Angeborene Immundefekte mit vorwiegender Störung der Antikörperproduktion

Klinisch manifestiert sich die XLA häufig erst in der zweiten Hälfte des 1. Lebensjahres nach Abfall transplazentar erworbener maternaler IgG im Serum des Säuglings. Typischerweise entwickeln XLA-Patienten chronisch bakterielle Infektionen wie Otitiden, Pneumonien, Bronchitiden und Sinusitiden, aber auch systemische Infektionen wie Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis und septische Arthritis. Bekapselte Bakterien wie H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus und Pseudomonas spp. gelten bei XLA als typische Pathogene. Ferner scheint bei diesen Patienten eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen des Urogenitaltrakts durch Mykoplasmen, Chlamydien und Giardiasis zu bestehen. Außerdem besteht eine Prädisposition gegenüber chronischen ZNS-Infektionen durch Enteroviren, die nicht selten tödlich verlaufen. Unbehandelt steht als Komplikation bei XLA-Patienten die Ausbildung von Bronchiektasen im Vordergrund, die auch im frühen Alter zu Lungenversagen und schließlich zum Tod führen können.

Im Rahmen akuter Infektionen können XLA-Patienten eine ausgeprägte Neutropenie aufweisen, da BTK auch in myeloiden Zellen exprimiert wird und in neutrophilen Granulozyten eine wichtige, z. T. noch ungeklärte Rolle, spielt. Der Mangel an BTK führt aber nur bei erhöhtem Umsatz im Rahmen von Infekten zu einem Mangel an neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut. Die Neutropenie verschwindet rasch nach Einleitung einer adäquaten antibiotischen Therapie. Eine substanzielle Neutropenie wird unter intravenöser Immunglobulin-Therapie in der Regel nicht beobachtet.

Das primäre Ziel der Behandlung ist die Verhinderung von Lungenschäden. Als wichtigste prophylaktische und therapeutische Maßnahme ist dabei die Substitution mit intravenös oder subkutan verabreichten Immunglobulinen vom Typ G (IgG) anzusehen. Die Frequenz und Dosis wird entsprechend der klinischen Symptomatik und dem IgG-Serumspiegel individuell festgesetzt. Eine frühe Diagnose und die konsequente Therapie haben zu einer deutlichen Erhöhung der Lebenserwartung von XLA-Patienten geführt, auch wenn viele Patienten nicht komplett symptomfrei sind. Ferner weisen XLA-Patienten ein erhöhtes Risiko für Dickdarmkarzinome auf. Auf Impfungen wird aufgrund der eingeschränkten Immunantwort und der IgG-Substitution meist verzichtet, gegebenenfalls kann eine jährliche Influenzaimpfung in Betracht gezogen werden.

Autosomal-rezessiv vererbte Formen der AG sind deutlich seltener als die XLA. Molekulare Defekte sind bislang nur bei rund der Hälfte der im Detail abgeklärten Fälle nachgewiesen worden und betreffen vor allem Mutationen in Genen für die einzelnen Bestandteile des Prä-B-Zell-Antigenrezeptors. Diese Mutationen, die zu einem Funktionsverlust des Genprodukts führen, hemmen die weitere Ausreifung von B-Zellen, was schließlich zu einem Fehlen von reifen B-Zellen führt. Eine weitere autosomal-rezessive Form der AG wurde kürzlich bei einer einzigen Patientin gefunden, welche eine homozygote Mutation im Gen Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit 1 (PIK3R1) aufwies, was zu einem noch früheren Stopp in der B-Zell-Entwicklung mit fehlenden Pro-B-Zellen führt. Als einzige autosomal-dominante Form der AG sind bei wenigen Patienten de novo Mutationen im Gen Transcription factor 3 (TCF3) beschrieben, was ebenfalls zu einem frühen Stopp in der B-Zell-Entwicklung führt und mit einem ausgeprägten Mangel an reifen B-Zellen vergesellschaftet ist.

Im Vergleich zur XLA manifestieren sich die autosomal vererbten Formen der AG meist früher (Altersdurchschnitt bei Diagnosestellung <1 Jahr vs. 3 Jahre) und weisen einen schwerwiegenderen klinischen Verlauf auf. Sowohl die Infekt-assoziierte Neutropenie als auch enterovirale Infektionen kommen bei diesen Formen der AG häufiger vor. Die Therapie der autosomal vererbten Formen der AG entspricht jener der XLA.

Das variable Immundefektsyndrom (CVID, common variable immunodeficiency) ist mit einer Inzidenz von 1:25.000–1:60.000 der häufigste primäre Immundefekt, der einer gezielten medizinischen Intervention bedarf. Diese Erkrankungsgruppe manifestiert sich in der Regel erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt und betrifft häufig Störungen der peripheren B-Zell-Differenzierung. CVID-Patienten fallen meist als Jugendliche oder junge Erwachsene auf und leiden unter rezidivierenden Infektionen der Atemwege (Sinusitis, Otitis, Bronchitis, Pneumonie). Atemwegsinfektionen werden typischerweise durch kapseltragende Bakterien wie H. influenzae und S. pneumoniae verursacht. Bei Vorliegen von Bronchiektasen können auch Staphylokokken oder P. aeruginosa isoliert werden. Ein kleiner Anteil der Patienten entwickelt auch Infektionen mit Enteroviren, Mykobakterien, P. jirovecii oder Pilzen, die sonst eher als Pathogene bei T-Zell-Defekten gelten. Bei einem Drittel der CVID-Patienten kann eine follikuläre Hyperplasie und eine Lymphoproliferation mit Splenomegalie nachgewiesen werden, welche gelegentlich zur Entwicklung lymphoretikulärer Malignome führen. Ungefähr jeder 5. CVID-Patient leidet unter Autoimmunerkrankungen, wie eine autoimmune hämolytische Anämie, autoimmune Neutropenie und Thrombozytopenie, Arthritis oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

Die klinische Diagnose eines CVID umfasst

Außerdem sollte die Diagnose erst ab einem Alter von 4 Jahren gestellt werden, auch wenn bereits vorher Symptome vorhanden sein können. Die Serum-Immunglobulinkonzentrationen sind bei CVID-Patienten in der Regel höher als jene bei Agammaglobulinämien, und die Hälfte der Patienten weist normale IgM-Konzentrationen auf. Die Zahl der im peripheren Blut nachweisbaren B-Zellen ist normal bzw. leicht vermindert bei häufig verminderter Anzahl an B-Gedächtniszellen. Ferner können bei einer Untergruppe von CVID-Patienten (25–30 %) vermehrt CD8⁺-T-Zellen im peripheren Blut nachgewiesen werden, während eine normale bzw. sogar leicht verminderte Anzahl von naiven CD4⁺-T-Zellen bei diesen Patienten dokumentiert wird. Die Ursache für diese Veränderungen scheint eine Zunahme der zyklischen Adenosinmonophosphat-Konzentrationen und eine verstärkte Aktivierung der Proteinkinase A zu sein, was wiederum über eine verminderte IL-10-Produktion zu einer gestörten B- und T-Zell-Funktion führt. Diese Untergruppe von CVID-Patienten zeigt klinisch häufig eine Splenomegalie und Bronchiektasen.

Die klinische Entität CVID ist genetisch heterogen und die genaue molekulare Ursache ist nur bei einem geringen Prozentsatz der Patienten bekannt. Gewisse klinische Befunde oder auch Laborkonstellationen können im Einzelfall Hinweise auf den zugrunde liegenden Defekt geben (Tab. 1), jedoch werden selbst in diesen Fällen die Patienten heutzutage meist einer breiten genetischen Diagnostik zugeführt. Bei bis zu 10 % der CVID-Fälle liegt eine familiäre Belastung als Hinweis auf einen autosomal-dominanten bzw. autosomal-rezessiven Erbgang vor. Eine Korrelation von CVID mit der häufigen, aber meist klinisch inapparenten selektiven IgA-Defizienz wurde beschrieben.

Die Therapie der CVID besteht in einer intravenös oder subkutan verabreichten IgG-Substitution. Damit kann die Häufigkeit von Infektionen vermindert werden. Selbst bei Patienten mit bestehenden Bronchiektasen kann eine Verbesserung der Lungenfunktion erreicht werden, wobei bei diesen Patienten meist ein höherer IgG-Spiegel angestrebt wird als bei Patienten ohne chronische Lungenveränderungen. Infektionen sollten früh und aggressiv mit Antibiotika therapiert werden. Meist ist eine empirische Therapie mit Wirkstoffen gegen kapseltragende Bakterien wie H. influenzae und S. pneumoniae ausreichend, beim Vorliegen von Bronchiektasen oder langdauernden Infektionen sollte unbedingt eine Erregerisolation angestrebt werden, da bei diesen Patienten auch Staphylokokken oder Pseudomonaden krankheitsauslösend sein können. Nicht selten sind eine längere Therapiedauer und die intravenöse Gabe von Antibiotika erforderlich. Die im Rahmen der CVID diagnostizierten Autoimmunerkrankungen und die lymphoide Hyperplasie kann einer gelegentlichen, kurzzeitigen Gabe von Steroiden bedürfen, doch sollte auf eine längere immunsuppressive Therapie verzichtet werden. Die konsequente Anwendung dieser therapeutischen Maßnahmen hat die Prognose für CVID-Patienten wesentlich verbessert. Dessen ungeachtet entwickeln aber weiterhin viele Patienten schwere Bronchiektasen und chronische Lungenerkrankungen, welche neben Lymphomen die hauptsächliche Ursache für die eingeschränkte Lebenserwartung sind.

In den weitaus häufigsten Fällen (rund zwei Drittel der betroffenen Patienten) liegen dem klinischen Bild des HIGM Mutationen im Gen CD40LG zugrunde, welches für den CD40-Ligand (CD40L, auch als CD154 bezeichnet) kodiert und auf dem langen Arm des X-Chromosoms lokalisiert ist. CD40L wird auf aktivierten CD4⁺-T-Zellen exprimiert und gehört zur Familie der Tumornekrosefaktoren. Dessen Ligand CD40 kann auf den meisten B-Zellen, aber auch auf dendritischen Zellen sowie weiteren hämatopoietischen Zellen und Epithelzellen nachgewiesen werden. Die Interaktion zwischen CD40L auf T-Zellen und CD40 auf B-Zellen stellt Signale bereit, welche für den Immunglobulin-Klassenwechsel benötigt werden. Infolge des Ausbleibens eines Klassenwechsels sind typischerweise keine oder kaum IgA-, IgG-, und IgE-exprimierende CD27⁺-B-Gedächtniszellen im peripheren Blut nachweisbar und es fehlt die Bildung von Keimzentren im lymphatischen Gewebe. Im Gegensatz zu Patienten mit Agammaglobulinämie sind Lymphknoten und Tonsillen jedoch klinisch nachweisbar und teilweise sogar vergrößert. Der Mangel an CD40L hat meist kaum Einfluss auf die Anzahl oder die Verteilung der T-Zell-Subpopulationen. Unter physiologischen Bedingungen stimulieren aktivierte T-Zellen mittels ihrer CD40L-Expression auch Makrophagen und dendritische Zellen zur Produktion von Interleukin-12. Dieses Zytokin verstärkt über eine Rückkopplung in T-Zellen die Sekretion von Interferon-γ. Der Mangel an funktionellem CD40L hat deshalb zur Folge, dass nur eine geringe Menge an IFN-γ gebildet werden kann.

Bei Patienten mit Mutationen in CD40 kommt es ähnlich wie beim CD40L-Defekt zu einer eingeschränkten Funktion der CD40L:CD40-Interaktion und damit dem Ausbleiben des Klassenwechsels von B-Zellen. Obwohl es sich bei dem CD40-Mangel vorwiegend um einen Defekt der B-Zellen handelt, ist bei dieser Erkrankung die Funktion der T-Zellen ebenfalls eingeschränkt. Dies wird einer Störung in der Reifung dendritischer Zellen zugeschrieben, was wiederum zu einer fehlenden Aktivierung von T-Zellen und einem damit verbundenen Mangel an IFN-γ führt. Der CD40-Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt und entspricht in Klinik und Schweregrad dem CD40L-Mangel.

Ein weiterer X-chromosomal vererbter Defekt, welcher sich gelegentlich als HIGM präsentiert, wird durch Mutationen im Gen IKBKG des NF-κB essential modulators (NEMO) verursacht und als ektodermale Dysplasie mit Immundefizienz (EDA-ID) bezeichnet. NF-κB ist unter anderem für den intrazellulären Signalweg bei der CD40-induzierten Aktivierung von Bedeutung, sodass damit die Störung im Klassenwechsel von IgM zu anderen Isotypen erklärbar ist. Patienten mit NEMO-Defekt können außerdem unter opportunistischen Infektionen leiden, was auf eine nur geringe Antwort auf die Stimulation mit TNF oder über Toll-like-Rezeptoren zurückgeführt wird. Zudem hat die gestörte Signaltransduktion auch Bedeutung für die Organentwicklung. Ein überlappendes klinisches Bild mit EDA-ID findet sich bei Patienten mit autosomal-dominanten Mutationen im Gen NFKBIA.

Angesichts des zugrunde liegenden oder assoziierten T-Zell-Defekts werden Erkrankungen mit Störung in der CD40L:CD40-Achse den kombinierten Immundefekten zugeordnet.

Patienten mit HIGM durch Störungen in der CD40L:CD40-Achse präsentieren sich mit bakteriellen und opportunistischen Infektionen, wobei Patienten mit EDA-ID einen sehr variablen Phänotyp aufweisen können. Die meisten Patienten leiden unter rezidivierenden Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Opportunistische Infektionen werden durch Pneumocystis jirovecii, Toxoplasmen oder Cryptosporidien verursacht. Weiterhin können schwere Infektionen mit Zytomegalievirus (CMV), Adenovirus, Cryptococcus neoformans oder Mykobakterien auftreten. Ein Teil der Patienten leidet unter Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung oder Zytopenien. Schwere chronische oder intermittierende Neutropenien, welche oft auch zusammen mit oralen Schleimhautulzerationen auftreten, können vor allem bei Patienten mit CD40L-Mangel nachgewiesen werden, wobei der Pathomechanismus hierzu unzureichend aufgeklärt ist. Patienten mit CD40L-Mangel zeigen ferner ein erhöhtes Risiko, an einer Zirrhose der Leber und der Gallenwege sowie an Malignomen der Leber, der Gallenwege und des Pankreas zu erkranken.

Die Symptomatik von Patienten mit EDA-ID umfasst neben rezidivierenden bakteriellen und opportunistischen Infektionen klinische Auffälligkeiten des Ektoderms. Diese beinhalten dünnes und spärliches Haar, konische Schneidezähne und eine inadäquate Schweißproduktion mit An- oder Hypohidrose.

Wichtigste Maßnahme zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Infektionen ist die intravenöse oder subkutane IgG-Substitution. Patienten mit CD40L- und CD40-Defekt erhalten zudem eine Prophylaxe mit Trimethoprim-Sulfomethoxazol gegen Pneumocystis-Pneumonien. Schwere Neutropenien können mit G-CSF behandelt werden und bei Autoimmunerkrankungen werden meist Immunsuppressiva eingesetzt. Besonderes Augenmerk sollte auch auf Leber- und Gallenwegsveränderungen zur Früherkennung von Zirrhosen und maligner Entartung gelegt werden.

Wie bei anderen kombinierten Immundefekten stellt die allogene Stammzelltransplantation eine kurative Therapieform dar.

Diese Erkrankungen zeichnen sich durch eine starke Verminderung der Konzentration an klassengewechselten Isotypen (IgA, IgG, IgE) bei normalen oder erhöhten IgM-Konzentrationen und normaler Anzahl peripherer B-Zellen aus (Abb. 2). Im Gegensatz zu Patienten mit Störungen der CD40L:CD40-Signalachse kommt es nicht zu einem T-Zell-Defekt und es treten keine opportunistischen Infektionen auf. Aktuell sind als Ursache dieser Formen genetische Veränderungen in 4 Genen bekannt, und zwar in AICDA (AID-Mangel), UNG, INO80 und MSH6. Alle diese Erkrankungen werden autosomal-rezessiv vererbt. Es gilt jedoch zu bedenken, dass die genetische Ursache von zahlreichen anderen Patienten mit HIGM nicht bekannt ist, sodass in Zukunft wahrscheinlich weitere verantwortliche Gene entdeckt werden. AID wird in Keimzentren lokalisierten B-Zellen vorübergehend und selektiv in Antwort auf CD40- und Zytokin(IL-4, IL-10)-vermittelter Signale exprimiert und ist dort gemeinsam mit UNG sowohl für den Immunglobulin-Klassenwechsel als auch für Punktmutationen in den variablen Abschnitten der Antikörpergene erforderlich. Dieser als somatische Hypermutation bezeichnete Prozess erfolgt im Rahmen einer antigenspezifischen Immunantwort in Keimzentren und resultiert in der Produktion von B-Zellen, die Antikörper mit höherer Bindungsstärke für das für sie spezifische Antigen exprimieren. Diese Affinitätsreifung ist beim AID- und UNG-Mangel eingeschränkt, da für die Konversion von Cytosin zu Uracil AID benötigt wird und UNG für die Entfernung von Uracil zur DNA-Reparatur essenziell ist.

Die Patienten leiden, wie viele andere Patienten mit Antikörpermangel, an rezidivierenden bakteriellen Infektionen, vor allem der Atemwege. Im Gegensatz zu Erkrankungen mit Einschränkung der CD40L:CD40-Signalachse besteht keine Anfälligkeit für opportunistische Infektionen und der Schweregrad ist generell leichter, sodass Patienten meist später im Kleinkind- oder Schulalter diagnostiziert werden. Patienten mit AID- und UNG-Mangel weisen eine ausgeprägte Lymphknoten- und Tonsillenhyperplasie auf, welche durch eine drastische Vergrößerung der Keimzentren infolge proliferierender B-Zellen bedingt ist. Auch leiden ca. ein Viertel dieser Patienten unter Autoimmunerkrankungen, wie Autoimmunzytopenien und -hepatitis.

Therapeutisch steht bei all diesen Patienten die frühe und aggressive Therapie von Infektionen und eine intravenös oder subkutan applizierte IgG-Substitution im Vordergrund.

Man spricht von einem IgG-Subklassen-Mangel, wenn eine oder mehrere IgG-Subklassen in deutlich verminderter Konzentration im Serum vorhanden sind, bei gleichzeitig normalen Gesamt-IgG- und IgM-Konzentrationen. Dabei gilt zu beachten, dass kleine Kinder physiologischerweise tiefe Konzentrationen der einzelnen IgG-Subklassen aufweisen und Normwerte unzuverlässig sind, weshalb bei Kleinkindern unter 1–2 Jahren die Testung nicht empfohlen ist und diese Diagnose nicht gestellt werden kann. Es werden 2 Entitäten des IgG-Subklassen-Mangels unterschieden, je nachdem ob ein zusätzlicher IgA-Mangel vorliegt oder nicht (Tab. 1). Isolierte Subklassen-Defekte ohne Nachweis einer eingeschränkten Antikörperantwort auf Impfungen mit Protein- oder Polysaccharid-Antigen haben in der Regel keine klinische Relevanz. Symptomatische Patienten weisen meist rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege auf. Sehr selten kommt es zur Ausbildung von Bronchiektasen und dem Auftreten von invasiven Infektionen.

Die molekulare Ursache für den IgG-Subklassen-Mangel ist unbekannt.

Asymptomatische Kinder mit IgG-Subklassen-Mangel bedürfen keiner Therapie. Bei symptomatischen Patienten mit oder ohne assoziiertem IgA-Mangel werden meist ausschließlich situativ bei Auftreten von Infektionen Antibiotika eingesetzt. Selten kann auch mal eine prophylaktische Antibiotikatherapie in Erwägung gezogen werden. Eine IgG-Substitutionstherapie sollte nur bei Patienten mit rezidivierenden schweren Infektionen in Erwägung gezogen und die Wirksamkeit und Notwendigkeit dieser Therapie im Verlauf regelmäßig evaluiert werden.

Die Prognose des IgG-Subklassen-Mangels ist variabel und vor allem kleine Kinder zeigen nicht selten eine Spontanremission. Bei älteren Kindern und Jugendlichen kann ein IgG-Subklassen-Mangel ein früher diagnostischer Hinweis auf eine CVID sein.

Klinische Symptome bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel betreffen vor allem Schleimhaut-assoziierte Infektionen, da IgA ein wesentlicher Bestandteil der Schleimhautimmunität darstellt. Insbesondere kann es zu rezidivierenden Infektionen der oberen und unteren Atemwege kommen wobei kapseltragende Bakterien wie H. influenzae und S. pneumoniae isoliert werden können. Weiterhin kann es zu Durchfallerkrankungen kommen und es besteht zudem ein erhöhtes Auftreten von Allergien und Autoimmunerkrankungen.

Nur selten erfordert der selektive IgA-Mangel eine dauerhafte Therapie. Die symptomatische Behandlung beschränkt sich meist auf die gezielte Gabe von Antibiotika beim Auftreten von bakteriellen Infektionen. Patienten mit selektivem IgA-Mangel sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass der Erhalt von Blutprodukten zu schweren Transfusionsreaktionen führen kann. Dies tritt dann auf, wenn exogen zugeführtes IgA als fremd erkannt wird und die dagegen gebildeten Antikörper makromolekulare Komplexe bilden, welche zu schweren, anaphylaktischen Transfusionsreaktionen führen können.