Varianten der Geschlechtsentwicklung

Die Überlegung zur biologischen Klassifikation der DSD entstand aus dem Verständnis der genetischen und hormonellen Kaskaden der geschlechtlichen Entwicklung in ihrem zeitlichen Kontext und soll eine diagnostische Zu- und Einordnung erlauben. Sie dient nicht der geschlechtlichen Kategorisierung von Betroffenen, denn diese muss dann individuell unter Berücksichtigung vielfältiger weiterer biologisch-medizinischer aber auch sozio-kultureller Erkenntnisse erfolgen.

Die Klassifikation folgt dem entwicklungsbiologischen Verständnis, dass mit der Festlegung des chromosomalen Geschlechts die übliche Richtung vorgegeben wird. Somit erfolgt zunächst eine Einteilung in die Kategorien der numerischen chromosomalen Auffälligkeiten und der 46,XX bzw. 46,XY DSD. Mit dieser Einteilung gehören auch das Klinefelter-Syndrom und das Ullrich-Turner Syndrom in den Formenkreis von DSD, auch wenn gerade das Klinefelter-Syndrom eine häufige Variante darstellt (siehe Kap. 21) und sicherlich beide, sowohl Klinefelter- als auch Ullrich-Turner Syndrom, andere Facetten der Betreuung brauchen als dies für viele andere Formen von DSD angenommen wird. Weitere numerische Auffälligkeiten sind die gemischte Gonadendysgenesie mit 45,X/46,XY Karyotyp und die seltenen Fälle eines 46,XX/46,XY Chimerismus.

Innerhalb der numerisch unauffälligen Kategorien 46,XX und 46,XY DSD wird dann jeweils zwischen den kongenitalen Auffälligkeiten der Keimdrüsenentwicklung und den fassbaren Störungen der Androgenbiosynthese (mit vermehrter oder verminderter Androgenbildung) bzw. der Androgenwirkung unterschieden. Diese Unterteilung erlaubt, dass auch neue Erkenntnisse der molekulargenetischen oder biochemischen Ursachen in die Kategorien einfließen können. Zusätzlich werden aber in jeder Hauptkategorie auch die bislang noch nicht auf molekulargenetischer Ebene definierten klinischen Beschreibungen von genitalen Auffälligkeiten wie ausgeprägte Hypospadie oder aber komplexe Fehlbildungen wie Kloakenexstrophie zugelassen. Tab. 1 fasst die Klassifikation nach der Konsensusarbeit zusammen.

An dieser Aufteilung wird deutlich, dass es bislang nicht klar definiert ist, ob jede genitale Auffälligkeit als DSD klassifiziert werden sollte. Denn z. B. der isolierte einseitige Hodenhochstand ist sicherlich eine genitale Auffälligkeit, wird aber nach heutiger Lesart nicht zu DSD gezählt. Ebenso ist nicht geklärt, ab welchem Grad eine Hypospadie als DSD gewertet werden sollte. Andererseits sollte eine klare Trennung von Entitäten der Geschlechtsdysphorie/Transidentität erfolgen. Ein Update des DSD-Konsens aus dem Jahr 2016 zieht die Grenze bei ausgeprägten Hypospadien in Kombination mit Kryptorchismus und gibt die Häufigkeit für DSD mit etwa 1:4000–5000 an (Lee et al. 2016). Damit ist aber sicherlich noch keine genau zufriedenstellende Klarheit erzielt. Hierzu sind weitere Konsensusarbeiten notwendig.

In diesem Beitrag möchten wir vornehmlich auf die für die Andrologie wichtigen Besonderheiten der numerischen Chromosomenauffälligkeiten mit einem Mosaik 45,X/46,XY Karyotyp eingehen. Die Häufigkeit von 45,X/46,XY Mosaiken wird mit etwa 1:15.000 Lebendgeburten angegeben (Nielsen und Wohlert 1991). Die 45,X Zelllinie resultiert wahrscheinlich von einem Verlust eines unauffälligen oder strukturell veränderten Y-Chromosoms während der frühen Meiose, die zu dem Mosaikbefund führt.

Die Diagnose wird durch die Chromosomenanalyse gestellt. Vielfach liegen auch Zufallsbefunde vor. Das klinische Bild kann höchst variabel sein und beinhaltet genitale Auffälligkeiten, Kleinwuchs, unterschiedliche Ausprägungen der Gonadendysgenesie und -funktion, sowie eingeschränkte Fertilität. Die phänotypische Variabilität reicht von einem typischen Befund eines Ullrich-Turner Syndroms zu nur leicht unterandrogenisierten Männern. Wahrscheinlich wird sogar die Mehrzahl der betroffenen Kinder als unauffällig männlich eingestuft zur Welt kommen (Lindhardt Johansen et al. 2012). Eine relevante Anzahl der Kinder weist Komorbiditäten wie Nieren- oder Herzfehlbildungen auf.

Aus andrologischer Sicht sind das Risiko einer gonadalen Tumorbildung, einer Testosteronsubstitution zur Pubertätsinduktion und Behandlung eines hypergonadotropen Hypogonadismus, sowie die Einschätzung und Behandlung einer Fertilitätseinschränkung wichtig. In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurden Menschen mit 45,X/46,XY gemischter Gonadendysgenesie und männlicher Geschlechtszuordnung nachuntersucht (Ljubicic et al. 2019). Dabei zeigte sich, dass etwa die Hälfte der Kinder bei Geburt eine genitale Auffälligkeit mit Hypospadie und Hodenhochstand aufwies, während die andere Hälfte zunächst als genital unauffällig männlich eingestuft wurde. Während die Mehrzahl aller Betroffenen spontan in die Pubertät eintraten, wiesen die Kinder mit genitalen Auffälligkeiten meist einen relevanten hypergonadotropen Hypogonadismus auf, der als behandlungsbedürftig eingestuft wurde. Somit beinhaltet die Therapie neben einer möglichen operativen Korrektur des Genitale meist auch eine Pubertätsinduktion und dauerhafte Substitution mit Testosteron bei Zuordnung zum männlichen Geschlecht.

Die Gonadenhistologie weist einen variablen Anteil undifferenzierten Stromas auf, während im testikulären Anteil ein Sertolizell-only Syndrom vorliegen kann. Etwa ein Viertel der Patienten zeigen Spermatiden; daher ist eine Ferilitätseinschränkung sehr häufig zu erwarten. Eine Keimzellneoplasie wird in etwa 10 % der Fälle gesehen, meist als Keimzellneoplasia-insitu, ggfls. auch als Gonadoblastom (Lindhardt Johansen et al. 2012). Daher sollten regelmäßige sonografische Kontrollen der Gonaden erfolgen.

Auf die 46,XX testikuläre Form von DSD wird in einem anderen Kapitel eingegangen (siehe Kap. „XX-Mann“). Differenzialdiagnostisch sind hier jedoch auch die 46,XX stark androgenisierten Formen anderer Ursache zu bedenken. Dies können Kinder mit einer vermehrten Testosteronproduktion aufgrund eines Aromatasemangels oder einer Testosteronproduktion während der Schwangerschaft bei der Mutter bedingt durch ein Luteom sein. In diesem Fällen sollte eine genaue Anamnese der Schwangerschaft erfolgen, ob auch bei der Mutter eine Hyperandrogenämie vorlag.

46,XX Männer mit adrenogenitalem Syndrom bedürfen einer lebenslangen Substitution mit Hydrocortison und Fludrocortison. Diese Behandlung führt dazu, dass zum einen die Nebennieren-insuffizienz behandelt wird, jedoch wird gleichzeitig die adrenale Hyperandrogenämie zurückgefahren. Daher muss für diese Menschen, wenn die männliche Geschlechtszuordnung beibehalten wird, dann im Jugendalter eine adäquate Testosterontherapie erfolgen. Diese führt gleichzeitig dazu, dass die Regelblutung unterbleibt und die ovarielle Funktion supprimiert wird. Insofern ist eine operative Entfernung der inneren Genitalstrukturen nicht unbedingt notwendig. Meist erfolgt das Vorgehen in Analogie zur Behandlung von Transmännern.

Bei der kompletten Gonadendysgenesie liegt in etwa 10 % der Fälle eine Mutation im SRY-Gen vor. Diese Form der kompletten Gonadendysgenesie mit einem 46,XY Karyotyp wurde früher als Swyer-Syndrom bezeichnet. Während der Embryonalperiode können keine Androgene produziert werden, so dass die betroffenen Personen bei der Geburt äußerlich und innerlich ein weibliches Genitale haben. Einige Fälle weisen eine leichte Klitorishypertrophie auf. Da die AMH-Produktion ausbleibt, bilden sich die Müllerschen Strukturen nicht zurück, so dass Uterus und Eileiter bestehen bleiben. Später kommt es zu Hochwuchs und im Pubertätsalter bleibt die Thelarche aus und die Menarche tritt nicht ein.

Während der Embryonalentwicklung wird das SF1/NR5A1-Gen sowohl in den Gonaden als auch in den Nebennieren, dem Hypothalamus und der Hypophyse exprimiert. Betroffene 46,XY-Individuen mit einer NR5A1-Mutation können eine Nebennierenhypoplasie aufweisen, die im Laufe der Zeit meist zu einer Nebenniereninsuffizienz und zu einer genitalen Virilisierungsstörung führt (Achermann et al. 1999). Der Phänotyp ist meist äußerlich weiblich mit persistierenden Müllerschen Strukturen und Streak-Gonaden. Der Phänotyp ist jedoch sehr variabel, und einige oder sogar die gleichen Mutationen führen nur zu einer teilweisen Unterandrogenisierung und einer teilweisen oder vollständigen Rückbildung der Müllerschen Strukturen.

Die Nebenniereninsuffizienz muss mit Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden behandelt werden. Es besteht ein Restrisiko für die Entwicklung von Gonadentumoren. Während und nach der Pubertät ist mit ziemlicher Sicherheit eine Sexualhormonersatztherapie erforderlich.

Eine Mutation im WT-1-Gen (Wilms-Tumorsuppressor-1-Gen) beeinträchtigt die Entwicklung der Gonaden und Nieren mit dem Risiko, Wilms-Tumore und Gonadoblastome (wie bei 46,XY-Patienten) zu entwickeln. Diese Form der gonadalen Dysgenesie kann sowohl bei 46,XX als auch bei 46,XY Individuen auftreten, da das Gen seine Wirkung auf der Ebene der bipotenten Gonadenanlage entfaltet. Der Androgenmangel bei 46,XY-Individuen führt zu genitalen Fehlbildungen, wie z. B. der Hypospadie. Während der Pubertät kommt es zu fehlender oder verminderter Ausprägung sekundärer Geschlechtsmerkmale. Genveränderungen des WT-1-Gens führen zu unterschiedlichen Entitäten: z. B. dem Denys-Drash-Syndrom (mit partieller gonadaler Dysgenesie, Wilms-Tumoren), Frasier-Syndrom (mit kompletter gonadaler Dysgenesie und Glomerulosklerose, die zu Nierenversagen führt) oder WAGR-Syndrom (mit Wilms-Tumoren, Aniridie, atypischen Genitalien aufgrund der gonadalen Dysgenesie und geistiger Retardierung). Die Diagnose kann nur durch Sequenzierung des WT-1-Gens bestätigt werden.

Bei Verdacht sollte eine Chromosomenanalyse oder eine FISH-Analyse durchgeführt werden. Die Diagnose wird durch Sequenzierung des DMRT1-Gens gestellt. Dies kann auch durch eine Array Comparative Hybridization Analysis (aCGH) unterstützt werden. Eine DMRT1-Deletion ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Gonadoblastoms assoziiert.

Das SOX9-Gen ist unmittelbar dem SRY-Gen nachgeschaltet und ist damit von zentraler Bedeutung für die Hodenentwicklung. SOX9 wird in embryonalen Sertoli-Zellen und in den Knorpelvorläuferzellen exprimiert. So führen heterozygote Mutationen von SOX9 zu campomelischer Dysplasie und aufgrund der Gonadendysgenesie zu 46,XY-DSD. Duplikationen des X-chromosomalen DAX-1-Gens führen zu einer Unterdrückung der normalen Hodenentwicklung. Seltene Mutationen wie z. B. im Desert Hedgehog (DHH)-Gen führen zur Gonadendysgenesie mit Polyneuropathie. Eine Duplikation von WNT4 kann ebenfalls zu einer Gonadendysgenesie führen.

Die Reduktion von Androstendion zu Testosteron wird durch den 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase-Typ-3-Defekt katalysiert. Sowohl bei homozygoten als auch bei compound-heterozygoten inaktivierenden Mutationen kann Testosteron nicht in ausreichender Menge produziert werden. Klinisch präsentieren sich die Individuen daher bei der Geburt oft mit nur leicht androgenisierten Genitalien (Hiort et al. 2017). Die Hoden liegen meist inguinal, die Wolff-Derivate sind nur teilweise entwickelt und die Vagina ist meist verkürzt und endet blind. Während der Pubertät kann es jedoch zu einer ausgeprägten Virilisierung mit Phalluswachstum kommen, die Stimme verändert sich und männliche Körperproportionen entwickeln sich. Diese Veränderungen können so stark ausgeprägt sein, dass in manchen Fällen ein Wechsel in die männliche Geschlechtsrolle stattfindet.

Die sogenannte perineoskrotale Hypospadie mit Pseudovagina (PHP) ist eine Störung der Androgenwirkung, allerdings nicht auf der Rezeptorebene, sondern auf der metabolischen Ebene. Alle klinischen Manifestationen der PHP werden durch einen Mangel an Dihydrotestosteron in den Zielzellen des Genitaltrakts erklärt. Der grundlegende Defekt liegt in einer gestörten Konversion von Testosteron zu DHT durch das Enzym (Steroid-)5α-Reduktase (Griffin et al. 1995; Imperato-McGinley 2002; Imperato-McGinley et al. 1982). Da DHT für die Virilisierung der äußeren Genitalien verantwortlich ist, zeigen 46,XY-Neugeborene häufig weibliche äußere Genitalien oder – je nach Restaktivität der 5α-Reduktase – Virilisierungserscheinungen mit Klitoromegalie, Hypospadie und labioskrotaler Fusion. Uterus und Eileiter fehlen aufgrund der AMH-Wirkung des Hodens, so dass der Sinus urogenitalis bestehen bleibt oder eine blind endende Pseudovagina entsteht. Im Gegensatz dazu werden die Wolffschen Gänge durch die Testosteronwirkung gebildet. Die Prostata, deren Entwicklung vom DHT abhängig ist, wird als Rudiment dorsal der Harnröhre lokalisiert und bleibt klein. Die Keimdrüsen liegen oft extraabdominell, meist im Leistenkanal oder im Bereich der Labia majora. In der Pubertät treten die testosteronabhängigen Prozesse in Kraft. Es kommt zum Stimmbruch und zum typisch männlichen Muskelhabitus, während die DHT-abhängigen Prozesse wie Bartwuchs und Akne zurückgehen. Die Behaarung des Kopfes bleibt dicht, der Stirnhaaransatz gerade. In der Pubertät bleiben die Menarche und die Brustentwicklung aus, es kommt zu einer deutlichen Virilisierung. In vielen Fällen wird eine Umorientierung auf die männliche Geschlechtsrolle beobachtet (Hughes et al. 2006; Imperato-McGinley 2002; Imperato-McGinley und Zhu 2002).

Eine positive Familienanamnese liegt je nach ethnischem Hintergrund in etwa 40 % vor. Die DSD-Form wird autosomal rezessiv vererbt. In der endokrinologischen Diagnostik kann ein hCG-Test durchgeführt werden, wobei das Testosteron den erwarteten Anstieg zeigt, während das DHT niedrig bleibt. Die Spezifität dieses Tests ist jedoch gering. Die Östrogen-, LH- und FSH-Konzentrationen im Blut liegen im typischen männlichen Referenzbereich oder sind leicht erhöht. Ein Urin-Steroidprofil mit Gaschromatographie-Massenspektrometrie kann ebenfalls einen 5α-Reduktase-Typ-2-Mangel diagnostizieren. Die genetische Diagnose erfolgt durch Mutationsnachweis im entsprechenden Gen, SRD5A2 (Audi et al. 2018; Sinnecker et al. 1996).

Behandlungskonzepte sollten wie beim 17ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-3-Defekt angewendet werden, da DHT derzeit nicht zur Therapie zur Verfügung steht. Chirurgische Maßnahmen sollten nur sehr zurückhaltend und frühestens nach der Pubertät durchgeführt werden.

Spezifische Rezeptoren vermitteln die Wirkung der Gonadotropine LH und FSH auf die Leydig- bzw. Sertoli-Zellen. Solche Rezeptormutationen führen zu funktionellen Veränderungen in diesen Zellen mit vielfältigen klinischen Konsequenzen. Grundsätzlich muss zwischen inaktivierenden und aktivierenden Mutationen unterschieden werden. Während erstere zu einem Funktionsverlust führen, bewirken aktivierende Mutationen eine konstitutive, d. h. autonome Aktivität der Zielzellen, ohne dass eine Stimulation durch LH oder FSH erforderlich ist. Insgesamt sind diese DSD-Formen jedoch selten.

Aktivierende Mutationen der LH-Rezeptoren bewirken eine LH-unabhängige Aktivität der Leydig-Zellen. Diese Aktivierung führt klinisch zu einer Pseudopubertas praecox, die sich meist vor dem 4. Lebensjahr manifestiert. Es besteht meist eine familiäre Häufung. Die Folge ist eine nicht zentral gesteuerte kontinuierlichen Testosteronproduktion, die auch als Testotoxikose bezeichnet wird. Unbehandelt führt sie zu einer sehr frühen pubertären Entwicklung und Kleinwuchs. Aktivierende LH-Rezeptor-Mutationen sind auch bei Leydig-Zell-Tumoren beschrieben worden.

Ziel der Behandlung ist es, die Testosteron-Biosynthese vorübergehend zu hemmen oder die Androgenrezeptoren zu blockieren, so dass nach Absetzen der Therapie eine normale pubertäre Entwicklung stattfinden kann und die Fruchtbarkeit nicht beeinträchtigt wird. Es gibt mehrere Behandlungsmöglichkeiten: die Behandlung mit Ketoconazol oder einer Kombination aus Spironolacton und Testolacton. Auch Behandlungen mit Cyproteronacetat und Anastrozol sind beschrieben worden.

Inaktivierende Mutationen des FSH-Rezeptors können zu Subfertilität und Infertilität führen (Simoni et al. 1997). Diese sind jedoch extrem selten und treten hauptsächlich in der finnischen Bevölkerung auf. Meist ist das Hodenvolumen kleiner und der Fertilitätsstatus variabel.

Männer mit aktivierenden Mutationen des FSH-Rezeptors sind klinisch schwer zu identifizieren, da sie keine besonderen phänotypischen Merkmale zeigen. Ein Fall wurde dadurch entdeckt, dass er trotz Hypophysektomie aufgrund eines Adenoms nur eine intakte Spermatogenese mit Testosteronsubstitution zeigte (Simoni et al. 1997).

Die Geschlechtsdifferenzierung ist das Ergebnis einer Kaskade aus dem Zusammenspiel von regulatorischen Genen, zellulären und hormonellen Signalen (siehe auch Kap. „Physiologie der Hodenfunktion“). In der ersten Phase der Geschlechtsentwicklung sind die sich entwickelnden Gonaden zunächst bipotent angelegt und es lassen sich sowohl Wolffsche als auch Müllersche Gänge nachweisen. Im typisch männlichen Verlauf, beginnend durch die Wirkung des SRY-Gens, differenzieren sich die indifferenten Gonaden zu Hoden. Die Sertoli-Zellen beginnen, das Anti-Müller-Hormon zu produzieren, das eine Rückbildung der Müllerschen Gänge bewirkt, die sich sonst zu Uterus, Ovarien und oberem Teil der Vagina entwickeln würden. Die Leydig-Zellen beginnen, Testosteron zu sezernieren, das die Differenzierung der Wolffschen Gänge in Ductus epididymis, Vasa deferentia, Samenblasen und einen Teil der Prostata stimuliert. Testosteron wird peripher zu Dihydrotestosteron umgewandelt, dass die Differenzierung der äußeren Genitalien bewirkt und die Entwicklung der Prostata anregt. Da Androgene ihre Wirkung nur dann entfalten können, wenn sie an einen funktionellen Rezeptor binden, führen Mutationen des Androgenrezeptor-Gens zu unterschiedlichen Graden der Androgeninsensitivität. Die Androgenwirkung wird durch einen einzigen intrazellulären Steroidhormonrezeptor vermittelt, der als Transkriptionsfaktor androgenregulierter Gene fungiert. Testosteron und DHT können über eine Ligandenbindungsdomäne an den Androgenrezeptor binden. Es folgt eine Translokation aus dem Zytoplasma in den Zellkern. Dort kommt es zu einer Rezeptordimerisierung und anschließend zur Bindung an die Promotorregion von androgenregulierten Zielgenen in Verbindung mit bisher weitgehend unbekannten Kofaktoren. Dadurch kommt es zu einer verstärkten oder verminderten Transkription der Zielgene, die nach Translation in die entsprechenden Proteine ihre biologische Wirkung entfalten.

Das Spektrum der Androgeninsensitivitäten reicht von einem -weiblichem Phänotyp bei der kompletten Androgeninsensitivität (CAIS) über nicht eindeutige Ausprägungen des Genitales bei der partiellen Androgeninsensitivität (PAIS) bis hin zu einem überwiegend männlichen Phänotyp mit Infertilität bei der minimalen Androgeninsensitivität (MAIS).

Nach der Klassifikation von Quigley werden 7 verschiedene Grade unterschieden (Quigley et al. 1995). Grad 1 ist durch ein typisch männliches Erscheinungsbild der äußeren Genitalien und die Grade 6 und 7 durch einen typisch weiblichen Phänotyp der äußeren Genitalien gekennzeichnet, wobei Grad 7 ein komplettes Fehlen und Grad 6 eine spärliche Achsel- und Schambehaarung in der Adoleszenz und im Erwachsenenalter aufweist. Die Grade 2–5 beschreiben unterschiedliche Grade der Virilisierung der äußeren Genitalien.

Die Diagnose der Androgeninsensitivität wird heute typischerweise durch einen Mutationsnachweis im Androgenrezeptor-Gen im Rahmen eines Gentests gesichert (Gottlieb et al. 2004). Mittlerweile wurde eine AR-Mutations-negative Form der Androgeninsensitivität, die AIS Typ II, beschrieben, bei der der genetische Ursprung in unbekannten Kofaktoren der Androgenwirkungskaskade vermutet wird (Hornig et al. 2018).

Diese Mutationen können in 4 verschiedene Gruppen eingeteilt werden (Wieacker et al. 1998):

Im Androgenrezeptor finden sich fast alle Formen von inaktivierenden Mutationen, darunter Punktmutationen, Missense- und Nonsense-Mutationen, Splice-site-Mutationen als auch Deletionen und Insertionen. Sie vermindern die Transkriptionsregulation, die DNA-Bindung und die Ligandenbindung. Dementsprechend ist auch das klinische Bild sehr variabel. In etwa 1/3 der Fälle liegen bei Androgenresistenz eine Neumutationen vor, in 1/3 der Fälle treten die Neumutationen erst postzygotisch auf (Holterhus et al. 2001). Die komplette Androgenresistenz ist fast immer mit einer Mutation im Androgenrezeptor verbunden, während nur in 1/3 der Fälle eine Mutation bei vermuteter partieller Androgenresistenz gefunden wird. Die Mehrzahl der Mutationen ist familienspezifisch und nur wenige rekurrente Mutationen sind bisher beschrieben worden, so dass eine komplette Gensequenzierung zur Diagnose indiziert ist.

Die Androgeninsensitivität wird X-chromosomal rezessiv vererbt. Eine 46,XX Trägerin einer AR-Mutation gibt das mutierte Erbmerkmal an die Hälfte der Kinder mit einem XY-Karyotyp weiter. Androgenbindungsstudien, die nach einer Hautbiopsie an genitalen Fibroblasten durchgeführt werden müssen, spielen bei der Bestätigung der Diagnose keine wesentliche Rolle mehr. Die Form der Androgenresistenz, die historisch als rezeptorpositiv galt, kann nun durch Mutationen in der DNA-Bindungsdomäne erklärt werden, in der die Steroidbindung erwartungsgemäß ungestört ist. Zusätzlich kann Androgeninsensitivität durch den APOD-Assay identifiziert werden, der das Expressionsmuster eines AR-regulierten Gens in genitalen Hautfibroblasten eines betroffenen Individuums misst. Seine Kombination mit dem Next-Generation-Sequencing des gesamten AR-Lokus deckte eine AR-Mutation-negative, neue Klasse der Androgenresistenz auf, deren Ätiopathogenese derzeit unbekannt ist (Hornig et al. 2016).

Die Therapie ist individuell unterschiedlich und hängt vom Alter und der Gonadenfunktion ab. In der Regel ist vor der Pubertät und bis zur Gonadektomie keine Therapie notwendig. Danach kann eine Hormontherapie mit Östrogenen oder Testosteron angezeigt sein.

Die Prävalenz von CAIS liegt bei etwa 1:20.000 unter Individuen mit einem XY-Karyotyp. Aufgrund der normalen Hodendifferenzierung produzieren die Sertoli-Zellen AMH, so dass Tuben und Uterus nicht vorhanden sind, was zu einer blind endenden Vagina führt. Die Leydig-Zellen produzieren Androgene mit Konzentrationen im typisch männlichen Bereich oder sogar darüber. Aufgrund der AR-Defekts können diese Androgene jedoch nicht wirken, so dass sich die Wolffschen Strukturen zurückbilden und ein Maldescensus testis entsteht. Im Falle einer kompletten Androgenresistenz können auch pränatal keine Androgene wirken, so dass bei der Geburt ein äußeres weibliches Genitale vorliegt. Die Hoden können intraabdominell, im Leistenkanal oder in den Labia majora lokalisiert sein. Die Wahrscheinlichkeit einer Androgeninsensitivität bei phänotypisch weiblichen Kindern mit Leistenhernie liegt bei 1–2 % (Grumbach und Conte 1998). Die chirurgische Leistenhernienreparatur führt nicht selten zur Erkennung der Diagnose im Kindesalter.

Während der Pubertät wird Testosteron von den Leydig-Zellen synthetisiert. Klinisch fallen in der Pubertät eine primäre Amenorrhoe, fehlende (Grad 7) oder spärliche (Grad 6) Achsel- und Schambehaarung („hairless women“) bei normaler weiblicher Brustentwicklung auf. Die Brustentwicklung könnte durch die ausreichende Östrogenkonzentration aufgrund der Aromatisierung von Testosteron durch Aromatase und die fehlende Androgenwirkung erklärt werden. Die Körpergröße ist im Vergleich zu weiblichen Geschwistern erhöht, wahrscheinlich als Folge des verzögerten Verschlusses der Epiphysenfugen (Han et al. 2008). Individuen mit CAIS zeigen weibliches Spielverhalten und ein großer Teil der Frauen, bei denen CAIS diagnostiziert wird, zeigen eine eindeutige weibliche Geschlechtsidentität. Die fehlende Androgenwirkung bewirkt einen regulatorischen Anstieg von LH, dass die Leydig-Zellen stimuliert. Die daraus resultierende Hyperplasie der Leydig-Zellen kann als Pick’sches Adenom sichtbar werden. Bei postpubertären Patient*innen liegen die Testosteronspiegel im typisch männlichen Bereich und die Östradiolspiegel sind höher als bei Männern, aber niedriger als bei Frauen. LH kann deutlich erhöht sein, während FSH nur geringfügig erhöht sein kann oder im üblichen Referenzbereich liegt (Doehnert et al. 2015). Die Inhibin-B-Spiegel liegen im pubertären männlichen Bereich, aber es gibt keine Suppression der AMH-Spiegel, die im präpubertären männlichen Bereich bleiben, was die Rolle der Bindung von Testosteron an seinen Rezeptor für die negative Regulierung der AMH-Produktion zeigt (Johannsen et al. 2020). Bei CAIS ist sonografisch kein Uterus nachweisbar. Die Diagnose wird durch eine DNA-Sequenzierung des Androgenrezeptor-Gens bestätigt. Dieselben Mutationen können jedoch mit sehr unterschiedlichen Graden der reduzierten Androgenwirkung einhergehen, so dass eine genaue Prognose über den Verlauf der Erkrankung oft nicht möglich ist. Bei CAIS besteht ein erhöhtes Risiko für bösartige Keimzelltumore (Hughes et al. 2006; L. H. Looijenga et al. 2007; L. H. J. Looijenga et al. 2019).

Unter den Tumoren, die nicht von Keimzellen ausgehen, sind Sertoli-Zell-Adenome häufiger als Leydig-Zell-Adenome. Es wird vorgeschlagen, dass die morphologische und histologische Beurteilung des Gonadengewebes in Kombination mit OCT3/4- und TSPY-Doppelimmunhistochemie und klinischen Parametern am informativsten ist, um das Risiko für die Entwicklung eines Keimzelltumors beim einzelnen Patienten abzuschätzen, und in Zukunft zur Entwicklung eines Entscheidungsbaums für das optimale Management von Patienten mit DSD verwendet werden könnte (L. H. Looijenga et al. 2007; L. H. J. Looijenga et al. 2019). Die prophylaktische Gonadektomie wird zwar bei CAIS wegen des erhöhten Risikos für die Entwicklung maligner Keimzelltumoren in den intraabdominalen Gonaden seit vielen Jahren empfohlen, jedoch ist die Aussagekraft gering. Vor der Pubertät ist das Tumorrisiko sehr gering. Eine Gonadektomie sollte bei unauffälligen Gonaden frühestens nach der Pubertät erfolgen, um eine spontane Pubertät und die Beteiligung der Patienten an wichtigen Entscheidungen, die ihren Körper und ihre Gesundheit betreffen, zu ermöglichen. Auch nach der Pubertät wird die Gonadektomie noch kontrovers diskutiert (Dohnert et al. 2017). Derzeit kann das absolute Malignitätsrisiko für Personen mit CAIS nicht bestimmt werden und die endogenen Hormonprofile zeigen sehr spezifische Merkmale, die die Knochengesundheit, das psychosoziale Wohlbefinden und viele andere Aspekte beeinflussen. Für Frauen mit CAIS, die ihre Keimdrüsen behalten wollen, schlagen wir ein halbjährliches Screeningprogramm vor, dass in einer prospektiven Multicenterstudie evaluiert werden muss (Dohnert et al. 2017).

Bei CAIS muss bis zum Einsetzen der Pubertät keine Therapie durchgeführt werden, es sei denn, es liegt ein Leistenbruch vor. Das Risiko einer Hodendegeneration wird als eher gering eingeschätzt, so dass die Hoden so lange wie möglich in situ belassen werden sollten. In der Pubertät kann es dann zu einer spontanen pubertären Entwicklung kommen. Die Hoden produzieren dann Testosteron, das teilweise zu Östrogenen aromatisiert wird. In den meisten Fällen ist eine Hormonersatztherapie nicht notwendig, solange die Hoden in situ bleiben. Allerdings sollte alle 6–12 Monate eine Bildgebung der Gonaden durchgeführt werden (Dohnert et al. 2017).

Nach Gonadektomie ist eine Substitutionstherapie mit Östrogenen oder Testosteron notwendig (Birnbaum et al. 2018). Korrektive genitalchirurgische Eingriffe, wie z. B. eine Vaginoplastik, sollten idealerweise erst nach der Pubertät durchgeführt werden und sich nach den individuellen Wünschen und Bedürfnissen der Betroffenen richten. Die Patienten identifizieren sich meist mit der weiblichen Geschlechtsrolle, es gibt aber auch selten Personen, die sich mit einer männlichen Geschlechtsidentität identifizieren (T’Sjoen et al. 2011).

Der Phänotyp bei partieller Androgenresistenz umfasst ein breites Spektrum, das den Graden 2 bis 5 nach der Quigley-Klassifikation entspricht. Es reicht von einem überwiegend weiblichen Phänotyp mit Klitorishypertrophie, ambivalentem Genitalbefund mit partieller labioskrotaler Fusion bis zu einem fast männlichen Phänotyp mit Hypospadie und Mikropenis. In der Pubertät kommt es dann auch zu einer verstärkten Aromatisierung, was zu weiblichen Körperformen und oft zu einer belastenden und ausgeprägten Gynäkomastie führt. Achsel- und Pubesbehaarung sind in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden.

Diagnostisch zeigt PAIS meist ein klinisch auffallendes, ambivalentes Genitale bei der Geburt. Die Hormonparameter bei PAIS sind vergleichbar mit denen bei CAIS. Der Hormonstatus zeigt ein erhöhtes LH und Testosteron, da der Regelkreis aufgrund des Rezeptordefekts nicht mehr funktioniert. Bei PAIS ist eine molekulargenetische Diagnose nur in 1/3 der Fälle möglich. Bei PAIS ist das Hodentumorrisiko offensichtlich von der Lokalisation der Hoden abhängig. Nach einem Consensuspapier (Hughes et al. 2006) wird für PAIS mit intraabdominalen Gonaden ein Malignitätsrisiko von ca. 50 % angegeben, wobei diese Risikoangabe auf einer kleinen Patientenzahl beruht. Bei PAIS mit skrotalen Keimdrüsen wird ein geringeres Risiko angenommen, wobei eine zuverlässige Quantifizierung derzeit nicht möglich erscheint. Bei PAIS ist auch das Brustkrebsrisiko erhöht. Bei 3 Patient*innen mit PAIS und Brustkrebs wurde eine Missense-Mutation in der DNA-Bindungsdomäne nachgewiesen (Lobaccaro et al. 1993; Wooster et al. 1992).

Bei PAIS hängen die Maßnahmen vom Grad der klinischen Virilisierung und dem Geschlecht ab, in dem das Kind aufwachsen wird. Abhängig von der Restfunktion des Androgenrezeptors kann die Reaktion des Genitalgewebes auf Androgene während der Pubertät sehr unterschiedlich ausfallen. Bei ausgeprägter Gynäkomastie sollte ggf. eine plastische Operation angeboten werden. Wenn Patienten eine männliche psychosexuelle Orientierung haben, zielt die Therapie darauf ab, den Phänotyp in eine männliche Richtung zu beeinflussen. Chirurgische Maßnahmen zielen daher auf die Korrektur von Hypospadie, Kryptorchismus und Gynäkomastie ab. Nach der Orchidektomie muss eine exogene Androgensubstitution erfolgen. In Einzelfällen kann versucht werden, durch eine hoch dosierte Testosterontherapie eine gewisse Intensivierung der Androgenisierung zu erreichen. Das Entartungsrisiko der Gonaden ist deutlich höher als beim CAIS. Daher sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen notwendig. Eine prophylaktische Gonadektomie vor der Pubertät darf nicht mehr erfolgen. Eine Gonadektomie kann bei auffälligen Befunden im Jugend- oder Erwachsenenalter notwendig werden. Gerade Menschen mit PAIS sollen von einer zurückhaltenden chirurgischen Behandlung und neuen Behandlungskonzepten profitieren.

Die minimale Androgeninsensitivität (MAIS) entspricht dem Grad 1 nach Quigley. Abgesehen von einem möglichen Mikropenis sind die äußeren Genitalien unauffällig männlich. Die Gynäkomastie tritt typischerweise in der Pubertät auf. Es besteht eine Infertilität aufgrund von Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie. MAIS umfasst auch männliche Infertilität auf dem Boden einer Mutation im AR-Gen. Allerdings sind bisher nur wenige AR-Mutationen bei unfruchtbaren Männern gefunden worden. Auch die Verlängerung der variablen polymorphen CAG-Trinukleotidregion im N-terminalen Ende des AR-Gens wurde mit MAIS und männlicher Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht (Zitzmann et al. 2005). Endokrinologische Hinweise auf MAIS sind normale oder erhöhte Testosteronkonzentrationen mit erhöhtem LH.

Aus therapeutischer Sicht könnte die Fertilität gegebenenfalls durch eine Androgentherapie wiederhergestellt werden.

Eine ovotestikuläre Besonderheit der Geschlechtsentwicklung (Hughes et al. 2006) liegt vor, wenn Ovarial- und Hodengewebe gleichzeitig vorhanden sind. Die Gonaden können ein- oder beidseitig aus Ovotestes mit beiden Gewebeteilen bestehen. Es können aber auch auf einer Seite ein Ovar und auf der anderen Seite ein Hoden vorhanden sein.

Die genaue Prävalenz der Erkrankung ist nicht bekannt, es sind aber bisher nicht mehr als einige hundert Patienten beschrieben worden. Etwa 2/3 aller Patienten haben einen 46,XX-Karyotyp, 10 % haben einen 46,XY-Karyotyp, und die restlichen Patienten haben ein Chromosomenmosaik mit mindestens einer Y-Zelllinie. Bei einem Teil der Patienten mit einem XX-Karyotyp ist SRY nachweisbar, bei dessen Vorhandensein sich die primär unbestimmte Keimdrüse in einen Hoden differenziert (McElreavey und Fellous 1997). Insgesamt handelt es sich um eine sehr seltene DSD-Diagnose.

Je nach Anteil an ovariellem bzw. testikulärem Gewebe und damit deren lokaler AMH- und Testosteronsekretion finden sich unterschiedliche Befunde für Wolffsche und Müllersche Strukturen. Häufig sind das obere Ende der Vagina und ein rudimentärer Uterus vorhanden. Bei bis zu 50 % der Betroffenen entwickeln sich Leistenbrüche, was manchmal der erste Grund für die Diagnose ist. Die Hormonproduktion während der Pubertät führt häufig zu Virilisierung und Gynäkomastie (verursacht durch Androgene und Östrogene). In einer Studie von Melardi et al. wurde die Pubertät bei 20 Patienten untersucht, wobei sie bei 12 von ihnen spontan auftrat. Vier Patienten mit partieller Gonadektomie im Säuglingsalter konnten spontan in die weibliche Pubertät kommen. Es wurde beobachtet, dass Patienten, bei denen Gonadengewebe erhalten war, häufiger spontan in die Pubertät kommen konnten (Kilberg et al. 2019; Melardi et al. 2020). Etwa die Hälfte der phänotypisch weiblichen Patient*innen hat einen Menstruationszyklus, und auch Schwangerschaften wurden bei einzelnen Patienten mit einem 46,XX- oder 46,XX/46,XY-Karyotyp beschrieben (Narita et al. 1975). In den Ovotestes kommt es nicht zur Ausbildung einer normalen Spermatogenese, während in den Testes bei jedem zehnten Patienten eine Spermatogenese beobachtet werden kann.

Die Gonadotropine können normal oder erhöht sein. Die Höhe der Östrogen- und Progesteronkonzentration hängt von einem möglichen ovariellen Zyklus ab. Der Funktionsnachweis von Hodengewebe erfolgt durch den hCG-Test und von ovariellem Gewebe durch den hMG-Test. Zur Beurteilung der Hodenfunktion ist auch die Bestimmung von Inhibin B und AMH sinnvoll. Die Diagnose kann letztlich nur durch eine Biopsie der Hodenkanälchen, Follikel und des ovariellen Stromas in den Gonaden gestellt werden. Eine Karyotypisierung sollte in allen Fällen durchgeführt werden. Zur Differenzialdiagnose können die verschiedenen Formen der 46,XY- und 46,XX-DSD in Betracht gezogen werden.

Die Geschlechtszuordnung bei ovotestikulären Störungen der Geschlechtsentwicklung muss eine Vielzahl von Aspekten berücksichtigen. Aus ethischen und rechtlichen Gründen sollten Eingriffe und irreversible Maßnahmen so weit wie möglich zurückgestellt werden, damit die Betroffenen selbst entscheiden können (McElreavey und Fellous 1997). Die maligne Entartungstendenz der Gonaden bei ovotestikulären Störungen der Geschlechtsentwicklung ist mit 10 % bei Patient*innen mit Y-Chromosom und 4 % bei Patienten ohne Y-Chromosom deutlich geringer als bei Gonadendysgenesien. Die Entscheidung zur Exstirpation der Gonaden muss daher nicht nur den Karyotyp des Patienten berücksichtigen, sondern insbesondere auch den Fertilitätsstatus und den hormonellen Status des Patienten. Wenn die Gonaden belassen werden, ist eine engmaschige Ultraschallkontrolle der Gonaden empfehlenswert. Wenn die Keimdrüsen entfernt werden, muss eine lebenslange Östrogen- oder Androgenersatztherapie entsprechend dem Phänotyp durchgeführt werden.