11ß-Hydroxylase Defekt durch den Exzess adrenaler Androgene zu einer Virilisierung. Es liegt aber kein Salzverlust vor, sondern die mineralokortikoide Wirkung von Deoxycorticosteron führt zu einer Hypertonie und Hypokalämie. Klinisch zeigt sich eine Virilisierung weiblicher Neugeborener, Pseudopubertas praecox bei beiden Geschlechtern sowie eine arterielle Hypertonie. Beim 11ß-Hydroxylase-Defekt überwiegt im Unterschied zum 21-Hydroxylase-Defekt die klassische Form, nicht-klassische Formen sind extrem selten (Reisch et al. 2013).

Beim 17-alpha-Hydoxylase/17,20-Lyase-Defekt ist die Bildung von Dehydroepiandrosteron (DHEA), der Grundsubstanz der adrenalen Androgensynthese blockiert und gleichzeitig die Synthese von Deoxycorticosteron und Corticosteron erhöht. Hohe Konzentrationen an Deoxycorticosteron führen zu einer Natriumretention, Hypertonie und Hypokaliämie. Die glukokortikoide Potenz von Corticosteron verhindert auch bei fehlender oder erniedrigter Kortisolbildung eine Addison-Krise. Knaben und Mädchen haben bei der Geburt ein weibliches äußeres Genitale. Das äußere Geschlecht bleibt weiblich, sekundäre Geschlechtsmerkmale bilden sich nicht aus.

Beim 3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt besteht ein Aldosteron-, Kortisol- und Androstendionmangel. DHEA, Renin und ACTH sind erhöht. Salzverlust, Addisonkrisen, weibliche äußere Genitalien bzw. eine Hypospadie bei Knaben kennzeichnen das klinische Erscheinungsbild im Neugeborenenalter. Nicht klassische Formen mit vorzeitiger Pubarche, Hirsutismus, Oligomenorrhoe/Amenorrhoe sind sehr selten.

Mithilfe des StAR-Proteins (steroidgenic acute regulatory protein) passiert Cholesterin von der äußeren in die innere Mitochondrienmembran. Das StAR-Protein ist daher ein Schlüsselenzym der adrenalen Steroidhormonsynthese. Eine Mutation dieses Enzym führt zur Anreicherung von Cholesterin in den Nebennieren (kongenitale Lipidhyperplasie). Alle Steroidhormone sind vermindert bzw. fehlend, Renin ist erhöht. Der StAR-Protein-Defekt führt zur Feminisierung der äußeren Genitale und zum Salzverlust. Nicht klassische Formen mit verzögerten Krankheitsbeginn ab dem ersten Lebensjahr sind gekennzeichnet durch Nebenniereninsuffizienz und in Abhängigkeit von der Einschränkung des Enzymdefektes unterschiedlich ausgebildeten Genitalien bei Knaben.

Die P450-Oxidreduktase-Defizienz führt zur Untervirilisierung männlicher Neugeborener und Virilisierung von Mädchen. Zudem können auch kraniofasziale Skelettfehlbildungen bestehen.

Östrogen-sezernierende Tumore führen bei Männern zu einer Gynäkomastie, Hodenatrophie und dem Verlust der Libido. Bei Frauen erzeugt der Östrogenexzess eine Mastodynie und vaginale Blutungen (Goto et al. 1996).

Klinische Zeichen eines Androgenexzesses bei Frauen sind Hirsutismus, Akne, Alopezie, Virilisierung, Tieferwerden der Stimmlage, Klitorishypertrophie, Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe. Bei erwachsenen Männern hat der adrenale Androgenexzess meist wenig Effekt auf Haarwachstum und Muskelmasse. Durch die Hemmung der Gonadotropinsekretion kommt es jedoch zur Hodenatrophie, Verminderung der testikulären Testosteronsekretion und Störung der Spermatogenese. Die klinische Symptomatologie einer vermehrten Androgenproduktion im Jugend- und Kindesalter ist ähnlich wie bei Kindern mit einer nicht klassischen Form eines 21-Hydroxylase-Mangels ohne Kortisol- und Aldosteronmangel. Bei beiden Geschlechtern ist das Längenwachstum initial beschleunigt mit vorzeitiger Pubesbehaarung und durch den schnelleren Verschluss der Wachstumsfugen leichtem Minderwuchs im Verlauf. Mädchen fallen durch Hirsutismus, Akne, Menstruationsstörungen und sekundärer Amenorrhoe auf, bei Jungen finden sich vorzeitiger Bartwuchs, Peniswachstum und Stimmbruch. Die insgesamt sehr seltenen kindlichen Nebennierentumoren sezernieren häufig Androgene. Auch bei kindlichen Nebennierenraumforderungen mit einer vermehrten Bildung von Sexualhormonen ist das Nebennierenkarzinom die häufigere Ursache als Adenome (Michalkiewicz et al. 2004). Ein adrenaler Progesteronexzess führt zu Amenorrhoe. Diese Tumore sind Raritäten (Duan et al. 2019).

In 95 % liegt ein Defekt der 21-Hydroxlayse vor. Im Rahmen des Neugeboren-Screenings auf angeborene Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien wird am dritten Lebenstag 17-Hydroxyprogesteron, das sich vor dem Enzymdefekt anhäuft, im Trockenblut bestimmt (Speiser et al. 2018). Die Einführung des Neugeborenen-Screening erlaubt eine Diagnose noch vor Auftreten der lebensbedrohlichen Nebennierenkrisen und die frühzeitige Einleitung einer adäquaten Therapie. Eine bilateraler Nebennierenvergrößerung bei Patienten mit einem AGS ist häufig und in der Regel Ausdruck einer inadäquaten Substitutionstherapie (Jaresch et al. 1992).

Bei jungen Mädchen mit klinischen Zeichen eines Androgenexzesses und einer Nebennierenhyperplasie kann theoretisch auch eine sehr milde (late onset) Form des AGS vorliegen (17-Hydroxyprogesteron-Bestimmung).

Prämenopausalen Frauen mit einem Androgenexzess haben am häufigsten ein PCOS (Polyzystisches Ovarien-Syndrom). Bei einer Hyperandrogenämie in der Postmenopause sollte ein Nebennieren- oder Ovarialtumor ausgeschlossen werden.

Nebennierentumore mit einem Exzess der adrenalen Sexualhormone sind selten, meist ist die Ursache ein Nebennierenkarzinom. Gutartige Östrogen- und Androgen-sezernierende Adenome sind deutlich seltener. Europäische Arbeitsgruppen (ESE und ENSAT) haben Empfehlungen zur biochemischen Diagnostik bei Verdacht auf oder bestätigtem Nebennierenkarzinom formuliert (Tab. 2) (Fassnacht et al. 2018).

Dehydroepiandrosteron (DHEA) und sein Sulfat Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), Androstendion und 11-Hydroxyandrostendion sind in den Nebennieren gebildete Steroidhormone mit androgener Wirkung. DHEA und DHEA-S selbst haben nur eine schwache androgene Wirkung. Diese adrenalen Androgene werden hauptsächlich in der Peripherie zu den Androgenen Testosteron und Dihydrotestosteron bzw. zu den Östrogenen Östradiol und Östron verstoffwechselt.

DHEA und DHEA-S sind größtenteils adrenalen Ursprung, verhältnismäßig geringe Mengen werden im Ovar oder den Hoden gebildet. Bei Frauen ist DHEA und DHEA-S die wichtigste Androgenquelle, die Sekretion ist bei beiden Geschlechtern altersabhängig. Bei der Frau wird Testosteron hauptsächlich in den Theka-Zellen des Ovars, in geringem Maße auch der Nebenniere gebildet, wohingegen Androstendion sowohl in der Nebenniere als auch dem Ovar gebildet wird. Bei Männern kommt nur ein sehr geringer Teil des Testosterons aus der Nebenniere. DHEA ist damit ein Leitandrogen der Nebenniere, hohe DHEA Serumspiegel deuten auf einen adrenalen Ursprung der Hyperandrogenämie hin.

Nebennierenkarzinome bilden häufig auch unreife Steroidhormonvorstufen, deren Metaboliten im Urin mittels Gaschromatografie- Massenspektrometrie Analysen nachgewiesen werden können (Arlt et al. 2011; Kerkhofs et al. 2015). Flüssigkeits-chromatografische Methoden (Liquid chromatography-tandem mass spectrometry LC-MS/MS) erlauben mittlerweile eine große Bandbreite an Steroidhormonen zu messen. Die Technik ist keine Routineuntersuchung, erlaubt aber die Serumsteroidprofile der verschiedenen hormonaktiven Tumore zu unterscheiden und möglicherweise in Zukunft eine bessere präoperative Klassifikation zu ermöglichen (Fanelli und Di Dalmazi 2019).

Bei einem Androgen- und Östrogen-produzierenden Nebennierentumor sollte zur weiteren Diagnostik und Dignitätsabklärung eine Schnittbilddiagnostik erfolgen (Dinnes et al. 2016). Bei sehr kleinen okkulten Tumoren kann eine selektive Katheterisierung der Nebennierenvenen und Ovarial- bzw. Testikulargefäße zur Lokalisation der Hormonquelle angewendet werden (Hickman et al. 2017). Bezüglich der Schnittbilddiagnostik wird auf das Kapitel Hormoninaktive Nebennierentumore verwiesen.

Das Ziel ist, den Kortisolmangel durch eine Glukortikoidsubstitution auszugleichen und bei Enzymdefekten mit Salzverlust eine Fludrocortisonsubstitution einzuleiten. Störungen der Geschlechtsentwicklung durch eine Imbalance adrenaler Sexualhormone müssen durch Antiandrogene und/oder eine Hormonsubstitution ausgeglichen werden. Das Therapieziel ist eine möglichst physiologische körperliche Entwicklung zur ermöglichen.

Patienten mit einem adrenogenitalen Syndrom haben neben einer erhöhten kardiovaskulären und metabolischen Morbidität auch eine erhöhte Mortalität. Haupttodesursache sind Nebennierenkrisen, besonders gefährdet sind Kinder <10 Jahre und junge Erwachsene (Reisch et al. 2012; Reisch 2017). Regelmäßige Kontrolluntersuchungen, Schulung von Patienten und Angehörigen zum Vorgehen bei einer drohenden Addison-Krise, Ausstellen eines Cortisolmangel-Notfallausweises helfen die klinischen Symptome einer Nebenniereninsuffizienz (Müdigkeit, Übelkeit Erbrechen, Unterzucker etc.) zu erkennen und zu behandeln sowie Risikosituationen (Operation, Infektionskrankheiten, Fieber etc.) zu identifizieren (Bornstein et al. 2016). Die metabolischen, ossären und kardiovaskulären Komorbiditäten sind häufig Folge der Therapie, insbesondere einer chronischen Glukokortikoid-Übersubstitution. Ziel ist es, die Therapie zu optimieren und Patienten bezüglich ihrer Begleiterkrankungen engmaschig nachzuuntersuchen.

Das Therapieziel ist die vollständige operative Entfernung des hormonproduzierenden Nebennierentumors.

Die Therapie ist immer konservativ und besteht in einer lebenslangen Substitution mit Glukokortikoiden, bei Aldosteronmangel zusätzlich mit Mineralokortikoiden. Bei der Glukokortikoidgabe kommen unterschiedliche Präparate zum Einsatz (Hydrokortison, Prednisolon, Prednison und Dexamethason) (El-Maouche et al. 2017). Im Kindesalter wird aufgrund des geringen Effektes auf das Wachstum ausschließlich Hydrokortison verwendet (Bonfig et al. 2019). Neuere Hydrokortisonpräparate ermöglichen eine zwei-phasische Hormonfreisetzung, die die physiologische zirkadiane Rhythmik von Kortisol berücksichtigen bzw. nachahmen soll (Reisch 2017). Der Vorteil ist die einmalige morgendliche Gabe im Unterschied zur konventionellen Hydrokortison-Gabe verteilt auf mehrere Tagesdosen. Ziel der Glukokortikoidsubstitution bei Patienten mit einem AGS ist auch die Suppression der adrenalen Androgene. Die dafür erforderliche Glukokortikoiddosis ist höher als die normale Substitutionsdosis. Entwicklung des Köperwachstums, Gewicht, Blutdruck und Knochendichte sind wichtige klinische Parameter, um die adäquate Glukokortikoiddosis einzustellen. Bei weiblichen Patientinnen und Virilisierung können zusätzlich Antiandrogen verabreicht werden.

Bei AGS-Erkrankungen mit einem Mangel an Geschlechtshormone (sex steroid deficiency) (3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt, 17-alpha-Hydoxylase/17,20-Lyase-Defekt, Oxid-Reduktase-Defekt, StAR-Protein-Defekt (kongenitale Lipoidhyperplasie)) werden ab dem Zeitpunkt der Pubertät Sexualhormone zur Erlangung der physiologischen Geschlechtsreife und -entwicklung verabreicht.

Bei einem Salzverlust ist eine lebenslange Mineralokortikoidsubstitution mit Fludrocortison notwendig. Eine relative Mineralokortikoidresistenz im Kleinkindesalter erfordert höhere Fludrokortisondosen in den ersten Lebensmonaten (Bonfig und Schwarz 2014). Klinische Kontrollparameter zur Dosisanpassung von Fludrokortison sind Renin, Serumelektrolyte und Blutdruck.

Ein unbehandelter oder zu gering substituierter 21-Hydroxylasemangel führt zu einem Kortisolmangel mit einer kompensatorischen ACTH-Hypersekretion. Dies wiederum bedingt nicht nur eine vermehrte Bildung von androgenen Nebennierensteroiden, sondern auch einer bilateralen Nebennierenhyperplasie (Jaresch et al. 1990). Das Risiko für die Entwicklung von Nebennierenkarzinomen ist bei jahrzehntelanger Überstimulation erhöht.

Androgen- und Östrogen-produzierende Nebennierentumore stellen immer eine Operationsindikation dar, eine Therapiealternative zur Operation gibt es nicht (Lorenz et al. 2019).