Benigne epitheliale Tumoren

Verruca seborrhoica, Verruca senilis, seborrhoische (Alters-)Warze , Basalzellakanthom, Alterswarze, benigne Akanthokeratose, Basalzellpapillom

Die seborrhoische Keratose zählt zu den häufigsten Hauttumoren. Die Inzidenz korreliert mit dem Lebensalter, bei älteren Personen findet man diesen benignen Tumor sehr häufig und oft in großer Zahl. Allerdings kann man seborrhoische Keratosen bereits auch bei Personen unter 30 Jahren beobachten. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen. Eine familiäre Häufung ist in der Literatur beschrieben.

Die genaue Ätiopathogenese der seborrhoischen Keratose ist unbekannt. Das Alter ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten dieses Hauttumors. Eine kausale Rolle der kumulativen UV-Exposition für das Entstehen der seborrhoischen Keratose wird in der Literatur dagegen kontrovers diskutiert. Seborrhoische Warzen sind keine Viruspapillome, und es gibt bisher keine Indizien dafür, dass humane Papillomviren an der Pathogenese kausal beteiligt sind. Die in der Literatur berichtete familiäre Häufung deutet auf eine mögliche genetische Disposition hin.

Auf dem Gebiet der molekularen Pathogenese der seborrhoischen Keratose konnten interessante neue Erkenntnisse gewonnen werden. Es hat sich gezeigt, dass seborrhoische Keratosen somatische onkogene Mutationen aufweisen. Am häufigsten findet man FGFR3- und PIK3CA-Mutationen. Es wurden aber auch bereits KRAS-, HRAS-, AKT1- und EGFR-Mutationen nachgewiesen. Viele seborrhoische Keratosen weisen sogar zwei verschiedene onkogene Mutationen auf. Die gleichen Mutationen wurden bei einer Vielzahl von malignen Tumoren nachgewiesen, dennoch sind seborrhoische Keratosen benigne Tumoren ohne relevantes Malignitätspotenzial.

Interessanterweise wurden FGFR3- und PIK3CA-Mutationen auch in epidermalen Nävi nachgewiesen. Seborrhoische Keratosen und keratinozytäre epidermale Nävi scheinen eine ähnliche molekulare Pathogenese aufzuweisen, was sich auch in der histologischen Homologie ausdrückt. Allerdings treten die Mutationen bei epidermalen Nävi offensichtlich bereits während der Embryogenese auf und betreffen größere Hautareale in blaschkolineärer Anordnung, während bei der seborrhoischen Keratose die Mutation vermutlich erst später auftritt und einen umschriebenen Tumor hervorruft.

Durch die Mutationen kommt es zu einer Aktivierung des RAS-MAPK- und des PI3K-AKT-Signalwegs. Im Mausmodell konnte durch die Expression eines mutierten fibroblast growth factor receptor 3 in der basalen Epidermis das Wachstum von papillomatösen Tumoren mit histologischer Ähnlichkeit zu humanen seborrhoischen Keratosen induziert werden. Im In-vitro-Modell von seborrhoischen Keratosen zeigt sich, dass diese Tumoren sensitiv gegenüber einer Hemmung von AKT sind. Im Gegensatz zu malignen Tumoren zeigen sich seborrhoische Keratosen allerdings genetisch stabil ohne wesentliche chromosomale Alterationen. Möglicherweise stellt die Lentigo solaris (Lentigo senilis) eine initiale Form einer (adenoiden) seborrhoischen Keratose dar, wofür auch der Nachweis von FGFR3- und PIK3CA-Mutationen bei dieser Entität spricht.

Seborrhoische Keratosen treten am gesamten Körper mit Ausnahme der Handinnenflächen, Fußsohlen und der Schleimhäute auf. Allerdings sind seborrhoische Keratosen an den Konjunktiven beschrieben worden. Am häufigsten findet man seborrhoische Keratosen an Brust, Rücken, Kopf (vor allem Schläfenregion) und Hals (Abb. 1). Die Tumoren können singulär vorkommen, insbesondere in höherem Lebensalter treten sie jedoch disseminiert in oft großer Zahl (>100 Tumoren) auf. Gelegentlich wird am Rumpf auch ein spezielles Verteilungsmuster beobachtet, bei dem die Tumoren entlang der Spaltlinien angeordnet sind (christmas tree pattern). Seborrhoische Keratosen sind normalerweise asymptomatisch. Selten können sie sich zum Beispiel durch Irritation oder Trauma entzündlich verändern mit Rötung und Krustenauflagerung. Dann können die Tumoren auch jucken, schmerzen oder bluten.

Seborrhoische Keratosen sind scharf begrenzte, rundliche oder ovale, meist erhabene und breit auf der Unterlage aufsitzende Tumoren, deren Oberfläche oft warzig, zerklüftet, stumpf oder wie gepunzt erscheint (Abb. 1 und 2). Flache seborrhoische Keratosen haben dagegen häufig eine glatte, samtene Oberfläche und erheben sich nur wenig über das Niveau der Haut. Die Oberfläche wirkt bei seborrhoischen Keratosen häufig fettig glänzend, was zu der eigentlich irreführenden Namensgebung „seborrhoische“ (also fettige) Keratose beitrug. Typischerweise wirken die Tumoren wie auf die Haut „aufgeklebt“. Sie haben eine Größe von wenigen Millimetern bis zu mehreren Zentimetern, im Durchschnitt beträgt der Durchmesser 0,5–1 cm. Die Farbe variiert von hautfarben-gelblich über graubraun bis zu schwarz. Stark pigmentierte Varianten werden auch als Melanoakanthom bezeichnet (Abb. 3). Gestielte Varianten sind insbesondere im Bereich intertriginöser Areale beschrieben worden. Die seborrhoische Keratose weist häufig Invaginationen von pfropfartigen Keratosen sowie Hornzysten (gefüllt mit konzentrisch geschichtetem Hornmaterial) auf, die dermatoskopisch als porusartige pseudofollikuläre Öffnungen und Pseudohornzysten imponieren.

Bei der Dermatosis papulosa nigra (Kap. Besonderheiten der nichtweißen Haut) dürfte es sich um eine Variante der seborrhoischen Keratose vom akanthotischen Subtyp bei Dunkelhäutigen handeln, was auch durch den Nachweis von FGFR3-Mutationen bei dieser Hautveränderung unterstützt wird.

Beim Leser-Trelat-Syndrom (Kap. Kutane Paraneoplasien) handelt es sich um ein paraneoplastisches Syndrom, bei dem es zum eruptiven Auftreten von multiplen seborrhoischen Keratosen im Rahmen einer malignen Tumorerkrankung kommt.

Das großzellige Akanthom wurde 1970 von Pinkus beschrieben. Die Existenz dieser Entität ist allerdings umstritten. Viele Autoren sehen diesen Tumor als Variante einer flachen seborrhoischen Keratose oder einer initialen aktinischen Keratose an. Klinisch kann das großzellige Akanthom nicht sicher von einer Lentigo senilis, einer aktinischen Keratose oder einer flachen seborrhoischen Keratose abgegrenzt werden. Histologisch finden sich sehr große Keratinozyten ohne wesentliche Atypien.

Seborrhoische Keratosen sind histopathologisch charakterisiert durch eine Akanthose, Papillomatose und Hyperkeratose sowie Hornzysten und Pseudohornzysten. Histologisch ist die seborrhoische Keratose nicht sicher von einem keratinozytären epidermalen Nävus zu unterscheiden. Etwa ein Drittel der seborrhoischen Keratosen weist eine Hyperpigmentierung auf. Die Hornzysten bilden sich intraepidermal und werden transepidermal ausgeschleust, während Pseudohornzysten durch Horneinschlüsse des darüber liegenden Stratum corneum entstehen und mit diesem folglich in Verbindung stehen. Man unterscheidet sieben verschiedene histologische Subtypen (siehe Übersicht), die jedoch häufig fließende Übergänge und Mischformen zeigen.

Die drei wichtigsten histologischen Subtypen sind die akanthotische, die hyperkeratotische und die adenoide seborrhoische Keratose. Der akanthotische Subtyp ist dabei am häufigsten zu finden. Manche Autoren grenzen auch noch die flache seborrhoische Keratose als weiteren Subtyp ab, welcher durch eine geringgradige Akanthopapillomatose charakterisiert ist und sich nur wenig über das Niveau der umgebenden Epidermis erhebt. Bei der klonalen seborrhoischen Keratose findet man in der Epidermis neben den typischen basaloiden Zellen eine zweite Zellpopulation von aufgehellten Keratinozyten, die in Nestern vorliegen und relativ scharf zur umgebenden Epidermis abgegrenzt sind (Borst-Jadassohn-Phänomen).

Die seborrhoische Keratose ist ein benigner Tumor ohne ein relevantes Risiko für maligne Entartung. In der Literatur sind nur sehr wenige Fälle beschrieben, bei denen eine Assoziation einer seborrhoischen Keratose mit einem malignen Tumor (Basalzellkarzinom, spinozelluläres Karzinom, malignes Melanom) vorlag. Unklar ist in diesen Fällen, ob es sich um eine echte maligne Transformation oder um zufällige Kollisionstumoren handelt. Eine Entfernung der seborrhoischen Keratose erfolgt daher in erster Linie aus kosmetischen Gründen oder in Einzelfällen aufgrund einer mechanischen Irritation und Entzündung.

Therapie der Wahl ist die operative Entfernung. Seborrhoische Keratosen werden in der Regel mittels scharfem Löffel, Ringkürette oder Shave-Exzision abgetragen. Gestielte seborrhoische Keratosen können mit der elektrischen Schlinge entfernt werden. Alternativ ist auch eine Abtragung mit ablativen Lasern (zum Beispiel Erbium-YAG-Laser oder CO₂-Laser) möglich. Daneben werden Kryotherapie oder Elektrodesikkation als Therapiealternativen eingesetzt. Lokalrezidive nach operativer Entfernung werden beobachtet. Bei allen klinisch unklaren Fällen sollte zum Ausschluss von malignen Tumoren jedoch stets ein Verfahren gewählt werden, das eine histologische Diagnostik ermöglicht. Problematisch ist die Therapie bei Patienten mit sehr vielen seborrhoischen Keratosen, da man hier mit operativen Verfahren aufgrund der hohen Zahl an Tumoren schnell an Grenzen stößt. Topische (zum Beispiel Vitamin-D-Analoga, Tazaroten) und systemische (zum Beispiel Vitamin-D-Analoga) medikamentöse Verfahren zur Behandlung von seborrhoischen Keratosen haben sich nicht bewährt.

Keratosis alba

Stukkokeratosen werden von vielen Autoren als eine besondere Variante der (hyperkeratotischen) seborrhoischen Keratose angesehen. Der Nachweis von aktivierenden PIK3CA-Mutationen in Stukkokeratosen scheint diese Annahme zu unterstützen. Die genaue Pathogenese ist nicht bekannt, UV-Strahlung wurde als Risikofaktor für die Entstehung diskutiert.

Stukkokeratosen sind in der Regel nur wenige Millimeter große, weiße bis grauweiße verruköse Papeln, deren Oberfläche wie weiß bestäubt wirkt. Stukkokeratosen finden sich häufig in größerer Zahl (100 und mehr) an Unterarmstreckseiten, Handrücken, Unterschenkelstreckseiten und Fußrücken von älteren Personen (Abb. 4). Männer sollen bis zu 4-mal häufiger betroffen sein. Die Prävalenz wird mit 7–20 % angegeben, in der Regel treten Stukkokeratosen erst ab dem 40. Lebensjahr auf. Die kaukasische Bevölkerung ist offenbar häufiger betroffen. Stukkokeratosen wirken wie auf die Haut „aufgeklebt“. Sie können relativ leicht abgekratzt werden, ohne dass dabei eine Blutung auftritt. Stukkokeratosen haben keine maligne Entartungstendenz.

Histologisch zeigt sich eine kirchturmspitzenartig ausgezogene papillomatöse Epidermis (Sägezahnmuster oder Kirchturmspitzenmuster) mit Orthohyperkeratose ähnlich einer hyperkeratotischen seborrhoischen Keratose. Pseudohornzysten fehlen jedoch.

Eine Therapie ist aufgrund des benignen Charakters der Stukkokeratosen nicht erforderlich. Gegebenenfalls kann die Abtragung mittels scharfem Löffel oder Ringkürette erfolgen, auch die Kryotherapie ist möglich. Daneben wurde über eine erfolgreiche topische Therapie mit Imiquimod berichtet.

Lichen planus-artige Keratose , solitärer Lichen planus, solitäre lichenoide Keratose, benigne lichenoide Keratose

Die Pathogenese der lichenoiden Keratose ist nicht bekannt. Es wird jedoch vermutet, dass sich dieser benigne Tumor durch entzündliche Veränderungen sekundär aus einer Reihe von verschiedenen vorbestehenden Läsionen entwickelt, zum Beispiel einer Lentigo solaris oder einer seborrhoischen Keratose. Hierfür spricht, dass sich bei lichenoiden Keratosen häufig histologisch im Randbereich Reste einer Lentigo solaris oder einer flachen seborrhoischen Keratose nachweisen lassen. Zudem konnten in lichenoiden Keratosen analog den seborrhoischen Keratosen FGFR3-, PIK3CA- und RAS-Mutationen identifiziert werden. In der Epidermis der lichenoiden Keratose zeigen sich vermehrt Langerhans-Zellen, die möglicherweise ein unbekanntes Antigen präsentieren, das die lichenoide Entzündung auslöst.

Die lichenoide Keratose wird ab einem Alter von 35 Jahren (Durchschnittsalter 60 Jahre) gefunden mit Prädilektion für das weibliche Geschlecht. Sie findet sich bevorzugt am Rumpf und an den Extremitäten, seltener an Kopf und Hals. Lichenoide Keratosen zeigen sich als solitäre rötliche oder braune Knötchen oder Knoten mit einem Durchmesser von 3–15 mm. Manchmal entwickelt sich auch eine Schuppung. Die Läsionen machen in der Regel keine klinischen Beschwerden.

Klinisch wird die Diagnose einer lichenoiden Keratose nur selten gestellt. Meist werden die benignen Tumoren unter der Verdachtsdiagnose Basalzellkarzinom, aktinische Keratose, spinozelluläres Karzinom, seborrhoische Keratose, Lentigo solaris, melanozytärer Nävus oder malignes Melanom entfernt. Die histologische Differenzialdiagnose umfasst Lichen ruber, lichenoide Arzneireaktionen sowie regressive melanozytäre Tumoren. Histologisch abzugrenzen ist die lichenoide aktinische Keratose, die ebenfalls ein lichenoides subepidermales Entzündungszellinfiltrat aufweist, jedoch auch zelluläre Atypien und epidermale Schichtungsstörungen.

Die lichenoide Keratose zeigt Ortho- und Parahyperkeratose, eine geringe Akanthose mit variabler Hypergranulose, eine Vakuolisierung basaler Keratinozyten sowie Kolloidkörperchen. Subepidermal zeigt sich ein dichtes bandartiges lymphohistiozytäres Entzündungszellinfiltrat, manchmal auch eine Spaltbildung. In der Dermis kommt abgetropftes Pigment zur Darstellung. Im Randbereich finden sich nicht selten histologische Merkmale einer Lentigo solaris oder einer seborrhoischen Keratose.

Die Behandlung erfolgt in der Regel zur histologischen Abklärung. Geeignet hierfür sind vor allem Kürettage und Shave-Exzision. Ansonsten werden jedoch auch Kryotherapie und Elektrodesikkation erfolgreich zur Entfernung verwendet.

Degos-Akanthom

Der Tumor ist selten. Meist sind Menschen mittleren Alters zwischen 50 und 60 Jahren ohne Bevorzugung eines Geschlechts betroffen.

Die Ätiopathogenese ist unbekannt. Eine familiäre Häufung wurde beschrieben.

Prädilektionsstelle sind die Beine, allerdings kann das Klarzellakanthom auch an den Armen, im Gesicht und am Stamm auftreten. Typisch sind solitäre, asymptomatische, rötliche, kuppelförmige Papeln und Knoten mit einer Größe von 5–20 mm, die ein langsames Wachstum aufweisen und sich in einem Zeitraum von 2–10 Jahren entwickeln. Gelegentlich zeigen sich zahlreiche hämorrhagische Punkte im Zentrum. Typisch ist auch ein colleretteartiger schuppiger Randsaum mit verkrusteter Oberfläche. Selten treten Klarzellakanthome multipel auf. In der Regel wird das Klarzellakanthom nicht klinisch, sondern erst histologisch diagnostiziert.

Porom, Fibrom, Granuloma teleangiectaticum, Basalzellkarzinom, amelanotisches Melanom, seborrhoische Keratose, Viruswarze, Trichilemmom und Morbus Bowen sind abzugrenzen.

Das Bild ist typisch. In akanthotischer Epidermis zeigen sich scharf begrenzt große, blasse, verhornende Zellen in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung, die sich in der PAS-Färbung aufgrund des Glykogenreichtums deutlich positiv darstellen. Daneben findet man eine Parakeratose mit Einschlüssen von einzelnen neutrophilen Granulozyten, gelegentlich ein verschmälertes Stratum granulosum, ektatische Blutgefäße in den dermalen Papillen und geringe lymphozytäre Infiltrate in der Dermis. Insgesamt zeigt sich damit ein psoriasiformes Muster.

Die Exzision ist die Therapie der Wahl.

Über die Pathogenese des epidermolytischen Akanthoms ist bisher nichts bekannt. Für eine Beteiligung von humanen Papillomviren ergaben sich keine Anhaltspunkte.

Das epidermolytische Akanthom tritt im Erwachsenenalter auf, eine familiäre Häufung ist nicht bekannt. Es kommt sowohl solitär als auch disseminiert vor. Klinisch finden sich pigmentierte keratotische Papeln bis zu einer Größe von 10 mm, die seborrhoischen Keratosen oder Warzen ähneln. Die solitäre Form findet man am häufigsten am Stamm, aber auch alle anderen Körperregionen (zum Beispiel anogenital) können betroffen sein. Die disseminierte Form soll bevorzugt am Rücken zu finden sein. Das epidermolytische Akanthom ist normalerweise asymptomatisch.

Klinisch müssen vor allem die seborrhoische Keratose und die Verruca vulgaris abgegrenzt werden. Histologisch besteht eine Ähnlichkeit mit dem epidermolytischen epidermalen Nävus und der bullösen kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie (epidermolytische Hyperkeratose) (Kap. Ichthyosen).

Das epidermolytische Akanthom ist histologisch charakterisiert durch perinukleäre optisch leere Räume im Stratum spinosum und Stratum granulosum, ein verdicktes Stratum granulosum mit vermehrten Keratohyalingranula, verwaschene Zellgrenzen der Keratinozyten, an deren Stelle sich retikuläres Material zeigt, sowie eine kompakte Hyperkeratose mit fokaler Parakeratose. Daneben kann sich in der oberflächlichen Dermis ein perivaskuläres lymphozytäres Entzündungszellinfiltrat zeigen. Die histopathologischen Veränderungen entsprechen im Wesentlichen denen der epidermolytischen Hyperkeratose und können als zufälliger Nebenbefund auch in anderen Hauttumoren (zum Beispiel aktinische Keratose oder Wand einer epidermalen Zyste) angetroffen werden.

Eine operative Entfernung zum Beispiel durch Kürettage oder Shave-Exzision ist möglich, aber nicht erforderlich. Für multiple epidermolytische Akanthome im Genitalbereich wurde Imiquimod erfolgreich therapeutisch angewandt.

Akantholytisches dyskeratotisches Akanthom

Es kommen solitäre und multiple Läsionen vor. Solitäre Akanthome sind am häufigsten am Stamm zu finden. Auch an der Mund- und Genitalschleimhaut wurden die Tumoren bereits beschrieben. Multiple Läsionen wurden bei nierentransplantierten Patienten berichtet.

Histologisch sind neben dem Morbus Hailey-Hailey auch ein Morbus Grover, eine akantholytische aktinische Keratose, ein warziges Dyskeratom und in der Mundschleimhaut ein Pemphigus vulgaris abzugrenzen. Klinisch ähneln die Tumoren einer Verruca vulgaris oder einer seborrhoischen Keratose.

Charakteristisch ist eine Akanthopapillomatose mit variabler Hyperkeratose und einer Akantholyse in verschiedenen Ebenen der Epidermis. Dyskeratosen können in manchen Fällen ebenfalls beobachtet werden.

Operative Entfernung durch (Shave-)Exzision oder Kürettage.

Gelegentlich zeigen Patienten einzelne keratotische Läsionen, die klinisch und/oder histologisch Kennzeichen der Psoriasis vulgaris (Kap. Psoriasis) aufweisen, ohne dass sonstige Anhaltspunkte für diese Erkrankung vorliegen. Es ist unklar, ob es sich in diesen Fällen um eine „form fruste“ einer Psoriasis oder um eine isolierte eigenständige Hautveränderung handelt.

Operative Entfernung durch (Shave-)Exzision oder Kürettage.

Man unterscheidet angeborene und erworbene Formen der Acanthosis nigricans (Tab. 1). Verschiedene Ursachen resultieren dabei in einer Überaktivierung von Rezeptortyrosinkinasen (vor allem FGFR, IGFR und EGFR) und davon abhängigen Signalwegen mit der Folge einer epidermalen Hyperproliferation als gemeinsamer pathogenetischer Endstrecke. Die genauen Mechanismen und Interaktionen sind jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Bei einer Reihe von hereditären Syndromen ist die Acanthosis nigricans mit Adipositas vergesellschaftet. Pathogenetisch spielt hier eine Insulinresistenz zum Beispiel durch einen Defekt oder das komplette Fehlen des Insulinrezeptors (INSR) eine wichtige Rolle. Dadurch kommt es zu einem Überschuss an Insulin, welches aufgrund seiner Homologie zum insulin like growth factor den entsprechenden Insulin-like-growth-factor-Rezeptor (IGFR1) auf Keratinozyten und/oder Fibroblasten aktivieren kann und zu einem Wachstumsstimulus führt. Neben Mutationen im Insulinrezeptor sind auch Mutationen in anderen Genen beschrieben worden (zum Beispiel PPARγ, AGPAT2, Seipin und Lamin A), die ebenfalls zu einer Acanthosis nigricans und Insulinresistenz führen.

Eine zweite Gruppe der hereditären Syndrome mit Acanthosis nigricans betrifft den Fibroblast-growth-factor-Rezeptor (FGFR). Hier kommt es durch aktivierende Keimbahnmutationen im FGFR2- oder FGFR3-Gen zu verschiedenen Syndromen mit skelettalen Dysplasien oder Kraniosynostosen, die mit einer Acanthosis nigricans assoziiert sind.

Bei den erworbenen Formen finden sich keine Genmutationen, sondern es erfolgt eine funktionelle Überstimulation der Rezeptortyrosinkinasen zum Beispiel durch einen Überschuss an Liganden. Am häufigsten ist die Acanthosis nigricans bei nichtsyndromaler Adipositas (früher auch als Pseudoacanthosis nigricans bezeichnet, siehe unten). Hier wird vermutet, dass eine erworbene Insulinresistenz eine pathogenetische Rolle spielt. Bei der Acanthosis nigricans paraneoplastica (auch inkorrekt als Acanthosis nigricans maligna bezeichnet) (Kap. Kutane Paraneoplasien) kommt es vermutlich durch den zugrunde liegenden Tumor zu einer Überproduktion von Wachstumsfaktoren (insbesondere TGF-α, möglicherweise auch FGF und IGF) mit konsekutiver Überstimulation von Rezeptoren, wie EGFR. Auch bei den medikamentös ausgelösten Formen der Acanthosis nigricans dürfte eine Überstimulation der Rezeptortyrosinkinasen durch die entsprechenden Pharmaka (zum Beispiel Nikotinsäure, Hormone) ausschlaggebend sein. Ebenso können Autoantikörper gegen den Insulinrezeptor für eine erworbene Insulinresistenz mit Ausbildung einer Acanthosis nigricans verantwortlich sein. Bislang ist nicht bekannt, weshalb sich die Acanthosis nigricans hauptsächlich an bestimmten Prädilektionsstellen (intertriginöse Areale, Hals) manifestiert, obwohl die Keimbahnmutationen oder auch die Überstimulation durch Liganden generalisiert vorliegen.

Alle Formen der Acanthosis nigricans zeigen eine sehr ähnliche Klinik. Allerdings ergeben sich in der Ausprägung und der Intensität der stets symmetrischen Veränderungen Differenzen. In absteigender Häufigkeit sind folgende Regionen betroffen: Achselhöhlen, seitliche Hals- und Nackenpartien, Genitoanalgegend, Innenseiten der Oberschenkel, Gesicht, Ellenbeugen, Kniekehlen, Nabel, Handrücken, Warzenhöfe, Füße, Augenlider, Naseneingang und Lippen sowie Mundschleimhaut (Abb. 5–7). Auch der Rücken kann betroffen sein.

Typisch sind flächig angeordnete verruziforme (flache) Papeln, Hyperkeratose und Hyperpigmentierung. Die frühesten Veränderungen manifestieren sich in einer schmutzig-gelblichen, grau- oder braungelblichen, später mehr schwärzlichen Hyperpigmentierung, die sich unscharf zur gesunden Haut abgrenzt. Im Verlauf kommt es zu einer samtartigen, bald mehr papillomatös-verruziformen Verstärkung von Hautfurchen und Hautfalten. Die Wucherungen können hahnenkammartige Leistenbildungen erkennen lassen. Schließlich können sich auf den bestehenden Veränderungen tumorartige Auswüchse entwickeln.

Die stärksten papillomatös-keratotischen Wucherungen sieht man in den zentralen Partien der Hautveränderungen und in intertriginösen Bereichen (Ptychotropismus). Zur Peripherie hin nehmen sie ab und laufen unscharf in die normale Haut aus, meist umgeben von einer hyperpigmentierten Zone. Intertriginös kann sich eine Mazeration einstellen, die ihrerseits wieder die Ausbildung von Vegetationen fördert. Handinnenflächen und Fußsohlen sind fast nur bei der paraneoplastischen Form betroffen. Man findet unregelmäßige Handleisten und später eine samtartige Beschaffenheit von Palmae und Plantae durch papillomatös-hyperkeratotische Veränderungen (tripe palms). Die gesamte Haut ist meist auffallend trocken und wirkt rau. Mundschleimhautveränderungen zeigen sich als samtartiger Belag an der Zunge. Auch an der Mundschleimhaut können papillomatöse Exkreszenzen auftreten, desgleichen an den Lippen.

Die Acanthosis nigricans bewirkt bei allen ihren Formen nur dann subjektive Beschwerden, wenn es zu einer Mazeration und assoziiertem Pruritus kommt. Bei der Acanthosis nigricans paraneoplastica ist Juckreiz häufiger und kann sehr intensiv sein.

In der OMIM-Datenbank werden mehr als 40 Syndrome mit Acanthosis nigricans aufgeführt.

Aktivierende Keimbahnmutationen im FGFR3-Gen führen zu einer Reihe von skelettalen Dysplasie-Syndromen. Die Art und Lokalisation der Mutation im Rezeptor bestimmen dabei den Grad der Aktivierung, welcher wiederum mit der Schwere des klinischen Phänotyps korreliert. Eine Acanthosis nigricans ist bei den wenigen lebensfähigen Patienten mit thanatophorischer Dysplasie, beim SADDAN-Syndrom (severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans) sowie beim Crouzon-Syndrom beschrieben. Die Acanthosis nigricans tritt in der Regel früh auf und ist ausgeprägt. Im Gegensatz dazu findet man bei der Achondroplasie sowie bei anderen Dysplasien in der Regel keine Acanthosis nigricans. In den letzten Jahren wurden weitere FGFR3-Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne (K650T, K650Q) beschrieben, die eine familiäre Form der Acanthosis nigricans mit autosomal-dominantem Vererbungsmodus verursachen. Diese Mutationen bewirken offenbar eine schwächere Rezeptoraktivierung und waren nur mit diskreten skelettalen Veränderungen in Form einer milden Osteochondrodysplasie vergesellschaftet.

Das Beare-Stevenson-Syndrom zeigt an der Haut eine Acanthosis nigricans und eine Cutis gyrata und beruht auf einer FGFR2-Keimbahnmutation. Interessanterweise zeigt das ebenfalls durch eine FGFR2-Mutation verursachte Crouzon-Syndrom im Gegensatz zum FGFR3-assoziierten Crouzon-Syndrom keine Acanthosis nigricans.

Bei diesen Syndromen kommt es durch verschiedene Keimbahnmutationen zu einer angeborenen Insulinresistenz und neben der Acanthosis nigricans und weiteren Fehlbildungen häufig auch zu einer Adipositas. Hierzu zählen zum Beispiel Leprechaunismus (INSR-Mutation), Rabson-Mendelhall-Syndrom (INSR-Mutation), insulinresistenter Diabetes mellitus mit Acanthosis nigricans (INSR-Mutation), insulinresistenter Diabetes mellitus mit Acanthosis nigricans und Hypertonie (PPARγ-Mutation), Berardinelli-Seip-Syndrom (AGPAT2-/Seipin-Mutation), Dunnigan-Syndrom (Lamin A/C-Mutation), Lawrence-Syndrom (Lipodystrophie-Syndrom) und Alström-Syndrom (ALMS1-Mutation). Auch bei anderen Syndromen, zum Beispiel dem Prader-Willi-Syndrom und dem Miescher-Syndrom, findet man eine Acanthosis nigricans in Kombination mit einem Diabetes mellitus. Beim HAIR-AN-Syndrom zeigen sich ein Hyperandrogenismus, Insulinresistenz und eine Acanthosis nigricans.

Bei einer Reihe von weiteren genetischen Erkrankungen, wie Morbus Wilson und Bloom-Syndrom, kann eine Acanthosis nigricans auftreten. Auch beim Down-Syndrom ist eine Häufung der Acanthosis nigricans beschrieben. Daneben werden auch isolierte familiäre Fälle von Acanthosis nigricans mit autosomaler Vererbung erwähnt. Möglicherweise ist ein Teil dieser Fälle auf FGFR3-Mutationen mit schwacher Rezeptoraktivierung und dadurch nur diskreten skelettalen Dysplasien zurückzuführen.

Am häufigsten finden sich diese erworbenen Hautveränderungen bei Adipositas.

Diese früher auch als Pseudoacanthosis nigricans bezeichnete Form ist mit Abstand am häufigsten. Betroffen sind adipöse Jugendliche und Erwachsene. Besonders in den Achselhöhlen kann man zusätzlich auch multiple weiche Fibrome finden. Sehr häufig liegt bei den Patienten zugleich eine (erworbene) Insulinresistenz vor. Bei entsprechender Gewichtsreduktion können sich die Hautveränderungen wieder zurückbilden.

Eine erworbene Acanthosis nigricans kann bei Tumoren der Hypophyse, der Nebennieren und der Ovarien auftreten. Der Beginn der Erkrankung liegt gewöhnlich in der Pubertät oder im jungen Erwachsenenalter. Eine Fettsucht ist nicht immer vorhanden. Adenome der Hypophyse oder Kraniopharyngeome wurden als Auslöser berichtet. Endokrine Syndrome der Adoleszenz, Gigantismus beziehungsweise Akromegalie mit erhöhtem Wachstumshormonspiegel sind ebenfalls oft von einer Acanthosis nigricans begleitet. Auch bei Cushing-Syndrom, Addison-Krankheit und polyzystischen Ovarien kann die Erkrankung auftreten. Dies gilt relativ häufig auch für adipöse Patienten mit jugendlichem Diabetes mellitus.

Hier sind Pharmaka zu nennen, die mit dem Lipidstoffwechsel interferieren, so beispielsweise hohe Dosen von Nikotinsäure. Auch bei Hormonsubstitution kann eine Acanthosis nigricans induziert werden.

Diese Form ist mit internen Karzinomen assoziiert (Kap. Kutane Paraneoplasien). Die Hautveränderungen verlaufen bei etwa 60 % der Patienten mit der Neoplasie synchron. Bei etwa 20 % der Patienten können sie der malignen Entwicklung einige Jahre vorangehen. Diese Form tritt meist erst im Erwachsenenalter auf. Nach Beseitigung des Tumors kommt es oft zur Rückbildung. In fast allen Fällen handelt es sich um Adenokarzinome (vor allem Magenkarzinome). Die Karzinome haben meist einen hohen Malignitätsgrad. Auch die Mundschleimhaut zeigt häufig eine deutliche Beteiligung. Veränderungen an den distalen Extremitätenpartien mit Übergang auf Handteller und Fußsohlen (tripe palms) sind typisch.

Wichtig ist die Identifikation der paraneoplastischen Form der Acanthosis nigricans, die sich meist erst im Erwachsenenalter entwickelt. Klinisch-morphologisch sind mazerierte intertriginöse Formen des Pemphigus vegetans oder des Morbus Hailey-Hailey abzugrenzen, histologisch die flache seborrhoische Keratose, der keratinozytäre epidermale Nävus sowie die Papillomatosis confluens et reticularis.

Die Papillomatose überwiegt gegenüber der eher leichten Akanthose, eine Hyperkeratose kann ebenfalls vorhanden sein. Teilweise zeigt sich eine basale Hyperpigmentierung. Der histologische Befund ist oft eher diskret und ähnelt demjenigen einer (flachen) seborrhoischen Keratose oder eines epidermalen Nävus.

Topische Retinoide können versucht werden. Auch eine symptomatische Behandlung mit austrocknenden Maßnahmen (Waschen mit Syndets, Puder, Deodoranzien) und Keratolyse mit Salicylsäure oder harnstoffhaltige Externa ist bei geringer Ausprägung der Erkrankung möglich. Daneben wurde auch Peeling mit Glykolsäure als effektiv beschrieben. Bei bakterieller oder mykotischer Sekundärinfektion erfolgt eine entsprechende Behandlung.

Systemisch kann ein Versuch mit Acitretin oder Isotretinoin erfolgen, eine kurative Therapie existiert jedoch nicht. Bei der paraneoplastischen Form führt die Entfernung des Adenokarzinoms meist zur Rückbildung der Hautveränderungen. Bei Acanthosis nigricans in Assoziation mit nichtsyndromaler Adipositas verspricht eine Gewichtsreduktion eine Rückbildung der Hautveränderungen.

Morbus Gougerot-Carteaud

Die Papillomatosis confluens et reticularis ist selten. Sie kommt oft zu Beginn oder kurz nach der Pubertät vor, gelegentlich besteht ein familiäres Auftreten.

Die genaue Ätiopathogenese ist unbekannt. Das Syndrom wird einerseits als genetische Verhornungsstörung interpretiert. Von manchen Autoren wird es mit der Acanthosis nigricans gleichgesetzt. Auch eine mikrobielle Besiedlung der Haut durch Hefepilze (Malassezia furfur) oder Bakterien (Dietzia papillomatosis) wird als ursächlicher Faktor diskutiert. Eine mögliche pathogenetische Rolle von Bakterien wird durch das Ansprechen der Erkrankung auf eine Therapie mit Antibiotika unterstützt.

Als Einzeleffloreszenzen finden sich an Verrucae planae oder initiale seborrhoische Keratosen erinnernde flache Papeln, die einen Durchmesser von bis zu 5 mm aufweisen können. Die gräulichen bis bräunlichen Effloreszenzen fließen zu netzartigen Mustern zusammen und können auch flächig konfluieren (Abb. 8 und 9). Prädilektionsstellen sind der sternoepigastrische Bereich sowie die intermammäre Region. Bei stärkerer Ausprägung können sich die Veränderungen über den Bauch ausbreiten und im Bereich von Hals, Schultern sowie Rücken auftreten. Subjektive Symptome fehlen, mit Ausnahme der psychischen Belastung durch die langsam zunehmenden ästhetisch störenden Veränderungen.

Die Abgrenzung von der Acanthosis nigricans ergibt sich am ehesten aus den unterschiedlichen Prädilektionsstellen.

Kerinokeratosis papulosa

Im Kindesalter kommt es überwiegend am Rumpf zu multiplen, gelblich schimmernden, wachsartigen Papeln. Sie treten familiär gehäuft auf. Sie können auch mosaikartig angeordnet vorkommen. Histologisch sind sie identisch mit der Stukkokeratose. Aufgrund ihrer Vielzahl ist eine komplette Entfernung meist nicht möglich.