Reproduktionsmedizin
Autoren
Annika K. Ludwig und Michael Ludwig

Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion

Etwa 3 % der in Deutschland geborenen Kinder werden nach assistierter Reproduktion (ART) geboren. Berücksichtigt man auch Kinder nach Clomifenstimulation, ovarieller Stimulation oder Inseminationsbehandlung, liegt der Anteil bei wahrscheinlich 5–8 %. Nach wie vor liegt das größte Risiko für die Kinder und Mütter nach ART im Eintritt einer Mehrlingsschwangerschaft. Allerdings finden sich auch bei Einlingsschwangerschaften nach ART häufiger Schwangerschaftskomplikationen oder neonatale Probleme.

Einleitung

Etwa 3 % der in Deutschland geborenen Kinder werden nach assistierter Reproduktion (ART) geboren. Berücksichtigt man auch Kinder nach Clomifenstimulation, ovarieller Stimulation oder Inseminationsbehandlung, liegt der Anteil bei wahrscheinlich 5–8 %.
Nach wie vor liegt das größte Risiko für die Kinder und Mütter nach ART im Eintritt einer Mehrlingsschwangerschaft. Allerdings finden sich auch bei Einlingsschwangerschaften nach ART häufiger Schwangerschaftskomplikationen oder neonatale Probleme.
Noch immer ist nicht klar, ob es sich hierbei um eine Folge der Therapie oder um einen Effekt der Subfertilität der Eltern handelt. Wir stellen in diesem Kapitel die vorliegenden Daten zu Schwangerschaften nach ART und zu Schwangerschaften bei subfertilen Paaren einander gegenüber. Daraus wird deutlich, dass die Begleitung einer Schwangerschaft in beiden Fällen ähnliche Punkte zu berücksichtigen hat. Einen Überblick bietet Abb. 1.
Dieser Artikel konzentriert sich auf Einlingsschwangerschaften. Besondere Risiken der Mehrlingsschwangerschaften werden an anderer Stelle in diesem Buch abgehandelt (Kap. „Mehrlingsschwangerschaften“).
Folgende Risiken und Abweichungen im Schwangerschaftsverlauf werden anhand der Literatur für Schwangerschaften nach ART diskutiert:
  • Frühaborte,
  • Schwangerschaftskomplikationen und perinatales Outcome,
  • Fehlbildungen,
  • Risiko für Chromosomenaberrationen,
  • „vanishing twin“,
  • spezielle Aspekte der Pränataldiagnostik durch veränderte Serummarker.
Darüber hinaus werden wir die aktuellen Daten zur postpartalen Entwicklung der Kinder aufzeigen.

Frühaborte

Es wird auch heute noch vielfach behauptet, dass die Abortrate nach einer Kinderwunschbehandlung erhöht sei. Dabei wird häufig vergessen, dass es sich aufgrund des Alters von Frau und Mann sowie von zugrunde liegenden Pathologien (Tubenfaktor, uterine Faktoren, vorangehende Operationen am inneren Genitale etc.) bzw. endokrinologischen Auffälligkeiten (PCO-Syndrom, Schilddrüsenerkrankungen etc.) um ein besonderes Risikokollektiv handelt, das sicherlich nicht 1 : 1 mit einem Kollektiv spontan konzipierender Frauen verglichen werden kann. Bei zusätzlicher oder isolierter männlicher Subfertilität finden sich häufiger auch genetische Faktoren wie Chromosomenanomalien, die das Abortrisiko steigern können.
Eine Adjustierung von Variablen bzw. ein Matching von Datensätzen ist schwierig und teilweise unmöglich, da manche Faktoren bei spontan konzipierenden Frauen nicht vorkommen bzw. zu selten sind, als dass eine adäquate statistische Auswertung möglich wäre. Registerdaten weisen zudem das Problem auf, dass nicht immer die Tatsache einer vorangehenden Kinderwunschbehandlung bekannt ist und insofern Datensätze falsch zugeordnet werden. Kinderwunschpaare schließen das Kapitel „Kinderwunschtherapie“ häufig mit dem Erreichen der Schwangerschaft ab und möchten die ersehnte Schwangerschaft und Geburt entspannt erleben können. Daher wünschen teilweise die Paare, dass auch im Mutterpass eine Kinderwunschtherapie nicht angegeben wird.
Die verwertbaren Studiendaten sind aus diesem Grunde zu der Frage des Abortrisikos gering.
In den USA wurden Paare auf einer Warteliste zur aktiven Kinderwunschbehandlung beobachtet. Das Risiko für Spontanaborte war mit 26,2 % bei spontaner Konzeption während der Wartezeit vergleichbar hoch zur Rate nach Ovulationsinduktion (21,3 %), IVF (19,8 %) oder anderen Verfahren (31,6 %) (Pezeshki et al. 2000).
Eine andere Arbeit schloss 1945 Schwangerschaften nach IVF, ICSI oder GIFT („gamete intra-fallopian transfer“) ein und verglich diese zu zwei historischen Kollektiven. Das Risiko für spontane Aborte war für die Altersklasse von 25–29 Jahren [relatives Risiko (RR) 1,51, 95 % Konfidenzintervall (KI) 1,01–2,28] erhöht. Insgesamt gesehen kamen die Autoren zu dem Schluss, dass das Abortrisiko relativ etwa um 20–34 % erhöht sei, wenn für das mütterliche Alter und vorangehende Aborte adjustiert worden war. Das Risiko war in der Gruppe nach GIFT höher als nach den anderen Verfahren (Wang et al. 2004). Unter anderem vermuteten die Autoren einen Einfluss der vorangegangenen ovariellen Stimulation bzw. des Grades der Überstimulation.
Diese Einflussvariable hatte auch bezüglich anderer Schwangerschaftsrisiken in der Vergangenheit Anlass zu Nachforschungen gegeben. In der größten dazu bisher vorliegenden Auswertung konnten allerdings keine Hinweise darauf gefunden werden (Griesinger et al. 2008). Auch wenn also zum Thema „Aborte“ keine neuen Daten vorliegen, ist unserer Ansicht nach dennoch Zweifel angebracht, ob die ovarielle Stimulation tatsächlich einen Einfluss auf das Abortgeschehen haben kann.
Um die Frage schlüssig zu beantworten, ob das leicht erhöhte Abortrisiko tatsächlich auf die Behandlung oder das zugrunde liegende Kollektiv zurückzuführen ist, müsste man mehr Daten zu spontan konzipierenden Frauen mit bekannter Subfertilität (>12 Monate bis Eintritt der Schwangerschaft) zur Verfügung haben.
Für die nach Kinderwunschtherapie erhöhte Abortrate scheinen aktuell am ehesten Faktoren verantwortlich zu sein, die mit der Subfertilität einhergehen.

Schwangerschaftskomplikationen und neonatales Outcome

Einlingsschwangerschaften nach ART sind mit mehr Komplikationen und mit einem schlechteren neonatalen Outcome verbunden als Einlingsschwangerschaften nach Spontankonzeption (Helmerhorst et al. 2004; Jackson et al. 2004; McGovern et al. 2004; Pandey et al. 2012). In Tab. 1 sind die 4 vorliegenden Metaanalysen zu diesem Thema dargestellt.
Tab. 1
Daten aus Metaanalysen zu Schwangerschaftsrisiken und neonatalen Risiken nach assistierter Reproduktion. Angabe von relativen Risiken bzw. OR mit 95 % KI. (Nach Helmerhorst et al. 2004; Jackson et al. 2004; McGovern et al. 2004; Pandey et al. 2012)
Studie
Helmerhorst
Jackson
McGovern
Pandey
Präeklampsie
k. A.
1,55 (1,23–1,95)
k. A.
1,49 (1,39–1,59)
k. A.
2,87 (1,54–5,37)
k. A.
k. A.
Totgeburt
k. A.
2,55 (1,78–3,64)
k. A.
k. A.
Frühgeburt (<37. SSW)
2,04 (1,80–2,32)
1,95 (1,73–2,20)
1,98 (1,77–2,22)
1,54 (1,47–1,62)
Frühe Frühgeburt (<32. SSW)
3,27 (2,03–5,28)
k. A.
2,49 (0,86–7,21)
1,68 (1,48–1,91)
Niedriges Geburtsgewicht (<2500 g)
1,70 (1,50–1,92)
1,77 (1,40–2,22)
k. A.
1,65 (1,56–1,75)
Sehr niedriges Geburtsgewicht (<1500 g)
3,00 (2,07–4,36)
2,70 (2,31–3,14)
k. A.
1,93 (1,72–2,17)
“Small for gestational age“ (SGA)
1,40 (1,15–1,71)
1,60 (1,25–2,04)
k. A.
1,39 (1,27–1,53)
1,54 (1,44–1,66)
2,13 (1,72–2,63)
k. A.
1,56 (1,51–1,60)
1,68 (1,11–2,55)
2,19 (1,61–2,98)
k. A.
1,87 (1,48–2,37)
Aufnahme auf die neonatale Intensivstation
1,27 (1,16–1,40)
1,60 (1,30–1,96)
k. A.
1,58 (1,42–1,77)
k. A. = keine Angabe.
Die Risiken einer Präeklampsie, einer Wachstumsrestriktion und einer Frühgeburt sind nach ART deutlich erhöht. Auch eine Placenta praevia und eine vorzeitige Plazentalösung treten bei Schwangeren nach ART häufiger auf. Bei ART-Einlingsschwangerschaften ist das Risiko einer Frühgeburt doppelt so hoch und das Risiko der Geburt eines Kindes mit einem sehr niedrigen Geburtsgewicht (<1500 g) 3-mal so hoch wie bei spontan konzipierten Einlingsschwangerschaften (Helmerhorst et al. 2004; Jackson et al. 2004; McGovern et al. 2004; Pandey et al. 2012).
Das Risiko einer Totgeburt lag in einer späteren Metaanalyse in einer ähnlichen Größenordnung (adjustiertes RR 2,08, 95 % KI 1,55–2,78), zeigte sich allerdings nur zwischen 22+0 bis 27+6 Schwangerschaftswochen, nicht darüber hinaus (Henningsen et al. 2014).
Ein Gestationsdidabetes tritt nach assistierter Reproduktion einer separaten Analyse in einer Metaanalyse zufolge um das 1,28-Fache (adjustierte OR, 95 % KI 1,20–1,37) erhöht auf (Wang et al. 2013).
Die Ursachen für diese Auffälligkeiten können unterschiedlich sein. Diskutiert wurden in der Vergangenheit Einflüsse
  • der ovariellen Stimulation,
  • der Eizellentnahme und -manipulation,
  • der Embryonenkultur,
  • des Schwangerenkollektivs, insbesondere der Subfertilität.
Einige dieser Faktoren können bis heute nicht geklärt werden, weil verlässliche Daten aus Schwangerschaften nach weniger invasiven Kinderwunschbehandlungen fehlen. Der Einfluss der Kulturmedien wird noch kontrovers diskutiert, ein systematischer Review sah keine klare Evidenz für einen Einfluss, zeigt aber auch die starke Heterogenität der bisherigen Untersuchungen auf (Zandstra et al. 2015).
Zu Schwangerschaften nach Insemination gibt es weniger valide Daten. 1999 wurde in einer Untersuchung an 111 Patientinnen, die durch intrauterine Insemination schwanger geworden waren, keine Auffälligkeit im Vergleich zur spontanen Konzeption beschrieben (Nuojua-Huttunen et al. 1999). Andere hingegen beschreiben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines niedrigeren Geburtsgewichts bei 97 Schwangerschaften nach Insemination gegenüber spontan konzipierten Kindern (OR: 4,85, 95 % KI: 2,25–10,48; Gaudoin et al. 2003). In der gematchten Gegenüberstellung von 126 Schwangerschaften nach IVF und ebenso vielen nach Insemination zeigten sich keine Unterschiede (De Sutter et al. 2005). Die größte bislang untersuchte Kohorte stammt aus Dänemark (Malchau et al. 2014). 4228 Einlingsschwangerschaften nach einer Insemination wurden dort erfasst. Das Risiko für Frühgeburtlichkeit (adjustierte OR 1,3, 95 % KI 1,1–1,5), niedriges Geburtsgewicht (adjustierte OR 1,4, 95 % KI 1,2–1,7) und small for gestational age (adjustierte OR 1,4, 95 % KI 1,2–1,6) waren signifikant erhöht, wenn gegen spontan konzipierte Kinder verglichen wurde. Gegenüber nach ICSI konzipierten Einlingen ergab sich kein Unterschied, gegenüber IVF konzipierten Einlingen war das Risiko für small for gestational age ähnlich, für Frühgeburtlichkeit und niedriges Geburtsgewicht allerdings signifikant niedriger (adjustierte OR 0,6, 95 % KI 0,5–0,8 bzw. adjustierte OR 0,8, 95 % KI 0,6–0,9).
Zu Kindern nach ovarieller Stimulation existiert eine große Studie mit 4467 Kindern, die auch für Kinder, die in Zyklen mit ovarieller Stimulation konzipiert wurden, ein schlechteres perinatales und postnatales Outcome als für spontan konzipierte Kinder ergab (Klemetti et al. 2010).
Diese Daten zu Schwangerschaften nach Insemination und nach ovarieller Stimulation deuten darauf hin, dass die Subfertilität einen nicht unwesentlichen Anteil an dem Verlauf von Schwangerschaft und Geburt hat.
Es gibt weitere Hinweise darauf, dass der unerfüllte Kinderwunsch selbst einen wichtigen Risikofaktor für Komplikationen in der Schwangerschaft und das neonatale Outcome der Kinder darstellt. Dies sind Daten zu spontan konzipierten Schwangerschaften bei bekannter Subfertilität, wenn also die Zeitdauer bis zum Eintritt der Schwangerschaft mehr als 12 Monate betrug.
In einer großen Kohorte von Paaren aus England mit idiopathischer Subfertilität unterschieden sich die Risiken für eine vorzeitige Plazentalösung, eine Präeklampsie und für eine Sectio nicht zwischen den subfertilen Paaren, die spontan konzipierten (n = 222) und denen, die mit Hilfe einer Clomifenstimulation, einer Insemination oder IVF konzipierten (n = 162) (Pandian et al. 2001). Bei beiden Gruppen allerdings waren die Risiken häufiger als in der Kontrollgruppe mit spontan konzipierten Schwangerschaften nach einer Wartezeit von <12 Monaten (n = 32.969).
Präeklampsien treten signifikant häufiger bei Paaren auf, bei denen es mehr als 12 Monate dauerte, bis sie spontan konzipierten, als bei normal fertilen Paaren (Basso et al. 2003; Pandian et al. 2001). Schon 1991 beschrieb eine Studie ein erhöhtes Risiko für ein niedriges Geburtsgewicht und eine Wachstumsrestriktion bei Paaren mit einem Zeitraum von mindestens einem Jahr bis zur Konzeption (RR: 2,3, 95 % KI 1,2–4,4) (Williams et al. 1991).
Ähnliche Daten wurden aus Dänemark zu 2 Kohorten mit über 8000 und fast 4000 Einlingsschwangerschaften publiziert. Das relative Risiko für eine Frühgeburt war um das 1,6- bis 1,8-Fache erhöht bei einer Zeit bis zur Konzeption von mehr als 12 Monaten. Auch das Risiko für Präeklampsien zeigte eine Relation zur Zeit bis zur Konzeption mit einem relativen Risiko von 1,62 (95 % KI: 1,14–2,30) (Basso et al. 2003; Henriksen et al. 1997). Die Studie von Basso und Baird (2003) bestätigte einmal mehr, dass das Auftreten der Risiken unabhängig davon war, ob die Schwangerschaft durch eine Therapie eingetreten war (n = 1931) oder spontan (n = 1968).
Eine bedeutende Studie zum Risikofaktor „Subfertiltät“ wurde 2008 im Lancet publiziert. Wiederum war die Subfertilität definiert als eine Wartezeit bis zur Schwangerschaft von >12 Monaten. Eine norwegische Arbeitsgruppe verglich die Schwangerschaftsverläufe, Geburtsdaten und das neonatale Outcome von über 8229 ART-Kindern mit Kindern nach Spontankonzeption (n = 1.200.922). Es wurden je zur Hälfte IVF und ICSI durchgeführt. Die Schwangerschaften nach ART zeigten eine kürzere Schwangerschaftsdauer, ein niedrigeres Geburtsgewicht und ein höheres Risiko für Wachstumsrestriktion. Innerhalb der Kohorte an ART-Kindern gab es 2546 Kinder mit einem spontan konzipierten Geschwisterkind. Wurden die Geschwisterkinder verglichen – spontane Konzeption und Konzeption mit assistierter Reproduktion –, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich Schwangerschaftsdauer, Geburtsgewicht und der Rate an Wachstumsrestriktionen (Romundstad et al. 2008). Dies bestätigte die Auffassung, die aus den vorgenannten Studien gewonnen worden war, dass die Subfertilität per se ein Risikofaktor für einen komplizierten Schwangerschaftsverlauf ist.
Zwischenzeitlich sind 14 Studien in einer Metaanalyse zusammengefasst ausgewertet worden, die eine Schwangerschaftsdauer >12 Monate, also den Einfluss einer Subfertilität auf die Frühgeburtlichkeit betrachtet haben (Messerlian et al. 2013). Das Frühgeburtrisiko wurde mit OR 1,38, 95 % KI 1,25–1,54 berechnet.
Eine andere Metaanalyse allerdings konnte zeigen, dass die Subfertilität alleine das Risiko z. B. einer Frühgeburtlichkeit nicht erklärt (Pinborg et al. 2012). Die Autoren verglichen Schwangerschaften nach IVF oder ICSI mit spontan konzipierten bei Frauen mit einer Schwangerschaftsdauer über 12 Monate sowie mit spontan konzipierten Geschwisterkindern. Sowohl in der ersten Betrachtung (adjustierte OR 1,55, 95 % KI 1,30–1,85) wie auch in der zweiten (adjustierte OR 1,27, 95 % KI 1,08–1,49) trug die assistierte Reproduktion zu einem erhöhten Risiko bei. Schwangerschaften, die aus dem Transfer zuvor kryokonservierter Embryonen hervorgegangen waren, zeigten ein niedrigeres Risiko für die Frühgeburt als solche aus frisch durchgeführten Transfers (adjustierte OR 0,85, 95 % KI 0,76–0,94). Dies stützt die bereits oben formulierte These, dass endometriale Veränderungen unter den supraphysiologisch hohen Steroidhormonkonzentrationen als Folge einer ovariellen Stimulation den Schwangerschaftsverlauf negativ beeinflussen.
Die Metaanalyse von 11 Studien, die Schwangerschaften nach Frischtransfers mit solchen nach dem Transfer kryokonservierter Embryonen verglichen, bestätigte dies (Tab. 2) (Maheshwari et al. 2012). Dieselben Autoren haben aktuell ihre Metaanalyse neu publiziert, nunmehr unter Einschluss von 26 Studien, und sehen ihre Ergebnisse größtenteils bestätigt (Maheshwari et al. 2018): Einlinge aus dem Transfer kryokonservierter Embryonen haben ein niedrigeres Risiko für Frühgeburtlichkeit (RR 0,90, 95 % KI 0,84–0,97), ein niedrigeres Risiko für ein niedriges Geburtsgewicht (RR 0,72, 95 % KI 0,67–0,77) und für eine Wachstumsretardierung (RR 0,61, 95 % KI 0,56–0,67). Das Risiko für hypertensive Erkrankungen (RR 1,29, 95 % KI 1,07–1,56) sowie eine large for gestational age (RR 1,54, 95 % KI 1,48–1,61) und ein hohes Geburtsgewicht (RR 1,85, 95 % KI 1,46–2,33) war allerdings gegenüber Einlingen aus dem Transfer nicht-kryokonservierter Embryonen signifikant erhöht. Die Autoren schlussfolgern daher, dass die von einigen geäußerte Idee, alle Eizellen oder Embryonen zu kryokonservieren und erst später zu transferieren nicht die perfekte Lösung des Problems sein wird, auch wenn damit einige Nachteile eines unphysiologischen Endometriums überwunden werden.
Tab. 2
Ergebnisse einer Metaanalyse von Daten aus Schwangerschaften nach dem Transfer frischer und zuvor kryokonservierter Embryonen zeigen in einigen Belangen Vorteile für den Schwangerschaftsverlauf nach dem Transfer zuvor kryokonservierter Embryonen. Dies spiegelt nicht den Effekt der vorangehenden Kryokonservierung wider, sondern den Einfluss des physiologischen Endometriums. (Nach Maheshwari et al. 2012)
Outcome
Effekt (RR, 95 % KI)
SGA, small for gestational age
0,45 (0,30–0,66)
Geburtsgewicht <2500 g
0,69 (0,62–0,76)
Geburtsgewicht <1500 g
0,72 (0,50–1,04)
Geburt <37. SSW
0,84 (0,78–0,90)
Geburt <32. SSW
0,73 (0,50–1,08)
Blutung vor der Geburt
0,67 (0,55–0,81)
0,68 (0,48–0,96)
Untermauert wird der Einfluss supraphysiologisch hoher Steroidhormonspiegel auch durch die Metaanalyse von Studien, die den Schwangerschaftsverlauf nach konventioneller IVF mit einer solchen im Spontanzyklus oder minimal-stimulierten Zyklus verglichen. In diese Untersuchung gingen die Daten von 4 Studien ein (Kamath et al. 2017). Sowohl das Risiko einer Frühgeburt (RR 1,27, 95 % KI 1,03–1,58) sowie auch das eines niedrigen Geburtsgewichts (RR 1,95, 95 % KI 1,03–3,67) wurden durch die Stimulation gesteigert. In ähnlicher Weise beeinflusst auch eine hohe Zahl von gewonnenen Eizellen (>20 vs. 10–15) den Risikofaktor Frühgeburtlichkeit (adjustierte OR 1,15, 95 % KI 1,03–1,28) und niedriges Geburtsgewicht (adjustierte OR 1,17, 95 % KI 1,05–1,30) (Sunkara et al. 2015).
Zusammengefasst deuten die Daten zur Subfertilität (definiert als Konzeptionszeit >12 Monate) und zur Insemination darauf hin, dass nicht die invasiven Techniken wie IVF und ICSI für die beschriebenen Schwangerschaftsprobleme verantwortlich sind, sondern eher die Subfertilität. Zumindest wird sie einen erheblichen Beitrag dazu leisten. Ein weiterer Faktor scheinen die ovarielle Stimulation, die konsekutiv erhöhten Steroidhormonkonzentrationen und das dadurch unphysiologisch beeinflusste Endometrium zu sein.

Fehlbildungen

Die Fehlbildungsrate ist eines der mit am stärksten diskutierten Themen der vergangenen 20 Jahre gewesen. Nach Einführung der IVF in das Therapiespektrum wurden in den 1980er- und Anfang der 1990er-Jahre zunächst lediglich Beobachtungsstudien publiziert, meist kleinere Serien, die keinerlei Auffälligkeiten fanden. Erst mit Einführung der ICSI Anfang der 1990er-Jahre wurde die Frage durch die Invasivität der Technik wieder aufgebracht.
Die belgische Arbeitsgruppe um Van Streiteghem verglich über viele Jahre hinweg in einer fortlaufenden prospektiven Studie die Gesundheit von nach IVF und ICSI geborenen Kindern, ohne dass ein Unterschied in der Fehlbildungsrate festzustellen war (Bonduelle et al. 1995, 1996, 1998, 2002a, b). Die erste große prospektive Untersuchung mit dem Vergleich spontan konzipierter Kinder und nach ICSI konzipierter Kinder – die deutsche ICSI-Follow-up-Studie – ergab den überraschenden und validen Hinweis auf eine erhöhte Fehlbildungsrate nach ICSI (Katalinic et al. 2004). In Zusammenschau mit den Daten aus Belgien war allerdings schon damals zu vermuten, dass zwar das Fehlbildungsrisiko unabhängig von einer IVF- oder ICSI-Behandlung war, dass aber eben ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko zu erwarten war, wenn eine solche Behandlung notwendig wurde.
Heute muss man annehmen, dass bei Schwangerschaften und den geborenen Kindern nach ART das Fehlbildungsrisiko um 30 % erhöht ist.
Zwei aktuelle Metaanalysen haben eine OR von 1,37 (95 % KI 1,26–1,48) (Wen et al. 2012) und 1,32 (95 % KI 1,24–1,42) (Hansen et al. 2013) ergeben.
Allerdings unterscheidet sich die Fehlbildungsrate zwischen IVF und ICSI nicht (Hansen et al. 2004; Katalinic et al. 2004; Lie et al. 2004; Rimm et al. 2004; Wen et al. 2012). Auch die Schwere der männlichen Subfertilität, messbar an der Herkunft der Spermien (Ejakulat, MESA, TESE) zeigt keinen Einfluss auf das Fehlbildungsrisiko (Fedder et al. 2013). Dieser Auffassung hat nach vielen Jahren auch der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen zugestimmt (Bertsmann et al. 2008). Für Inseminationsbehandlungen und ovarielle Stimulationen gibt es bisher nur wenige verlässliche Daten. 445 Kinder, die nach einer Inseminationsbehandlung geboren worden waren, wurden in Frankreich retrospektiv mit den Daten 4044 spontan konzipierter Kinder verglichen, das Fehlbildungsrisiko war ähnlich wie bei Kindern nach einer IVF oder ICSI erhöht (adjustierte OR 2,0, 95 % KI 1,0–3,8) (Sagot et al. 2012).
Insbesondere Jungen nach ICSI werden häufiger mit urogenitalen Fehlbildungen geboren als spontan konzipierte Jungen, weswegen Jungen nach ICSI später auch häufiger operiert werden als spontan konzipierte Jungen (Bonduelle et al. 2004; Ludwig et al. 2009).
Ein besonderer Fokus lag in den letzten Jahren auf sog. Imprinting-Fehlern: Dabei kommt es zu Veränderungen der Genfunktion bzw. -aktivität ohne Veränderungen der DNA-Struktur. Diese Fehler führen zu Konsequenzen, wenn es für einzelne Gene relevant ist, ob sie von Vater oder Mutter stammen. Viel besprochene Beispiele sind das Beckwith-Wiedemann-Syndrom oder das Angelman-Syndrom. Diese und andere Erkrankungen, die auf Imprinting-Fehler zurückzuführen sind, treten einer Metaanalyse zufolge nach IVF und ICSI häufiger auf (Lazaraviciute et al. 2014). Absolut gesehen spielen sie wahrscheinlich nur eine untergeordnete Rolle (Horsthemke und Ludwig 2005). Zudem zeigen neuere Daten wiederum keinen Unterschied im Methylierungsmuster bei der Analyse mehrerer 1000 Stellen im fetalen Genom des Nabelschnurbluts von Kindern nach ICSI oder spontaner Konzeption (Hajj et al. 2017).
Die o. g. Metaanalyse fand in den publizierten Daten keinen Hinweis auf eine Assoziation von Imprinting-Veränderungen anderer Gene außerhalb der genannten Erkrankungen (Lazaraviciute et al. 2014). Solche Veränderungen wären ein interessanter Erklärungsansatz für die Auffälligkeiten im Schwangerschafts- und Geburtsverlauf: Zahlreiche Gene, die dem Imprinting unterliegen, greifen in wichtige Regulationen von Plazentation und Wachstum ein. Insofern sind erste Ergebnisse interessant, die in der Plazenta von Schwangerschaften nach IVF und ICSI Veränderungen im Methylierungsmuster beschreiben (Nelissen et al. 2013).
Aktuell scheint sich das Methylierungsmuster der Spermien von subfertilen Männern nicht signifikant von dem fertiler Männer zu unterscheiden. Allerdings wäre es aufgrund der teilweise noch widersprüchlichen Ergebnisse hilfreich, weitere Studien zu diesem Thema zu haben (Aoki et al. 2006).
Auch beim Fehlbildungsrisiko scheint die Subfertilität der Eltern einen bedeutsamen Einfluss zu haben. So konnte in einer Studie auch ein Zusammenhang zwischen dem Fehlbildungsrisiko und der Zeit bis zur Konzeption beobachtet werden (Ghazi et al. 1991). Eine andere Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass Frauen, die nach einer Geburt, die Folge von IVF oder ICSI war, erneut, aber spontan konzipieren, ein höheres Fehlbildungsrisiko haben (OR 1,26, 95 % KI 1,01–1,57), das in etwa dem entspricht, das subfertile Frauen haben, die ohne assistierte Reproduktion in der Anamnese nach mehr als 12 Monaten spontan konzipieren (OR 1,37, 95 % KI 1,02–1,83) (Davies et al. 2012). Zudem konnte herausgearbeitet werden, dass auch Imprinting-Fehler abhängig von der Zeit bis zur Konzeption häufiger auftreten (Edwards und Ludwig 2003; Horsthemke und Ludwig 2005; Ludwig et al. 2005).
Fehlbildungen treten nach IVF und ICSI in gleicher Weise häufiger auf. Imprinting-Fehler scheinen eine Bedeutung für die komplizierteren Verläufe der Schwangerschaften zu haben.

Risiko für Chromosomenaberrationen

Bonduelle et al. (2002b) fanden bei Chromosomenanalysen von 1586 ICSI-Feten eine höhere Inzidenz von De-novo-Auffälligkeiten als in der allgemeinen Bevölkerung (1,6 % vs. 0,5 % bei Amniozentesen eines Vergleichskollektivs gleichen maternalen Alters). Dazu muss man allerdings im Studiendesign beachten, dass gerade in den Anfangsjahren nach Einführung der ICSI von dieser Arbeitsgruppe eine invasive Diagnostik aktiv empfohlen wurde, d. h. es wurden unselektiert, eher im Rahmen eines Screenings, Chromosomenbefunde pränatal erhoben (Bonduelle et al. 2002b).
Die höhere Rate an Chromosomenaberrationen war hauptsächlich auf eine höhere Rate von Anomalien der Gonosomen und zusätzlich auf eine höhere Rate an strukturellen Anomalien der Autosomen zurückzuführen. De-novo-Auffälligkeiten wurden häufiger bei geringer Spermienanzahl und geringer Spermienmotilität gefunden. Zudem wurden bei den ICSI-Feten häufiger geerbte Anomalien beobachtet (1,4 % vs. 0,3–0,4 % im Vergleichskollektiv). Dies war erklärbar durch eine höhere Rate von konstitutionellen Chromosomenanomalien bei den Vätern dieser Kinder.
Empfehlung
Aufgrund der bekannten Häufung von Chromosomenanomalien abhängig vom Schweregrad der männlichen Subfertilität sollte bei männlicher Subfertilität mit Spermienkonzentrationen <20 Mio./ml eine Chromsomenanalyse beider Partner und eine genetische Beratung erfolgen.
Die Indikation für eine Chromosomenanalyse beider Partner ergibt sich aus der Beobachtung, dass bei Paarkonstellationen mit männlicher Subfertilität nicht nur bei den männlichen Partnern Chromosomenanomalien wahrscheinlicher sind als in der Normalpopulation, sondern auch bei deren Partnerinnen. Dies konnte an mehreren großen Fallserien belegt werden (Meschede et al. 1998; Peschka et al. 1999; Scholtes et al. 1998).
Ursächlich ist wahrscheinlich, dass grundsätzlich die männliche Subfertilität die Wahrscheinlich einer Konzeption zwar verringert, sie aber auch nicht verhindern kann. Das bedeutet, dass bevorzugt solche Paare zu einer ICSI-Therapie kommen, bei denen nicht nur auf Seiten des Mannes, sondern auch auf Seiten der Frau eine Subfertilität besteht – auch wenn diese nur marginal und mit üblichen Methoden (Zyklusanamnese, hormonelle Analytik usw.) nicht messbar ist. Bestimmte Chromosomenanomalien mögen ein solcher Faktor sein – die Fertilität der Eizelle ist gemindert, die Klinik der Frau bleibt unauffällig.
Verschiedene aktuelle Studien konnten zeigen, dass sich die Aneuploidierate in Aborten im 1. Trimenon nach IVF- oder ICSI-Konzeption nicht von derjenigen nach Spontankonzeption unterscheidet (Bettio et al. 2008; Kushnir und Frattarelli 2009; Martinez et al. 2010). Jedoch wurden in den Aborten nach ICSI häufiger Anomalien der Gonosomen gefunden als nach IVF (Kushnir und Frattarelli 2009; Martinez et al. 2010). Eine Studie untersuchte auch Aborte nach ICSI mit testikulärer Spermienextraktion (TESE) und fand eine erhöhte Rate von Aneuploidien mit vermehrten Triploidien und Tetraploidien (Bettio et al. 2008).
Empfehlung
Der Konzeptionsmodus sollte die Entscheidung über eine invasive Diagnostik zum Ausschluss von Chromosomenabberationen nicht beeinflussen. Hier sind wie auch nach Spontankonzeption das maternale Alter und ggf. das Ergebnis des Ersttrimesterscreenings sowie die persönliche Situation des Paares maßgeblich.

„Vanishing twin“ – ein Phänomen der gestörten Implantation?

Da es weltweit aktuell eher die Regel als die Ausnahme darstellt, mehrere Embryonen zu transferieren, ist es nicht überraschend, dass man in der Frühschwangerschaft das Phänomen eines „vanishing twin“ nach einer ART häufiger beobachten kann als nach Spontankonzeption. Definiert ist diese Entität als eine Einlingsschwangerschaft, die aus einer ursprünglich als Zwillingsschwangerschaft angelegten Gravidität hervorgegangen ist. Anhand von Registerdaten wurde die Rate an Schwangerschaften mit „vanishing twin“ nach ART auf 10 % geschätzt (Pinborg et al. 2005).
Verschiedene Risiken sind bei Einlingsschwangerschaften mit einem „vanishing twin“ im Schwangerschaftsverlauf sowie im Rahmen der Geburt und der neonatalen Entwicklung erhöht. In einer Auswertung des amerikanischen IVF-Registers von 21.535 ART-Einlingsgeburten war bei Schwangerschaften mit einem „vanishing twin“ das Risiko einer Frühgeburt (<37 SSW) um den Faktor 1,7 erhöht und das Risiko einer Frühgeburt vor der 32. Schwangerschaftswoche um den Faktor 2,6. Das Risiko eines Kindes mit einem niedrigen Geburtsgewicht <2500 g war doppelt so hoch wie bei normalen Einlingsschwangerschaften (OR: 2,09) (Luke et al. 2009). Eine norwegische Studie kalkulierte das Risiko einer ähnlich großen Kohorte mit einer OR 1,48 (95 % KI 1,07–2,03) (Magnus et al. 2017).
Einlingsschwangerschaften mit einem „vanishing twin“ haben zudem ein erhöhtes Risiko, „small for gestational age“ (SGA) geboren zu werden. Das Risiko war in einer großen Kohorte von Pinborg et al. (2007) mit 642 Einlingsschwangerschaften mit „vanishing twin“ um 50 % erhöht (OR 1,50, 95 % KI: 1,03–2,20) und ist umso höher, je früher der „vanishing twin“ starb. Beim Vergleich von 278 Schwangerschaften mit einem vanishing twin zu 1801 Zwillingsschwangerschaften und 252.994 Einlingsschwangerschaften fanden israelische Autoren signifikant erhöhte Risiken für einen Gestationsdiabetes (OR 1,4, 95 % KI 1,01–2,0), eine intrauterine Wachstumsretardierung (OR 2,7, 95 % KI 1,7–4,3), ein sehr niedriges Geburtsgewicht (OR 6,9, 95 % KI 4,7–10,2) sowie eine erhöhte perinatale Mortalität (OR 2,4, 95 % KI 1,2–4,5) (Evron et al. 2015).
Andere Studien konnten bestätigen, dass der intrauterine Fruchttod (IUFT) eines Zwillings das Risiko für den überlebenden Zwilling erheblich erhöht (Pharoah und Adi 2000).
Wie bereits dargestellt, verlaufen Einlingsschwangerschaften nach ART komplizierter als solche, die nach spontaner Konzeption eingetreten sind. Allerdings ist die Datenlage dahingehend klar, dass das erhöhte Risiko für Schwangerschaftskomplikationen und das schlechtere neonatale Outcome von Einlingsschwangerschaften nach ART nur teilweise auf die Existenz eines „vanishing twin“ zurückzuführen ist. Schieve et al. (2004) konnten anhand einer großen Kohorte mit 6377 IVF-Schwangerschaft mit nur einem Embryo mit Herzaktion in der Frühschwangerschaft belegen, dass auch diese Einlingsschwangerschaften mit einem schlechteren perinatalen Outcome behaftet waren.
Diskutiert werden muss daher, ob das Risiko für die Schwangerschaft tatsächlich von dem verstorbenen Zwilling ausgeht, oder ob möglicherweise andere kausale Zusammenhänge bestehen.
Unser Erklärungsansatz findet sich dargestellt in Abb. 2. Die bislang publizierten Daten stützen die These, dass Probleme bei der Implantation und Plazentation bei entsprechend starker Ausprägung zum frühen Abort eines Zwillings führen können. Das schlechtere Outcome des überlebenden Zwillings wäre dann nicht Folge des Versterbens des anderen Zwillings, sondern Folge der zugrunde liegenden Implantationsschwächen. Je wesentlicher diese Faktoren, desto höher das Risiko für einen „vanishing twin“ und desto höher das Risiko für den überlebenden zweiten Zwilling. Insofern würde es sich dann um eine Koinzidenz aufgrund einer gemeinsamen Ursache, nicht aber um eine Kausalkette handeln. Diese Zusammenhänge sind bis heute nicht eindeutig geklärt, passen jedoch sehr gut in das dargestellte pathophysiologische Gesamtkonzept (Abb. 2).
Ursache für die erhöhte Wahrscheinlichkeit eines „vanishing twin“ sind Implantationsprobleme. Eben diese führen auch zu dem schlechteren Outcome des überlebenden Zwillings.

Spezielle Aspekte der Pränataldiagnostik

Zum Thema der Pränataldiagnostik in Schwangerschaften nach einer ART haben wir bereits an anderer Stelle ausführlich Stellung bezogen (Ludwig et al. 2011). Dies soll auf dieser Basis in diesem Kontext noch einmal zusammenfassend dargestellt werden.

Ersttrimesterscreening: Veränderte Serummarker bei Kinderwunschpatienten

Aufgrund des höheren Alters der Kinderwunschpatienten ist das Risiko möglicher Chromosomenanomalien ein wichtiges Thema bei der Betreuung der Schwangeren. Nach der Kinderwunschtherapie möchten diese Paare meist eine invasive Diagnostik vermeiden. Daher stellt das Ersttrimesterscreening für diese Paare eine gute Möglichkeit dar, ihr Risiko genauer einzuschätzen und sich dann für oder gegen eine invasive Diagnostik zu entscheiden.
Verschiedene Studien konnten zeigen, dass die Serummarker PAPP-A und freies HCG (fHCG) in Schwangerschaften nach ART gegenüber spontan konzipierten Schwangerschaften verändert sind: Die PAPP-A-Spiegel sind eher um 10 % erniedrigt, die fHCG-Spiegel eher um 10 % erhöht (z. B. Kagan et al. 2008). Da eine niedrige PAPP-A-Konzentration u. a. ein Marker für die Entwicklung von SGA-Kindern sein kann, wurde in einer weiteren Studie nachgewiesen, dass auch nach Ausschluss dieser Kinder die PAPP-A-Konzentration erniedrigt war (Bender et al. 2010).
Auch bei diesen Markern aber wird der Einfluss der elterlichen Subfertilität nachweisbar relevant: In einer aktuelle Studie waren die PAPP-A-Konzentrationen bei Schwangeren, bei denen es mehr als 24 Monate bis zur spontanen Konzeption dauerte, ebenso erniedrigt wie bei Schwangeren nach IVF (Ranta et al. 2010).
Die niedrigen PAPP-A-Spiegel bei ART-Schwangerschaften und auch bei spontan konzipierenden subfertilen Paaren vor dem Hintergrund des erhöhten Risikos für Schwangerschaftskomplikationen und dem schlechteren neonatalen Outcome nach ART und spontaner Konzeption von subfertilen Paaren deuten darauf hin, dass am ehesten eine Störung der Implantation bei subfertilen Paaren für diese Risiken verantwortlich sind.
Aufgrund der veränderten Serummarker nach Kinderwunschtherapie hat die Fetal Medicine Foundation England (FMF-England) in ihren Algorithmus eine Adjustierung für eine assistierte Reproduktion eingefügt (Kagan et al. 2008, 2009). Diese Adjustierung ist vor dem Hintergrund der heutigen Datenlage sinnvoll und wichtig. Ansonsten ist aufgrund der erniedrigten PAPP-A-Werte in Schwangerschaften nach ART eine höhere Falsch-positiv-Rate zu erwarten.
Durch den unterschiedlichen Ansatz der Betrachtung der Biochemiewerte der FMF-Deutschland und der FMF-England [DoE vs. MoM; DoE = „degree of extremeness“; MoM = „multiple of median“] treten die Differenzierungsnotwendigkeiten nach derzeitigem Stand im deutschen System in den Hintergrund und können bei Risikokalkulation über die FMF-Deutschland aufgrund der Verwendung der DoE vernachlässigt werden.

Ersttrimesterscreening bei Mehrlingen?

Durch die höhere Mehrlingsrate nach ART ergibt sich häufiger die Frage nach der Sinnhaftigkeit des Ersttrimesterscreenings bei Mehrlingsschwangerschaften. Bei dichorialen Zwillingsschwangerschaften ist die Detektionsrate und die Falsch-positiv-Rate des fetalen Nackentransparenz (NT)-Screenings für die Trisomie 21 mit Einlingsschwangerschaften vergleichbar (Sebire et al. 1996a, b). Bei monochorialen Zwillingsschwangerschaften ist die Falsch-positiv-Rate des Nackentransparenzscreenings höher als bei Einlingsschwangerschaften, da eine erhöhte Nackentransparenz eine frühe Manifestation des fetofetalen Transfusionssyndroms (FFTS) darstellen kann (Sebire et al. 2000). Eine erhöhte NT bei mindestens einem Fetus findet man bei 30 % der monochorialen Zwillingsschwangerschaften, die später ein FFTS entwickelt, verglichen mit 10 % der monochorialen Zwillingsschwangerschaften, die kein FFTS entwickeln (Sebire et al. 2000).
Die Sinnhaftigkeit und die Verlässlichkeit der Bestimmung der Serummarker beim Ersttrimesterscreening bei Zwillingsschwangerschaften wird kontrovers diskutiert.
Jedoch kann bei Zwillingsschwangerschaften durch die Adjustierung der MoM-Werte des fHCG durch Division durch 2023 und der MoM-Werte des PAPPA-A durch Division durch 2192 bei dichorialen Gemini und durch 1788 bei monochorialen Gemini die Spezifität und Sensitivität der Risikoberechnung in einen akzeptablen Bereich geführt werden.
Insgesamt verbessert sich die Detektionsrate für die Trisomie 21 auch bei Gemini durch die zusätzliche Bestimmung von PAPP-A und fHCG im Rahmen des Ersttrimesterscreenings, sodass man ein Ersttrimesterscreening mit Bestimmung der Serummarker auch bei Gemini mittlerweile empfehlen kann (Madsen et al. 2011; Spencer et al. 2008).

Ersttrimesterscreening bei „vanishing twin“?

Das Phänomen eines „vanishing twin“ betrifft, wie bereits ausgeführt, etwa 10 % der Einlingsschwangerschaften nach ART. Aufgrund der obigen Ausführungen zur Einschränkung der Aussagekraft der Serummarker bei Geminigraviditäten muss diese Frage auch bei Einlingsgraviditäten nach v. a. spätem Absterben eines Zwillings gestellt werden.
Wenn neben einem Einling eine zweite Fruchthöhle, allerdings ohne embryonale Anteile, darstellbar ist, dann konnte in einer retrospektiven Auswertung von 270 solcher Schwangerschaften gezeigt werden, dass die Serummarker sich nicht von normalen Einlingsschwangerschaften unterschieden. Wenn jedoch ein zweiter Embryo mit einer messbaren Scheitel-Steiß-Länge nachweisbar war, dann war der PAPP-A-Spiegel signifikant erhöht, während der fHCG-Spiegel im Rahmen normaler Einlingsschwangerschaften lag. Durch die höheren PAPP-A-Spiegel bei dieser zweiten Situation mit sichtbarem, aber nicht vitalem zweiten Embryo sank die Detektionsrate für die Trisomie 21 von 85 % auf 75 % (Spencer et al. 2010).
Empfehlung
Daher sollte bei Schwangerschaften mit einem „vanishing twin“ mit nachweisbaren Anteilen eines zweiten Embryos auf die Bestimmung der Serummarker im Rahmen des Ersttrimesterscreenings verzichtet werden, da dies zu Fehlern bei der Risikoeinschätzung führen kann (Gjerris et al. 2009; Spencer et al. 2010). Eine nicht invasive pränatale Testung mit zellfreier DNA ist bei vanishing twin nicht möglich.

Beeinflusst der Nachweis auffälliger Serummarker die weitere Schwangerschaft?

Unerklärt niedrige PAPP-A-Konzentrationen (<0,4 MoM) und/oder niedrige fHCG-Konzentrationen (<0,5 MoM) im Ersttrimesterscreening erhöhen nach Ausschluss von maternalen und fetalen Ursachen das Risiko für spätere Schwangerschaftskomplikationen und ein schlechteres neonatales Outcome (Gagnon et al. 2008). Ein niedriger PAPP-A-Spiegel scheint dabei jedoch stärker mit Schwangerschaftskomplikationen assoziiert zu sein als ein niedriger fHCG-Spiegel (van Ravenswaaij et al. 2011).
Hingegen ist ein nach Ausschluss maternaler oder fetaler Ursachen unerklärt hoher PAPP-A-Wert im Ersttrimesterscreening nicht mit einem schlechteren perinatalen Outcome verbunden. Beim einem extrem hohen fHCG-Wert (>99. Perzentile entsprechend 3,06 MoM) konnte gezeigt werden, dass das Abortrisiko erhöht ist (Goetzl et al. 2004).
Im FASTER Trial, einer sehr großen Studie zu 34.271 Schwangerschaften, war bei einem PAPP-A-Wert ≤5. Perzentile das Risiko für einen Abort, eine Präeklampsie, einen schwangerschaftsinduzierten Hypertonus, eine vorzeitigen Blasensprung, ein niedriges Geburtsgewicht, eine Plazentalösung, eine Frühgeburt und eine Totgeburt signifikant erhöht. Ein niedriges fHCG (≤1. Perzentile) ging mit einer erhöhten Abortrate (≤24 Schwangerschaftswochen) einher (Dugoff et al. 2004).
Bei einem PAPP-A-Wert von <0,415 MoM ist das Risiko für eine Frühgeburt <34 SSW um das 2,35-Fache und für eine Frühgeburt <37 SSW um das 1,92-Fache erhöht (Spencer et al. 2008).
Ebenso ist bei diesem niedrigen PAPP-A-Wert (<0,415 MoM) und bei einem niedrigen fHCG-Wert das Risiko für einen intrauterinen Fruchttod vor der 24. SSW um das 3,3-Fache bzw. 3,1-Fache erhöht und für einen intrauterinen Fruchttod ≥24. SSW um das 1,9-Fache bzw. 1,8-Fache (Spencer et al. 2006).
Die BUN-Studie (Krantz et al. 2004) konnte zeigen, dass das Risiko für eine intrauterine Wachstumsrestriktion bei einem PAPP-A-Wert <1er Perzentile (<0,29 MoM) um das 5,4-Fache erhöht ist, bei einem PAPP-A-Wert <5er Perzentile (<0,415 MoM) um das 2,7-Fache und bei einem fHCG-Wert <1er Perzentile um das 2,7-Fache erhöht ist. Damit liegt der positive prädiktive Wert für eine Wachstumsrestriktion bei einem PAPP-A-Wert <1er Perzentile bei 24 %. Daher sollten Schwangere mit einem PAPP-A-Wert <0,3 MoM aufgrund der hohen IUGR-Risikos engmaschig überwacht werden.
Zusätzlich war in der BUN-Studie bei einem PAPP-A-Wert <1er Perzentile das Fehlgeburtsrisiko (<20. SSW) um das 5,4-Fache und bei einem Wert <5er Perzentile um das 2,8-Fache erhöht (Goetzl et al. 2004).
Insbesondere Schwangere mit einem unerklärt niedrigem PAPP-A-Wert und einem auffälligen maternalen Dopplersonogramm der Aa. uterinae haben ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Wachstumsrestriktion oder einer Präeklampsie. Eine Dopplersonografie der Aa. uterinae ist daher bei Schwangeren mit einem niedrigen PAPP-A-Wert empfehlenswert, um die Schwangeren mit einem besonders hohen Risiko zu identifizieren und die Überwachung der Schwangerschaft entsprechend anzupassen.
Schwangere mit einem PAPP-A-Wert <0,3 MoM (<1er Perzentile) bedürfen jedoch einer besonderen Überwachung aufgrund der stark erhöhten Schwangerschaftsrisiken.
Eine Zusammenfassung der Studienergebnisse findet sich in Tab. 3.
Tab. 3
Bedeutung auffälliger Serummarker für die weitere Schwangerschaft – orientierende Übersicht
 
PAPP-A ↓
Freies HCG ↓
Freies HCG ↑
Abortrisiko
IUGR/niedriges Geburtsgewicht
 
Präeklampsie
  
Schwangerschaftsinduzierter Hypertonus
  
Vorzeitiger Blasensprung
  
Plazentalösung
  
 
Totgeburt/IUFT
 

Nicht invasive pränatale Testung nach assistierter Reproduktion

In den letzten Jahren hat sich die nicht invasive pränatale Testung (NIPT) mittels zellfreier DNA immer mehr etabliert. Diese ist nach assistierter Reproduktion problemlos möglich. Wie auch nach Spontankonzeption sollte die NIPT den frühen Fehlbildungsausschluss, wie er beim Erstrimesterscreening durchgeführt wird, nicht ersetzen. Allerdings ist bei vanishing twin eine NIPT nicht möglich.

Welche Konsequenz ergibt sich aus dem erhöhten Risiko für Präeklampsie, Wachstumsrestriktion und Frühgeburtlichkeit?

Trotz des erhöhten Risikos für eine Präeklampsie und eine Wachstumsrestriktion bei Schwangerschaften nach ART sowie nach längerer Zeitdauer bis zur Konzeption können keine klaren Empfehlungen für die Betreuung dieser Schwangeren ausgesprochen werden.
Sowohl bei der Präeklampsie als auch bei der Wachstumsrestriktion steht bei der Überwachung der Schwangerschaft die frühe Diagnose im Mittelpunkt, da es keine Interventionsmöglichkeiten gibt.
Allerdings gibt es mittlerweile gute Daten, die eine Risikoreduktion insbesondere der frühen Präeklampsie bei Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS 100–150 zur Nacht) mit Beginn vor der 16. Schwangerschaftswoche zeigen (Roberge et al. 2017). Durch ASS-Gabe (50–150 mg, Beginn vor der 16 Schwangerschafttswoche) wurde bei Risikopatientinnen eine Reduktion der Präeklampsie um 43 %, der schweren Präekampsie um 53 % und der Wachstumsrestriktion um 44 % erreicht. Höhere Dosen an Aspirin waren mit einer höheren Risikoreduktion verbunden als niedrigere (Roberge et al. 2017).
Da Schwangerschaften mit einem niedrigen PAPP-A-Wert ein besonders hohes Risiko für eine Wachstumsrestriktion zeigen, ist das PAPP-A ein wertvoller Marker zur Risikoabschätzung auch über das reine Ersttrimesterscreening hinaus.
Insbesondere bei zusätzlichen Risikofaktoren sollte im Rahmen des Ersttrimesterscreenings auch ein Präeklampsiescreening mit Einschätzung des Präeklampsierisikos angeboten werden, da dann bei erhöhtem Risiko eine niedrig dosierte ASS-Gabe (mit Beginn vor der 16. SSW) im off-lable use mit der Patientin diskutiert und empfohlen werden kann.
Im Präeklampsiescreening nach dem Algorithmus der FMF England wird mithilfe der Bestimmung von PAPP-A und Plazentawachstumshormon (PLGF) kombiniert mit der Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks und der dopplersonographischen Messung der Pulsatilität der Aa. uterinae zwischen SSW 11+0 und SSW 13+6 SSW das Risiko für eine Präeklampsie errechnet. Hierbei wurden in einer aktuellen Studie 100 % der Frauen mit einer frühen Präeklampsie (<32 Schwangerschaftswochen), 75 % mit einer Präeklamspie vor der 37. Schwangerschaftswoche und 43 % mit einer Präeklamspie mit 37 Schwangerschaftswochen und später entdeckt, allerdings mit einer Falsch-positiv-Rate von 10 % (O’Groman et al. 2017).
Diese frühe Risikoeinschätzung ist der Dopplersonografie der Aa. uterinae im Rahmen des Fehlbildungsultraschalls aufgrund des Präventionsmöglichkeit zum früheren Zeitpunkt überlegen.
Bisher gibt es nur sehr wenige Daten zum Präeklampsiescreening bei Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion. Eine Arbeitsgruppe um Nicolaides untersuchte das frühe Präeklampsiescreening jedoch auch in einer Kohorte an IVF-Schwangerschaften. Die IVF-Schwangerschaften hatten ein 4-fach erhöhtes Risiko für eine frühe Präeklampsie mit Entbindung vor der 34. SSW (OR 3,94, 95 % KI: 1,51–10,27), nicht aber für eine späte Präeklampsie. Der mittlere MoM der Pulsatilitätsindex (PI) der A. uterina unterschied sich jedoch in den IVF-Schwangerschaften nicht signifikant von dem der spontan konzipierten Schwangerschaften. Daher folgern die Autoren, dass die assistierte Reproduktion das Risiko für eine frühe Präeklampsie wesentlich steigert, jedoch durch einen Mechanismus, der nicht mit einer klinisch messbaren Veränderung der Plazentaperfusion einhergeht (Carbone et al. 2011). 2016 untersuchte eine Arbeitsgruppe das Plazenavolumen bei Schwangerschaften nach IVF, Kryotransfer und Spontankonzeption und fand bei Schwangerschaften nach IVF signifikant kleinere Plazenten als nach Kryotransfer und Spontankonzeption ohne Unterschiede in der Plazentaperfusion (Rizzo et al. 2016)
Daher ist nicht klar, in wieweit die Daten aus dem Präeklampsiescreening bei Risikopatientinnen auf die Kohorte der Kinderwunschpatientinnen übertragen werden kann. Allerdings fließen in die Risikoberechnung neben der Plazentaperfusion anamnestische Angaben, der Blutdruck sowie PAPP-A und PLGF. Auch gibt es keine expliziten Daten zur Prävention mit ASS bei Kinderwunschpatientinnen.
Schlussendlich konnte eine kleine Metaanalyse mit individuellen Patientinnendaten folgern, dass eine generelle, unselektierte Gabe von niedrig dosiertem ASS präkonzeptionell an alle IVF-Patientinnen weder das Risiko einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung noch einer Frühgeburt vermindert (Groeneveld et al. 2013). Es waren jedoch nur wenige und sehr heterogene Daten eingeschlossen. Die Studie stützt sich auf nur 268 Schwangerschaften, 131 erhielten Aspirin, 137 Placebo, wobei die Dosis und die Einnahmedauer sich hierbei noch unterschieden.
Zusammenfassend lässt sich aber sagen, dass ein Präeklampsiescreening aufgrund des generell erhöhten Risikos sinnvoll erscheint. Bei auffälligem Präeklampsiescreening oder niedrigem PAPP-A (<0,3 MoM) im Ersttrimesterscreening sollte ebenso wie bei vorausgegangener Schwangerschaft mit Präeklampsie, HELLP-Syndrom oder Wachstumsrestriktion eine Gabe von ASS 150 mg zur Nacht mit frühem Beginn, auf jedem Fall vor der 16. Schwangerschaftswoche, im off-labe use angeboten werden.
Empfehlung
Der betreuende Frauenarzt sollte sich generell der vermehrten Schwangerschaftsrisiken, insbesondere für eine Präeklampsie und eine Wachstumsrestriktion, bewusst sein, sodass ein Sreening und ggf. eine Gabe von ASS angeboten werden kann, frühe Symptome wahrgenommen werden und die Betreuung der individuellen Situation angepasst werden kann.

Welche Konsequenz ergibt sich aus dem erhöhten Fehlbildungsrisiko?

Aufgrund des um 30 % höheren Fehlbildungsrisikos der ART-Schwangerschaften kann diskutiert werden, ob eine differenzierte Fehlbildungsdiagnostik bei allen Schwangeren nach ART durchgeführt werden sollte. Zu einem Benefit eines solchen Screenings gibt es bisher keine Daten. Allerdings muss dem Untersucher bewusst sein, dass die nach ART häufiger beobachteten Fehlbildungen bei Jungen nach ICSI, wie z. B. die Hypospadien, dem Ultraschall entgehen werden.
Neben dem erhöhten Fehlbildungsrisiko bestehen aber häufig weitere Faktoren, die die Entscheidungsfindung bezüglich der Untersuchung beeinflussen. Dies sind
  • das höhere durchschnittliche Alter der Schwangeren nach ART,
  • der Wunsch nach dem Verzicht auf eine invasive Diagnostik,
  • die häufige Präsenz von Begleiterkrankungen und
  • das vermehrte Sicherheitsbedürfnis dieser oft sehr ängstlichen Patientengruppe.
Anhand all dieser Gesichtspunkte muss individuell entschieden werden ob eine spezielle Ultraschalldiagnostik indiziert wird.
Empfehlung
Eine generelle Indikation zu einer differenzierten Fehlbildungsdiagnostik für alle ART-Schwangerschaften besteht derzeit jedoch nach unserer Auffassung nicht.

Gesundheit und Entwicklung der Kinder im 1. Lebensjahrzehnt

Bei der Prognose für die nach einem ART-Verfahren geborenen Kinder gibt es zwei relevante Punkte:
  • Handelte es sich um eine Einlings- oder eine Mehrlingsschwangerschaft?
  • Wurde das Kind zeitgerecht und mit einem normalen Geburtsgewicht geboren?
Wenn ein nach ART konzipiertes Kind als Einling zeitgerecht und mit einem normalen Geburtsgewicht geboren wurde, dann unterscheidet sich die Entwicklung des Kindes eher nicht von spontan konzipierten Kindern. Allerdings berichtet eine Metaanalyse unter dem Hinweis auf nach wie vor große Widersprüchlichkeit in den Daten von einigen Auffälligkeiten, die in Tab. 4 dargestellt sind (Kettner et al. 2015).
Tab. 4
Ergebnisse eines systematischen Reviews zur somatischen Gesundheit von Kindern, die nach assistierter Reproduktion geboren worden sind. Dargestellt sind erhöhte Risiken (↑), widersprüchliche Ergebnisse (→←) und kein unterschiedliches Risiko (→). (Nach Kettner et al. 2015)
Outcome
Zahl der Studien
Ergebnis
Mortalität
4
→←
Hospitalisation
8
Hospitalisation ausschließlich einer solchen nahe der Geburt
4
Mittlere Zahl der Hospitalisationen
4
Mittlere Zahl der Hospitalisationstage
4
Ambulante Arzttermine
3
Medikation
3
Krebserkrankungen
4
→←
Infektiöse und parasitäre Erkrankungen
3
5
→←
Asthma
8
Asthma-Medikation
3
Allergie
5
→←
Atemwegserkrankungen
5
→←
Harnwegserkrankungen
4
Gastrointestinale Erkrankungen
3
→←
3
Anfallsleiden
3
In der deutschen ICSI-Follow-up-Studie waren mehr ICSI-Kinder bis zum Alter von 5,5 Jahren stationär behandelt worden (37,6 % der ICSI-Kinder vs. 27,2 % der Kontrollkinder) als spontan konzipierte. Hinsichtlich der einzelnen Gründe für eine Hospitalisation gab es jedoch keine signifikanten Unterschiede (Ludwig et al. 2006, 2008).
Aus einigen Studien gibt es Hinweise, dass IVF- und ICSI-Kindern häufiger operiert werden müssen als spontan konzipierte Kinder (Bonduelle et al. 2004; Ludwig et al. 2009). Dies war insbesondere auf die erhöhte Rate von urogenitalen Operationen aufgrund von vermehrten urogenitalen Fehlbildungen bei ICSI-Jungen zurückzuführen.
Eine große Metaanalyse kam vor einigen Jahren zu dem Schluss, dass eine erhöhte neurologische Morbidität der ART-Kinder auf die erhöhte Rate an Mehrlingen und die erhöhte Rate an Frühgeburten zurückzuführen ist (Hvidtjorn et al. 2006). Ein aktueller Review sieht die Situation auf dem Boden von mehr Studien einerseits eindeutiger (IVF) und andererseits immer noch ungeklärt (ICSI) (Rumbold et al. 2017). Die Autoren haben 35 Studien eingeschlossen, 7 nach Einschätzung der Autoren von hoher Qualität, die Kinder im Alter von mindestens 4 Jahren betrachtet haben. Viele Studien werden als qualitativ schlechter beurteilt, weil ein Selektionsbias bestand oder Einflussfaktoren nicht erfasst und bei der Adjustierung berücksichtigt worden waren. Eine Metaanalyse war nach Aussage der Autoren wegen der Heterogenität der Studien nicht möglich gewesen. Keine Unterschiede fanden die Autoren beim Vergleich zwischen spontan konzipierten Kindern und solchen nach konventioneller IVF. Zur ICSI waren die Daten inkonsistent: Eine Studie berichtet über einen niedrigeren IQ (5–7 Punkte), zwei weitere sahen keinen. Bei drei Studien, die Kinder nach ICSI mit solchen nach konventioneller IVF verglichen, beschrieb eine Studie ein signifikant höheres Risiko einer mentalen Retardierung, eine beschreibt einen kleinen Unterschied im IQ (3 Punkte), eine dritte fand keinen Unterschied.
Schlussendlich wird man weitere umfangreiche Studien abwarten müssen.
Spezielle neurologische Entwicklungen wie Hören und Sehen werden in einer prospektiven Datenerhebung durch die Konzeptionsart (ICSI vs. Spontankonzeption) nicht beeinträchtigt (Ludwig et al. 2010). Diskutiert wird auch der Einfluss der ART auf das spätere Auftreten eines Autismus. Eine Metaanalyse kam 2015 zu dem Schluss, dass es keinen Zusammenhang gibt (Conti et al. 2013), eine andere Studie fand zeitgleich keinen Hinweis in genetischen Analysen auf das gehäufte Auftreten autismus-spezifischer genetischer Veränderungen bei Kindern nach IVF oder ICSI (Ackerman et al. 2014). Kurz darauf wurde in einer großen Kohorte wiederum ein Zusammenhang beschreiben (Kissin et al. 2015). Bis zum Erscheinen weiterer Publikationen und einer weiteren Metaanalyse wird auch dieses Thema offenbleiben.
Krebserkrankungen treten einer Metaanalyse zufolge mit einer höheren Wahrscheinlichkeit bei Kindern nach ART auf (RR 1,33, 95 % KI 1,08–1,63) (Hargreave et al. 2013). Dazu gehören hämatologische Erkrankungen (RR 1,59, 95 % KI 1,32–1,91), Erkrankungen des zentralen Nervensystems (RR 1,88, 95 % KI 1,02–3,46), Leukämien (RR 1,65, 95 % KI 1,35–2,01), Neuroblastome (RR 4,04, 95 % KI 1,24–13,18) und Retinoblastome (RR 1,62, 95 % KI 1,12–2,35). Sehr vorsichtig formulieren diese Autoren aber auch, dass möglicherweise eher Hintergrundrisiken der Eltern als die Behandlung selbst eine Rolle spielen. Nach dieser Metaanalyse sind die Daten zu drei weiteren großen Kohorten publiziert worden. Eine multinationale Studie aus Skandinavien fand kein erhöhtes Risiko (Sundh et al. 2014). Eine Untersuchung in England über 17 Jahre hinweg sieht grundsätzlich kein erhöhtes Risiko, aber ein spezifisch erhöhtes für Hepatoblastome (sIR 3,64, 95 % KI 1,34–7,93) und Rhabdomyosarkome (sIR 2,62, 95 % KI 1,26–4,82) – was in Absolutzahlen jeweils 6 bzw. 9 Fälle mehr auf 1 Mio. Kinder bedeuten würde (Williams et al. 2013). In Norwegen fand sich zwar kein insgesamt erhöhtes Risiko, aber ein spezifisch erhöhtes Risiko für Leukämien (HR 1,67, 95 % KI 1,02–2,73) und Morbus Hodgkin (HR 3,63, 95 % KI 1,12–11,72) (Reigstad et al. 2016).
Ein systematischer Review zur psychologischen und sozialen Entwicklung der Kinder nach ART zeigte, dass sich die Grundschulkinder nach ART ähnlich wie spontan konzipierte Kinder entwickeln. Auch die kognitive Entwicklung der ART-Kinder ist mit der von spontan konzipierten Kindern vergleichbar (Middelburg et al. 2008).

Metabolisches Risiko nach ART geborener Kinder

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt der letzten Jahre war mit dem Älterwerden der nach ART geborenen Kinder auch deren metabolische Situation. Die Tatsache der kurzfristigen „In-vitro-Exposition“ sowie der metabolischen Risikofaktoren der Eltern lässt nicht ausschließen, dass ein gewisses metabolisches Risiko für diese Kinder bestehen könnte.
Eine kürzlich dazu publizierte Metaanalyse ergibt einen diskret, aber signifikant erhöhten Blutdruck mit +1,88 mmHg (95 % KI 0,27–3,49) für den systolischen und +1,51 mmHg (95 % KI 0,33–2,70) für den diastolischen Blutdruck (Guo et al. 2017). LDL-Cholesterin war –0,10 mM (95 % KI –0,19 bis –0,01) niedriger, Nüchtern-Insulin 0,38 mIE/l (95 % KI 0,08–0,68) höher, HOMA-IR und der BMI vergleichbar zu den Kontrollkohorten. Insofern trat die Blutdruckerhöhung isoliert auf ohne weitere relevante kardiovaskuläre Risikofaktoren. Bestätigung finden diese Daten in einer Publikation, die kurz darauf erschien und insofern nicht eingeschlossen werden konnte und 170 Kinder im Alter von 9 Jahren nach IVF erfasst hat (Kuiper et al. 2017). Eine Blutdruckerhöhung wurde dort nicht gesehen, weitere Faktoren aber auch nicht untersucht.
Insbesondere wird es dann spannender werden, wenn nicht nur Surrogatparameter erfasst, sondern auch klinische Endpunkte bewertet werden können. Bis dahin werden naturgemäß noch einige Jahrzehnte vergehen.

Gesundheit und Entwicklung im 2. Lebensjahrzehnt

Bisher gibt es nur 9 meist kleinere Kohorten zu Jugendlichen über 12 Jahren. Die Daten zur Gesundheit der Jugendlichen sind daher sehr limitiert und vorsichtig zu interpretieren (Wilson et al. 2011).
Chronische Erkrankungen wurden nur in einer Studie über einen Fragenbogen erfasst, hier unterschieden sich Jugendliche nach ART nicht von anderen Jugendlichen. Bei den Jugendlichen nach ART lagen häufiger Depressionen vor (15,9 % vs. 12,7 %), und die Prävalenz eines ADHS (27,1 % vs. 5,0 %) war höher als bei den Kontrollen (Beydoun et al. 2010). Das Risiko eines ADHS war in der ART-Gruppe jedoch sehr hoch und entspricht nicht den bisherigen Beobachtungen in Kohorten jüngerer Kinder – dies bedarf daher weiterer größerer Untersuchungen.
Bisher gibt es keine Studien zur neurologischen Entwicklung oder zu Hospitalisierungen von Adoleszenten nach ART. Hinsichtlich der kognitiven, psychologischen und sozialen Entwicklung zeigten Studien, dass sich die Jugendlichen nach ART insgesamt betrachtet ganz ähnlich wie spontan konzipierte Jugendlichen entwickeln (Wilson et al. 2011).
Sowohl eine Studie aus den Niederlanden (Wagenaar et al. 2008) als auch eine Studie aus den USA (Mains et al. 2010) fanden bei Kindern nach ART im Alter von 8–18 bzw. 8–17 Jahren eine normale kognitive Entwicklung. In der niederländischen Studie waren die ART-Mütter jedoch besser ausgebildet als die Kontrollmütter, was die Ergebnisse beeinflusst haben könnte. In der Studie aus den USA gab es keine Angaben zur sozioökonomischen Status und der Bildung der Eltern, sodass auch hier ein Bias nicht ausgeschlossen werden kann. Eine dänische Studie fand bei 15- bis 16-jährigen Kindern nach ART schlechtere Testergebnisse zum IQ im Vergleich zu Kontrollkindern (Spangmose et al. 2017). Die Autoren beurteilen jedoch die Differenz von 0,41 Punkten (95 % KI 0,30–0,53) nachvollziehbar als gering und klinisch nur fraglich relevant.
Kindern nach ART im Alter von 11–12 (Golombok et al. 2001, 2002) und im Alter von 15–16 (Colpin und Bossaert 2008) scheinen sich auch psychologisch ähnlich wie spontan konzipierte Kinder zu entwickeln. Auch im Follow-up ihrer Kohorte von 26 ART-Kinder im Alter von 18 Jahren fanden Golombok et al. (2009) eine normale psychologische Entwicklung und normale Beziehungen zu Gleichaltrigen bei ART-Kindern. Allerdings hatten ART-Kinder häufiger einmal physische Aggressionen gezeigt oder waren der Schule verwiesen worden. Dies bestätigt auch eine Metaanalyse (Ilioi und Golombok 2015), in der die Autorinnen aber auch darauf hinweisen, dass mit zunehmendem Alter und aufgrund der Tatsache, dass nur wenige Kinder über ihren Ursprung aufgeklärt sind, die Evaluierung zunehmend schwieriger wird.
Hinsichtlich der Pubertätsentwicklung von ART-Kindern gibt es bisher kaum Daten. Belva et al. (2010) untersuchten die Pubertätsentwicklung sowie Serum-Inhibin-B-Spiegel bei 50 Jungen nach ICSI. Die Inhibin-B-Spiegel entsprachen der der Pubertätsentwicklung entsprechenden Norm, nur bei 4 Jungen lagen die Werte unter der 5 %-Perzentile. Jungen, deren Väter eine schwere Oligozoospermie aufwiesen, hatten Inhibin-B-Werte, die mit denen anderer Jungen vergleichbar waren. Eine weitere Untersuchung dieser Jungen wenige Jahre später kristallisierte die Ergebnisse etwas klarer heraus: Die Jungen nach ICSI hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit für Inhibin-B-Spiegel unter der 10. Perzentile (adjustierte OR 4,0, 95 % KI 0,9–18,4) und für FSH-Spiegel oberhalb der 90. Perzentile (adjustierte OR 3,3, 95 % KI 0,9–11,9) (Belva et al. 2017). Dazu passen die ebenfalls zu dieser Kohorte publizierten Daten von Spermiogrammen, die im Alter von 18–22 Jahren signifikant geringere Konzentrationen, Gesamtzahl von Spermien und eine Gesamtmotilität zeigten (Belva et al. 2016).
Dieselbe Arbeitsgruppe publizierte 2012 klinische Daten von 116 Jungen und 101 Mädchen nach ICSI im Vergleich zu spontan konzipierten Kontrollkindern (Belva et al. 2012). Sie fanden keinen Unterschied in Hinblick auf die Menarche oder die Entwicklung der Genitalien und des Haarbildes bei Mädchen und Jungen. Einzig die Brustentwicklung der Mädchen nach ICSI schien etwas weniger weit fortgeschritten zu sein.
An dieser Stelle sei aber auch daran erinnert, dass der relevante klinische Endpunkt die bewiesene Fertilität dieser Kinder sein wird. Dennoch sind diese Daten zu den nach ICSI geborenen männlichen Nachkommen bemerkenswert und nicht überraschend.

Subfertilität oder Kinderwunschtherapie – wo liegt die Ursache?

Wir haben in diesem Kapitel die Risiken in ART-Schwangerschaften gegenüber spontan konzipierten Schwangerschaften sowie die Risiken für die geborenen Kinder dargestellt. An verschiedenen Stellen konnten wir belegen, dass die Subfertilität per se einen Risikofaktor darstellt. Die Daten dazu finden sich zusammengefasst in Tab. 5.
Tab. 5
Beobachtungen zu veränderten Risiken nach ART bzw. bei spontaner Konzeption von subfertilen Paaren
 
Erhöhtes Risiko nach ART
„Subfertilität“ ist nachweislich Risikofaktor
Frühaborte
+
+
Präeklampsie
+
+
IUGR („intrauterine growth restriction“)
+
 
Frühgeburtlichkeit
+
+
+
+
+
+
„small for gestational age“ (SGA)
+
+
Fehlbildungen
+
+
Epigenetische Probleme
+
+
Die Daten zur Insemination als weniger invasivem Verfahren sind noch heterogen und v. a. sehr überschaubar. Die Unterschiede zu Schwangerschaften nach IVF und ICSI waren geringer als diejenigen zu spontan konzipierten Schwangerschaften.
Zusammengefasst deuten die Daten zur Subfertilität (definiert als Konzeptionszeit >12 Monate) und zur Insemination darauf, dass nicht die invasiven Techniken wie IVF und ICSI für die beschriebenen Probleme verantwortlich sind, sondern eher die Subfertilität selbst. Zumindest wird die Subfertilität einen erheblichen Beitrag dazu leisten. Diese Frage betrachten wir allerdings nicht für endgültig beantwortet. Prospektive Datensammlungen, insbesondere zu weniger invasiven Verfahren wären wünschenswert.

Fazit für die Aufklärung von Kinderwunschpaaren

Folgende Punkte sollten in der Praxis Eingang in die Betreuung von Schwangeren nach ART finden:
  • Die meisten Kinder, die aus einer Kinderwunschbehandlung hervorgehen, werden genauso gesund geboren wie diejenigen, die spontan konzipiert wurden.
  • Das größte Risiko in der Schwangerschaft sind Mehrlinge.
  • Das Risiko von Fehlgeburten ist etwa auf das 1,3-Fache erhöht, dies ist aber vermutlich Folge der Subfertilität und deren spezifischer Gründe (Alter, PCO-Syndrom, Schilddrüsenerkrankungen, genetische Faktoren) und nicht Folge der Therapie.
  • Im Verlauf der Schwangerschaft ist mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von Präeklampsien (1,5-fach), Placenta praevia (3-fach), Totgeburten (2,5-fach), niedrigem Geburtsgewicht (1,7-fach) und Wachstumsrestriktionen (1,5-fach) zu rechnen.
  • Im Ersttrimesterscreening weisen ART-Schwangerschaften niedrigere PAPP-A-Konzentrationen auf als spontan konzipierte Schwangerschaften. Wenn daher die Risikokalkulation nach der FMF England nicht bezüglich des Konzeptionsmodus adjustiert wird, führt dies zu einer höheren Falsch-positiv-Rate. Bei Risikokalkulation nach der FMF Deutschland erfolgt aufgrund der anderen Berechnungsgrundlage keine Adjustierung.
  • Der Patientin sollte im Rahmen des Ersttrimesterscreenings ein Präeklampsiescreening angeboten werden. Bei erhöhtem Risiko sollte eine Gabe von ASS 150 mg zur Nacht mit Start vor der 16. Schwangerschaftswoche der Patientin angeboten werden.
  • Die Serummarker im Ersttrimesterscreening sollten bei Schwangerschaften mit einem „vanishing twin“ mit embryonalen Anteilen nicht bestimmt werden.
  • Eine NIPT kann bei Schwangerschaften mit einem „vanishing twin“ nicht durchgeführt werden.
  • Bei unerklärt niedrigen PAPP-A-Werten besteht ein erhöhtes Risiko für Wachstumsrestriktion, Frühgeburtlichkeit und ein schlechtes neonatales Outcome. Schwangeren nach ART, die per se ein erhöhtes Risiko für eine Wachstumsrestriktion haben, sollten bei niedrigen PAPP-A-Werten (insbesondere <1er Perzentile, <0,3 MoM) engmaschig überwacht werden.
  • Aufgrund des höheren Alters, der häufigeren maternalen Begleiterkrankungen, des höheren Fehlbildungsrisikos und des höheren Risikos für Wachstumsrestriktion, Präeklampsie und andere Schwangerschaftskomplikationen bedürfen die Schwangerschaften nach ART einer besonderen Aufmerksamkeit und einer auf diese Risiken und die individuelle Situation abgestimmten Betreuung.
  • Das Risiko großer Fehlbildungen ist etwa 1,3-fach erhöht. Dieses Risiko wird nicht beeinflusst durch die Durchführung von ICSI anstelle von IVF. Auch bezüglich des Fehlbildungsrisikos weisen Daten auf einen Einfluss der Subfertilität hin.
  • Kinder nach ART entwickeln sich ganz ähnlich wie spontan konzipierte Kinder, vorausgesetzt, sie werden zeitgerecht und mit normalem Geburtsgewicht geboren.
  • Jungen nach ICSI werden häufiger aufgrund von vermehrten urogenitalen Fehlbildungen operiert.
  • Es besteht eine erhöhte neurologische Morbidität, die aber am ehesten auf die erhöhte Frühgeborenenrate und die erhöhte Mehrlingsrate zurückzuführen ist.
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