Hauterkrankungen mit Eosinophilie

Idiopathisches Hypereosinophilie-Syndrom, eosinophiles Leukämoid, eosinophile Retikulose

Das Hypereosinophilie-Syndrom (HES) ist sehr selten. Das Manifestationsalter liegt zwischen 20 und 50 Jahren, selten im Kindesalter.

Wesentlicher Faktor ist die vermehrte Bildung und die pathologisch verlängerte Überlebenszeit der eosinophilen Granulozyten. Aufgrund neuer Erkenntnisse zur Molekularpathogenese werden in der aktuellen WHO-Klassifikation eine myeloproliferative und eine lymphozytäre Form des HES sowie HES-Sonderformen unterschieden. In vielen Fällen von myeloproliferativem HES liegt eine interstitielle Deletion auf Chromosom 4q12 vor, welche zur Fusion des FIP1-like-1- und des Platelet-Derived-Growth-Factor-Rezeptor-A-Gens (PDGFRA-Gens) führt. Das daraus resultierende FIP1L1/PDGFRA-Fusionsprotein ist als konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase ursächlich an der Eosinophilie beteiligt und bedingt das Ansprechen der Patienten auf eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. Weitere aktivierende Translokationen im PDGFRB (t(5;12)(q31~q33;p12), FGFR1 (t(8;13)p11;q12) sowie Gain-of-function-Keimbahnmutationen in JAK1 und STAT3 wurden bei HES-Patienten identifiziert und eröffnen neue therapeutische Möglichkeiten. Die Übergänge zwischen myeloproliferativem HES und einer chronischen Eosinophilen-Leukämie sind fließend. Beim lymphozytären HES ist die Eosinophilie durch die vermehrte Sekretion von Interleukin-5 aus T-Zellen bedingt, woraus sich neue therapeutische Ansatzpunkte, zum Beispiel mit Anti-Interleukin-5- oder -CD52-Antikörpern, ergeben. In vielen Fällen von lymphozytärem HES konnte eine klonale T-Zell-Population mit abnormalem Immunphänotyp und hoher Interleukin-5-Sekretion festgestellt werden. Die Patienten haben ein erhöhtes Risiko, ein T-Zelllymphom zu entwickeln. Die beim HES häufig beobachtete Organtoxizität resultiert aus der direkten toxischen Wirkung von Eosinophilenprodukten, wie beispielsweise MBP und ECP.

Diese Multisystemerkrankung ist durch eine persistierende Eosinophilie von Blut, Knochenmark oder Gewebe ohne bekannte Ursache (zum Beispiel parasitäre oder virale Infektionen, Arzneimittelunverträglichkeiten, Allergien) definiert. Als Komplikation können lebensbedrohliche Organdysfunktionen, insbesondere von Herz und ZNS, aufgrund der massiven eosinophilen Gewebeinfiltration auftreten. Das Risiko einer schwerwiegenden Organtoxizität ist bei einer Bluteosinophilie (>1500 eosinophile Granulozyten/μl) deutlich erhöht.

Die Haut ist bei bis zu 60 % der Patienten insbesondere mit der lymphozytären Form von HES betroffen. Der Hautbefund ist äußerst variabel und ähnelt vielfach der eosinophilen Zellulitis. Weiterhin beobachtet werden heftiger Pruritus, chronisch-intermittierende Urtikaria oder angioödemartige Schwellungen, leukämoide Infiltrate der Haut sowie petechiale Hautveränderungen. Auch generalisierte papulöse, prurigiforme Eruptionen sowie orale und genitale Ulzera, akrale Blasen, Erythrodermie und Erythema-anulare-centrifugum-artige Hautveränderungen können auftreten. Wenn ausschließlich die Haut betroffen ist, wird diese monosymptomatische Verlaufsform des HES auch als hypereosinophile Dermatitis (Nir und Westfried 1981) bezeichnet. Erkrankungen, die isoliert die Haut betreffen, sind allerdings außerordentlich selten.

Die wesentlichen Veränderungen betreffen das Herz, wie eosinophile Endokarditis, Myokardfibrose, Myokarditis, Aortitis. Auch Knochenmark und Nervensystem sind häufig betroffen. Lungenbeteiligung, Hepatomegalie, Polylymphadenopathie, gastrointestinale Beteiligung mit Diarrhoe, Übelkeit und Krämpfe treten dagegen seltener auf.

Das HES ist eine Ausschlussdiagnose. Hierfür gelten folgende Kriterien:

Die perivaskulären und periadnexiellen entzündlichen Infiltrate sind normalerweise reich an eosinophilen Granulozyten und weisen keine Anzeichen einer Vaskulitis auf. Teilweise finden sich massive Ablagerungen von eosinophilen Granulaproteinen.

Die Erkrankung verläuft chronisch. Die Überlebensrate reicht von mehreren Monaten bis zu mehreren Jahren. Die absolute Anzahl an eosinophilen Granulozyten im Blut kann als prognostischer Faktor herangezogen werden. Eine schlechte Prognose ist insbesondere mit einer sehr hohen Eosinophilie von >100.000/μl Blut assoziiert. Eine kardiale oder neurologische Mitbeteiligung ist ebenfalls ein ungünstiges Zeichen. Das myeloproliferative HES ist rasch progredient und spricht schlecht auf Glukokortikoide an, während das lymphozytäre HES langsamer verläuft und gegenüber Glukokortikoiden sensibel ist.

Die Behandlung richtet sich nach der Schwere der Erkrankung sowie den Organmanifestationen und sollte interdisziplinär mit Hämatoonkologen, Kardiologen und Neurologen erfolgen. Therapie der ersten Wahl bei Patienten ohne FIP1L1/PDGFRA-Fusion ist ein orales Glukokortikoid in mittlerer bis hoher Dosierung. Schnelles Ansprechen mit Rückgang der Bluteosinophilie kann als prognostisch günstiges Zeichen gewertet werden. Patienten mit FIP1L1/PDGFRA-Fusion sollten sofort mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (zum Beispiel Imatinib-Mesylat) behandelt werden. Bei schwerwiegenden inneren Komplikationen oder steroidrefraktären Fällen werden Zytostatika (Hydroxyurea, Hydroxycarbamid, Vincristin) eingesetzt. Eine Behandlung mit Interferon-α kann ebenfalls wirksam sein. Klinische Studien mit monoklonalen Antikörpern gegen Interleukin-5 (Mepolizumab) oder CD52 (Alemtuzumab) sind viel versprechend. Patienten mit einer aktivierenden Mutation im JAK/STAT-Signalweg wurden erfolgreich mit JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Ruxolitinib) behandelt. Eine Knochenmarktransplantation sollte Patienten mit therapierefraktärem HES mit Organtoxizität vorbehalten sein.

Symptomatische Maßnahmen mit Glukokortikoiden und Antipruriginosa sind sinnvoll.

Wells-Syndrom, rezidivierende granulomatöse Dermatitis mit Eosinophilie, akute eosinophile Hautinfiltrate mit Fazialisparese und Eosinophilie

Die eosinophile Zellulitis ist sehr selten, sie kommt vor allem bei Erwachsenen vor, Einzelfälle bei Kindern wurden beschrieben.

Die Ätiologie ist unbekannt. Als auslösende Ursachen kommen Infektionen, Insektenstiche, Arzneimittelunverträglichkeiten, entzündliche Darmerkrankungen oder maligne Erkrankungen des blutbildenden Systems in Betracht. Th2-Zellen, Makrophagen vom M2-Subtyp und Interleukin-5 werden für die Aktivierung von Eosinophilen verantwortlich gemacht. Die Eosinophilen tragen den Aktivierungsmarker CD25. Andererseits wird diskutiert, ob es sich überhaupt um eine eigenständige Krankheitsentität oder nur um eine Überempfindlichkeitsreaktion oder ein histologisches Reaktionsmuster gegenüber verschiedenen externen Stimuli handelt. Die von den Eosinophilen freigesetzten Stoffe wirken gewebetoxisch und induzieren eine vorwiegend phagozytär-granulomatöse Reaktion.

Die eosinophile Zellulitis ist eine polymorphe, chronisch-rezidivierende Erkrankung mit eosinophilen entzündlichen Infiltraten (Abb. 1, 2, und 3). Sie verläuft in zwei Phasen: Die Frühphase und eigentliche eosinophile Zellulitis dauert nur wenige Tage. Sie ist klinisch gekennzeichnet durch sich rasch entwickelnde juckende, erythematöse Plaques sowie umschriebene solide schmerzhafte Ödeme oder persistierende urtikarielle Exantheme. Im Gegensatz zum Erysipel sind die Läsionen nicht überwärmt und sprechen nicht auf eine Antibiose an. Auch Spannungsblasen können auftreten. Die Spätphase, auch granulomatöse Dermatitis mit Eosinophilie genannt, dauert Wochen und ist klinisch geprägt durch Urtikaria-artige, teilweise anuläre Erytheme, derbe granulomatöse oder atrophisierende Infiltrate oder Prurigoelemente mit starkem Juckreiz und Brennen. Manchmal treten begleitend Fieber, Gelenkschmerzen und auch Fazialislähmungen auf.

Wegen ihrer Polymorphie müssen eine Reihe von Dermatosen in Erwägung gezogen werden, so Erysipel, Urtikaria, Ekzeme, Arthropodenreaktionen, Prurigokrankheiten, Morphea, HES und gelegentlich auch blasenbildende Erkrankungen. In der Spätphase kann auch Ähnlichkeit mit einem Granuloma anulare oder Erythema elevatum diutinum bestehen. Die eosinophile Fasziitis ist eine Ausschlussdiagnose.

Ein subepidermales Ödem und ein dichtes Infiltrat aus eosinophilen Granulozyten im oberen Korium sind für die Akutphase typisch. Auch Blasen und die Ausdehnung des Infiltrats in das subkutane Fettgewebe werden beobachtet. Im subakuten Stadium finden sich Flammenfiguren . Es zeigt sich ein amorphes granuläres Material, manchmal mit Kerntrümmern, welches sich an kollagene Fasern anlagert und von Eosinophilen, Histiozyten und Riesenzellen umgeben ist. Die Flammenfiguren sind nicht spezifisch für die Erkrankung, sie werden auch bei anderen Erkrankungen mit massiver Gewebseosinophilie beobachtet. Die Eosinophilen entleeren ihre Granula, die Anlagerung des toxischen Granulainhalts (zum Beispiel MBP, ECP) am Kollagen produziert dann die typischen Flammenfiguren. In Spätstadien werden fokale Nekrobiose und histiozytäre granulomatöse Infiltrate beschrieben, sie stellen lediglich ein histopathologisches Reaktionsmuster dar. Immunpathologisch werden Fibrinogenablagerungen im Korium und in der Subkutis, gelegentlich IgM in der Basalmembranzone und IgG, IgA und IgE im Korium und in der Subkutis beobachtet. Diese Befunde sind jedoch nicht pathognomonisch.

Bei 50 % der Patienten lässt sich Eosinophilie im Blut nachweisen; eine Eosinophilie im Knochenmark deutet auf ein HES hin. Ferner kann eine Leukozytose, seltener eine Thrombozytose vorkommen.

Die Erkrankung verläuft chronisch-rezidivierend über Monate und Jahre. Gelegentlich werden Spontanremissionen beobachtet.

Der therapeutische Standard dieser seltenen Erkrankung sind topische oder niedrige bis mittlere systemische Dosen von Glukokortikoiden (0,5–2 mg Prednisolonäquivalent/kg/KG). Dapson (DADPS), eventuell in Kombination mit Glukokortikoiden, kann versucht werden. Auch über Therapieerfolge mit Interferon-α, Doxycyclin, Minocyclin, Cyclosporin A, Chloroquin, Tacrolimus und Antihistaminika wurde berichtet. Eine erfolgreiche Behandlung der infektiösen oder malignen Grundkrankheit führt oft zu einer Abheilung der Hautsymptome.

Glukokortikoide und Antipruriginosa sind meist wirkungslos.

Ofuji-Syndrom

Es gibt drei Varianten:

Es wird diskutiert, ob es sich bei der HIV-assoziierten EPF um ein eigenes Krankheitsbild handelt, welches sich von der ursprünglich durch Ofuji beschriebenen Entität unterscheidet.

Die Ätiologie ist unbekannt. Eine Reihe von Immunphänomenen wurde beschrieben, zum Beispiel erhöhte chemotaktische Faktoren für Eosinophile und Autoantikörper, deren pathogenetische Bedeutung jedoch noch unklar ist. Die Beteiligung von Palmae und Plantae legt nahe, dass es sich nicht nur um eine Follikulitis handelt.

Die eosinophile pustulöse Follikulitis ist eine nichtinfektiöse, eosinophile Infiltration der Haarfollikel (Abb. 4). Das klinische Bild ist sehr variabel und unterscheidet sich zwischen den drei Varianten. Die Läsionen des zuerst beschriebenen Patienten erinnerten an eine subkorneale Pustulose. Andere Patienten zeigten eine anuläre Ansammlung steriler follikulärer Papeln und Pusteln vornehmlich im Gesicht und am Stamm, wieder andere palmoplantare Läsionen. Die EPF des Kindesalters ist vorwiegend am Kapillitium lokalisiert. Im Verlauf entwickeln sich die Läsionen zu konfluenten, polyzyklischen Plaques mit peripheren Pusteln und einer zentralen Abheilung. Daraus ergibt sich ein bizarres Verteilungsmuster; eine residuelle Hyperpigmentierung kommt vor.

Das initiale Krankheitsbild muss von einer Follikulitis und anderen entzündlichen Dermatosen abgegrenzt werden. Spätere Stadien erinnern mit irregulären Plaques an kutane Lymphome oder andere infiltrative Prozesse. Die eosinophile Follikulitis bei HIV/AIDS juckt sehr stark, die Läsionen sind follikulär oder papulär. Die eosinophile pustulöse Follikulitis des Kindes befällt das Kapillitium, zeigt klar abgegrenzte Pusteln und heilt spontan ab.

Die eosinophilen Infiltrate finden sich vor allem in den Follikeln und der umgebenden Dermis. Üblicherweise ist das Infiltrat in den oberen Follikelanteilen akzentuiert, charakteristisch sind eosinophile Pusteln im Infundibulum. In Plaques zeigen sich dagegen häufig diffuse Eosinophileninfiltrate ohne Pusteln oder follikuläre Betonung. Subkorneale Pusteln kommen bei palmoplantarer Lokalisation vor. Die Immunfluoreszenz ist meist negativ.

Ein erhöhtes Serum-IgE und eine Bluteosinophilie können vorkommen. Ein HIV-Suchtest wird bei Risikogruppen empfohlen.

Die Erkrankung verläuft chronisch-rezidivierend über Monate; oft heilen die Läsionen unter Hyperpigmentierung oder Narbenbildung ab.

Topische Glukokortikoide sind die Therapie der ersten Wahl, auch topisches Tacrolimus wirkt, allerdings sind beide Therapien bei HIV-assoziierter EPF unwirksam. Der Standard in der Systemtherapie ist Indomethacin in Kombination mit einer UVB-Phototherapie. Therapie der zweiten Wahl ist Dapson. Positive Wirkungen von Metronidazol, Itraconazol, PUVA, oralen Glukokortikoiden, Isotretinoin, Acitretin und Cyclosporin A wurden beschrieben. Bei HIV-assoziierter EPF bessern sich die Hautsymptome unter HAART.

Die Reaktion ist selbstlimitiert. Eine symptomatische Therapie mit topischen Glukokortikoiden, Antihistaminika und UVB-Bestrahlungen ist hilfreich.