Publiziert am: 31.10.2017 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Granulomatöse Erkrankungen

Verfasst von: Martin Mempel

Idiopathische granulomatöse Erkrankungen der Haut zeigen eine ähnliche klinische und histologische Erscheinungsform wie die infektiösen Granulome, ohne dass bis jetzt ein verursachendes Agens identifiziert wurde. Neben zahlreichen anderen entzündlichen Erkrankungen sind kutane Sarkoidose, Granuloma anulare und Necrobiosis lipoidica typische Vertreter. Neben diesen idiopathischen Granulomen stellen durch Fremdkörper induzierte Granulome ein zunehmendes, häufig iatrogen verursachtes Phänomen in der Dermatologie dar. Da typischerweise kein kausaler Erreger zu finden ist, konzentriert sich die Therapie auf symptomorientierte Verfahren. Das Kapitel bespricht aktuelle Aspekte der Einteilung, der Klinik, der Pathophysiologie und der Therapiemöglichkeiten dieser Erkrankungsgruppe.

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Einführung
Granulomatöse Erkrankungen mit sarkoiden Granulomen
Granulomatöse Erkrankungen mit Kollagenolyse (Nekrobiose)

Einführung

Die Bildung eines Granuloms stellt einen spezifischen Abwehrmechanismus des Organismus dar. Hierbei kommt es durch einen zentralen Stimulus, der sowohl infektiöser (Mykobakterien) als auch nichtinfektiöser Genese (Fremdkörper) sein kann, zur Aktivierung von hautständigen antigenpräsentierenden Zellen, die nachfolgend sowohl Granulozyten als auch Lymphozyten in das Gewebe anlocken. Diese Entzündungszellen lagern sich typischerweise ringförmig um die antigenpräsentierenden Zellen und bilden das charakteristische histologische Bild des Granuloms. Die typischen Immunvorgänge und das Vorhandensein einer Erkrankungsform ohne pathologischen Erregernachweis (Sarkoidose, Granuloma anulare) haben verschiedene Autoren veranlasst, die Granulome als 5. Typ der Überempfindlichkeitsreaktion zusätzlich zu der von Coombs und Gell vorgeschlagenen Einteilung zu klassifizieren.

Essenziell in der Entstehung eines Granuloms ist die Aktivierung von gewebsständigen Makrophagen. Diese Makrophagen phagozytieren Infektionserreger oder inerte Fremdkörper und versuchen so, eine Isolierung und damit Eingrenzung von potenziell virulenten Erregern zu erreichen. Dieser Vorgang induziert die verstärkte Expression von MHC-II- und kostimulatorischen Molekülen sowie die Sekretion von Chemokinen und Zytokinen.

Die Besonderheit der granulomatösen Entzündungsreaktion besteht in ihrer Persistenz über einen längeren Zeitraum, bei der es im Verlauf zu einem immunologischen Gleichgewicht zwischen dem zentralen Stimulus und den infiltrierenden Immunzellen kommt. So schaffen es die aktivierten Makrophagen nicht, den Infektionserreger oder das vorhandene Fremdmaterial abzutransportieren, während eine den Wirt potenziell gefährdende Disseminierung durch das entstehende Granulom eingeschränkt wird. Neben dem durch Erreger oder Fremdkörper ausgelösten Granulom existieren in der Haut unterschiedliche granulomatöse Erkrankungen, die trotz umfangreicher Suche möglicher Ursachen als idiopathisch eingeordnet werden. Bei einigen dieser Granulome können zelluläre Stoffwechselprodukte wie Muzin im Zentrum des Granuloms nachgewiesen werden, eine kausale Rolle ist aber nie bestätigt worden.

Zentral für die Ausbildung der granulomatösen Reaktion ist TNF-α, der in der initialen Bildungsphase des Granuloms vor allem von Makrophagen in großer Menge produziert wird. Daneben spielen zahlreiche Zytokine, typischerweise vom TH-1-Typ (IL-12, IFN-γ, IL-18) und Chemokine (MIP-2, MCP-1) eine wichtige Rolle in der weiteren Formation und Persistenz der granulomatösen Hautreaktion. Zunehmende Bedeutung hat in diesem Zusammenhang der Einsatz von gegen TNF-α gerichteten Medikamenten gewonnen (Anti-TNF-α), die vor allem durch ihre dissoziierende Wirkung auf latente, klinisch inapparente mykobakterielle Granulome eine Reaktivierung der Mykobakterieninfektion bedingen können. Warum sich die unterschiedlichen TNF-α-Blocker zum Teil wesentlich bei der Granulomdissoziation unterscheiden, ist noch nicht geklärt; diskutiert werden unterschiedliche Halbwertzeiten und eine differenzielle Bindung an das membranständige TNF-α, das von Makrophagen im Granulom exprimiert wird.

Die Einteilung der granulomatösen Erkrankungen ist nicht einheitlich und vorwiegend kIinisch historisch geprägt. Im Bereich der Dermatologie existiert neben der erregerorientierten Klassifikation eine Einteilung nach dem histomorphologischen Aufbau der Granulome. Unterschieden werden hierbei tuberkuloide, sarkoide, kollagenolytische (früher nekrobiotische) oder Palisadengranulome, Granulome vom Pseudotuberkulosetyp und Fremdkörpergranulome.

Tuberkuloide Granulome

Im Zentrum befindet sich eine verkäsende Nekrose, die durch die aufs Äußerste gesteigerte Immunreaktion mit Sekretion von zytotoxischen Substanzen bedingt ist. Um sie ist ein Wall von Epitheloidzellen angeordnet, in dem auch einzelne geordnete mehrkernige Riesenzellen vom Langhans-Typ vorkommen. Das Granulom ist von einem Mantel aus Lymphozyten umhüllt.

Sarkoide Granulome

Sie bestehen aus einer herdförmigen Ansammlung von Epitheloidzellen und geordneten Riesenzellen vom Langhans-Typ und ähneln somit tuberkuloiden Granulomen. Es fehlen jedoch zentrale Nekrose und peripherer Lymphozytenmantel, sodass auch von nackten epitheloidzelligen Granulomen gesprochen wird.

Kollagenolytische (nekrobiotische) oder Palisadengranulome

Im Zentrum befindet sich eine fibrinoide Nekrose von Kollagenfasern ohne Nekrose von Fibroblasten, die von Makrophagen und Riesenzellen in palisadenartiger Anordnung demarkiert wird.

Granulome vom Pseudotuberkulosetyp/Suppurative Granulome

Die zentrale Gewebenekrose, die massenhaft neutrophile Granulozyten enthält, die zerfallen sein können, ist umgeben von einem Wall von unreifen Makrophagen, nur selten Epitheloidzellen. Bei manchen Pilzinfektionen, bei Leishmaniasis und lepromatöser Lepra können auch zentral nicht nekrotisierende Makrophageninfiltrate auftreten, die sich zum Teil in Schaumzellen umwandeln.

Fremdkörpergranulome

Es handelt sich um eine ungeordnete Aggregation von Makrophagen, die von Fremdkörperriesenzellen begleitet ist. In diesen kann man insbesondere bei kristallinen Fremdkörpern das phagozytierte oder umschlossene Material polarisationsoptisch sichtbar machen.

Ein charakteristisches Merkmal der granulomatösen Entzündung sind Riesenzellen aus aktivierten Makrophagen, die bis zu 100 Kerne pro Zelle aufweisen. Die Verschmelzung aktivierter Makrophagen zu den charakteristischen Riesenzellen wird über Rezeptoren wie den macrophage fusion receptor (MFR), seinen Liganden CD47 und ein ursprünglich aus dendritischen Zellen isoliertes spezifisches transmembranäres Protein bedingt (DC-STAMP). Der Vorteil solcher Riesenzellen scheint für den Wirtsorganismus in einer deutlich gesteigerten Phagozytoseleistung zu bestehen, bei der auch größere Partikel aufgenommen und verarbeitet werden können. Morphologisch lassen sich mehrkernige Riesenzellen vom Fremdkörper-Typ (Anordnung der Zellkerne unregelmäßig im Zytoplasma), Langhans-Typ (Zellkerne typischerweise in hufeisenförmiger Anordnung) oder Touton-Typ (Lipideinlagerungen im Zytoplasma) unterscheiden.

Klinisch zeigen die granulomatösen Hauterkrankungen als Papeln und Plaques von rötlich braunem, manchmal bläulich lividem Farbton. Bei Glasspateldruck findet sich häufig ein gelblichbräunliches Infiltrat (Apfelgelee-Aspekt). Bei eindeutiger Klinik (Granuloma anulare im Kindesalter) kann die Diagnose klinisch erfolgen. Im Zweifel sollte die Abklärung einer möglichen infektiösen Genese zentrale Aufgabe der weiterführenden Diagnostik sein. Wichtig ist hierfür die Asservierung eines Biopsats zur kulturellen Anzucht, vor allem wenn Mykobakterien als Erreger vermutet werden. Moderne molekularbiologische Analysen (PCR, Sequenzierung) sind sowohl aus dem Primärmaterial als auch nach Kulturwachstum hilfreich. Eine parallel durchgeführte histologische Untersuchung gibt bereits in der HE-Färbung Hinweise auf Art und Zusammensetzung des Granuloms und kann durch Spezialfärbungen auf Mykobakterien (Ziehl-Neelsen-, Acid-fast-, Fite-Färbung), Pilze (PAS-, Grocott-Färbung) und Parasiten, wie Leishmanien (Giemsa-Färbung) ergänzt werden. Da einige potenzielle Auslöser nur in sehr geringer Zahl in der Haut nachweisbar sind (Mykobakterien, aber auch verschiedene Fremdkörper) ist die Untersuchung unterschiedlicher Schnitte und mehrerer Gesichtsfelder notwendig. Bei Verdacht auf Fremdkörpergranulome sollte zusätzlich das Präparat im polarisierten Licht untersucht werden.

Granulomatöse Erkrankungen mit sarkoiden Granulomen

Sarkoidose

(Hutchinson 1877; Besnier 1889; Boeck 1899; Schaumann 1916–1917)

Synonyme

Boeck-Sarkoid, Morbus Besnier-Boeck-Schaumann

Definition

Die Sarkoidose ist eine in ihrer Ätiologie und Pathogenese unbekannte Multiorganerkrankung, die feingeweblich durch nicht verkäsende Epitheloidzellgranulome charakterisiert ist.

Geschichte

Hutchinson erwähnte 1877 Hauterscheinungen. Besnier beschrieb 1889 blaurötliche Veränderungen im Gesicht, speziell an der Nase, mit Schwellung der Finger. Er nannte diese Erkrankung Lupus pernio, da sie zum einen an Perniosis erinnerte und zum anderen ein lupoides feingewebliches Infiltrat aufwies. Boeck beschrieb 1899 die Hautveränderungen als multiples benignes Sarkoid der Haut oder benignes Miliarlupoid. Kuznutsky und Bittdorf beschrieben das gleichzeitige Auftreten von kutanen und pulmonalen Granulomen und Schaumann erkannte das Vorliegen einer Systemerkrankung. Er wählte die Bezeichnung Lymphogranulomatosis benigna, weil er eine Erkrankung des lymphatischen Systems vermutete. 1920 beschrieb Jüngling die Ostitis tuberculosa multiplex cystica, welche sich später als Sarkoidosemanifestation herausstellte. Schließlich wurde erkannt, dass die Erkrankung der mediastinalen Lymphknoten mit und ohne Erythema nodosum eine Frühform der Sarkoidose darstellt. Somit konnte im Rahmen der geschichtlichen Entwicklung gezeigt werden, dass nicht nur ein Organ, sondern viele Organsysteme betroffen sein können.

Epidemiologie

Die Erkrankung wird weltweit beobachtet, wenngleich die Häufigkeit in verschiedenen Ländern deutlich schwankt. Die Prävalenz für eine intrathorakale Sarkoidose ist besonders hoch in Dänemark, Schweden, Uruguay, gefolgt von Deutschland, Norwegen, Kanada und Frankreich; die niedrigsten Zahlen werden aus Russland, Saudi-Arabien und dem Nahen Osten berichtet. Für Menschen mit schwarzafrikanischer Herkunft wurde eine höhere Prävalenz beschrieben. In Deutschland schätzt man die Inzidenz auf 12/100.000 Einwohner/Jahr. Das Geschlechtsverhältnis schwankt in Abhängigkeit von der Bevölkerungsgruppe. Die Sarkoidose im Allgemeinen und auch die Beteiligung der Haut überwiegen beim weiblichen Geschlecht. Der Altersgipfel findet sich in der 3. und 4. Lebensdekade.

Ätiopathogenese

Sie ist auch heute noch unbekannt. Ein Zusammenhang zwischen Sarkoidose und Tuberkulose wurde aufgrund des klinischen Verlaufs und der histologischen Veränderungen immer vermutet. Da Mykobakterien mit konventionellen Methoden nicht immer nachweisbar sind, wurden in den letzten Jahren molekularbiologische Methoden eingesetzt. Bei systemischer Sarkoidose konnte vereinzelt Mykobakterien-DNA, jedoch nicht reproduzierbar in größeren Kollektiven identifiziert werden. Als weitere Antigene werden diskutiert: Propionibakterien, Chlamydia pneumoniae, Corynebakterien, Yersinia enterocolitica, Viren wie Hepatitis-B- und -C-Virus, Pilze, organische und nichtorganische Stäube sowie endogene Antigene. Die Analyse der beteiligten Lymphozytenpopulationen legt eine polyklonale Stimulierung nahe, die mit zahlreichen Antigenkonstellationen vereinbar ist, sich in der Haut aber von mykobakteriellen Granulomen unterscheidet. Das Vorliegen von Th17-positiven Helfer-T-Lymphozyten bestätigt zusätzlich den autoimmunen Aspekt dieser Systemerkrankung. Zentral an der Granulombildung sind myeloide Dendritische Zellen (mDC), deren Phänotyp in den peripheren lymphatischen Geweben (Haut, Lunge) eher unreif vorliegt, während in den nachgeschalteten Lymphknoten Reifungsmarker nachweisbar sind.

Genetische Faktoren werden seit Langem diskutiert. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit steigt auf etwa das Fünffache an, falls ein direkter Verwandter ebenfalls an Sarkoidose erkrankt ist. HLA-Assoziationen wurden beschrieben, sie variieren in Abhängigkeit von der Ethnie der untersuchten Patienten. Die wichtigsten Assoziationen scheinen zu HLA-B8, -DR B1 und -DQ B1 zu bestehen. Darüber hinaus sind bestimmte Verlaufsformen und Organbeteiligungsmuster ebenfalls mit verschiedenen HLA-Mustern assoziiert (HLA-DQ B1*0201 und HLA-DR B1*0301).

Klinik

Hauterscheinungen kommen bei etwa 25–30 % aller Patienten vor. Umgekehrt finden sich bei Patienten mit einer nachgewiesenen Hautsarkoidose in etwa 60 % Zeichen von extrakutaner Organbeteiligung. Prognostisch erscheint es sinnvoll, die Sarkoidose in eine Frühform und eine chronische Form zu unterteilen, auch wenn der zeitliche Rahmen für den Übergang in eine chronische Form nicht exakt definiert ist. Das Frühstadium verläuft vielfach gutartig und neigt zur Rückbildung. Der Dermatologe sieht hier meistens das Erythema nodosum. Hinzutreten können eine unbemerkte und zur spontanen Rückbildung neigende Schwellung der Hiluslymphknoten, Arthralgien oder akute Iridozyklitis sowie vorübergehende Erscheinungen an Haut oder anderen Organen. Das Frühstadium kann in das chronische Stadium übergehen. Das Spätstadium ist durch die Entwicklung irreversibler Fibrosen im Bereich der epitheloidzelligen Granulome in Organen und Geweben gekennzeichnet. Besonders bei Lungen- oder Leberbeteiligung kann sich daraus eine klinisch manifeste Funktionsstörung ergeben.

Erythema nodosum

Es handelt sich um eine typische Manifestation im akuten bis subakuten Frühstadium und wird bei etwa 30 % aller Patienten mit Sarkoidose beobachtet. Die klassischen prätibialen knotigen Erytheme werden beim weiblichen Geschlecht häufiger beobachtet, während bei Männern Knöchelschwellungen unter Umständen ohne Hautrötung dominieren. Die Primärmanifestation der Sarkoidose ist mit einem günstigen Verlauf der Systemerkrankung assoziiert.

Angiolupoidsarkoidose

(Synonym: Brocq-Pautrier-Syndrom (Brocq und Pautrier 1913)) Diese chronische Verlaufsform der Hautsarkoidose betrifft meist Frauen und entwickelt sich im Gesicht, bevorzugt an der Nase. Klinisch werden polsterartige weiche Herde von rötlich brauner oder mehr bräunlich blauer Farbe und einer deutlichen teleangiektatischen Zeichnung gesehen. Bei Glasspateldruck zeigt sich ein gelblich graues lupoides Infiltrat. Die spontane Rückbildungsneigung ist gering; die Rezidivneigung, auch nach örtlicher Glukokortikoidtherapie, ist groß. Differenzialdiagnostisch kommen Pseudolymphom, Granuloma eosinophilicum faciei, lupoide Rosazea und Lupus vulgaris infrage.

Kleinknotig-disseminierte Form (benignes Miliarlupoid)

Kennzeichnend sind 2–5 mm große fleckförmige, papulöse oder kleinknotige, manchmal auch lichenoide, isoliert stehende Effloreszenzen in dichter, teils gruppierter Ausstreuung (Abb. 1, 2 und 3). Der Farbton ist braun- oder blaurötlich. Unter Glasspateldruck zeigt sich ein feinfleckiges graugelbliches lupoidähnliches Infiltrat. Hiervon leitet sich die Bezeichnung benignes Miliarlupoid ab. Sekundäre Veränderungen (Schuppung, Erosion, Ulzeration) sind sehr ungewöhnlich. Bevorzugt befallen sind Gesicht, Streckseiten der Extremitäten, selten auch Rumpf oder Schleimhäute. Gelegentlich manifestieren sich die Papeln oder Knötchen ringförmig (anulärer Typ) mit Rückbildung im Zentrum unter Hinterlassung oberflächlicher Atrophie. Die Erscheinungen können allmählich hyperpigmentieren und schließlich einem Lupus vulgaris sehr ähnlich werden. Gelegentlich treten auch zusätzlich Teleangiektasien auf. Bei dieser Form kann eine interne Beteiligung fehlen. Insgesamt ist der Verlauf als günstig anzusehen.

Abb. 1

Kleinknotige Sarkoidose

Abb. 2

Disseminierte kleinknotige Sarkoidose

Abb. 3

Zirzinäre Sarkoidose

Meist an der Stirn, im Gesicht oder Nacken finden sich bandförmig gyrierte, oft leicht erhabene Veränderungen in zentrifugaler Ausbreitung bei zentraler Abheilung unter Depigmentierung und zarter Atrophie, die eine leichte Schuppung und eine gelblichrote Farbe aufweisen (Abb. 4). Bei Glasspateldruck zeigt sich ein typisches lupoides Infiltrat. Differenzialdiagnostisch muss die Necrobiosis lipoidica bedacht werden.

Abb. 4

Großknotige Sarkoidose

Großknotige Form

Es bilden sich Knoten oder Plaques, die über mehrere Zentimeter groß werden und einen knollenförmigen Aspekt aufweisen können (Abb. 5). Der Farbton ist braun- oder blaurot, die Konsistenz derb. Zentrale Rückbildung kann zur Einziehung der Knoten führen. Auch hier ist die Entwicklung von Teleangiektasien möglich. Prädilektionsstellen sind Nase, Wangen, Ohrläppchen und Rumpf. Dabei können massive blaurote Schwellungen auftreten. Diaskopisch findet sich ein feinfleckiges lupoides Infiltrat. Im Gesicht sitzende Knoten zeigen meist eine tiefblaue bis schiefergraue Farbe und erinnern an Pernionen. Daher wird diese Variante auch als Lupus pernio bezeichnet. Innere Organbeteiligung kommt bei diesen Veränderungen häufig vor.

Abb. 5

Disseminierte großknotige Sarkoidose

Subkutan-knotiger Typ

Die Haut über den Knoten ist normal oder leicht livid verfärbt. Typisch ist der Palpationsbefund: knotenförmige Infiltrationen im subkutanen Fettgewebe. Histopathologisch zeigen sich epitheloidzellige Granulome, die von der Dermis bis ins tiefe Fettgewebe hineinreichen und dort die sarkoide Pannikulitis bilden.

Narbensarkoidose

Innerhalb einer Narbe – auch nach diagnostischen Hautbiopsien – entwickelt sich eine Sarkoidose (Abb. 6). Es zeigen sich gelblich rötliche, im Verlauf der Zeit mehr bräunlich rötliche Infiltrate innerhalb von Narben. Bei Glasspateldruck zeigt sich ein typisches lupoides Infiltrat. Die Narbensarkoidose kann im Früh- oder im chronischen Stadium der Erkrankung vorkommen. Sie verlangt Abgrenzung gegenüber sarkoiden Fremdkörpergranulomen und Lupus vulgaris.

Abb. 6

Narbensarkoidose

Ulzerierende Sarkoidose

Sie ist extrem selten und kommt meist an den unteren Extremitäten vor. Klinisch zeigen sich ausgestanzte Ulzerationen. Differenzialdiagnostisch muss eine ulzerierende Necrobiosis lipoidica abgegrenzt werden.

Nagelbeteiligung

Sie kommt in Form von Verdickung, Brüchigkeit, Atrophie, Nagelverlust, Pterygium oder rotbrauner Verfärbung vor, ist jedoch insgesamt selten.

Schleimhautbeteiligung

Insbesondere Konjunktiven und Nasenschleimhaut können betroffen sein. Die Sarkoidose des oberen Respirationstrakts stellt eine besondere Situation dar. Überwiegend betroffen sind Frauen mit einem mittleren Alter von 35 Jahren. Nasenschleimhautbeteiligung kann zur Knochen- und Septumperforation sowie Nebenhöhlenbeteiligung führen. Meist weisen die Patienten auch einen Lupus pernio auf. Differenzialdiagnostisch müssen Tuberkulose, Lepra, Lymphome und Wegener-Granulomatose abgegrenzt werden.

Weitere Befunde

Bei Sarkoidose kann es zu einer Vielfalt von Allgemeinsymptomen kommen. Im Frühstadium fallen allgemeine Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Fieber, Nachtschweiß und pulmonale Beschwerden auf. Im Verlauf der Erkrankung treten Erythema nodosum, Mediastinallymphknotenschwellung oder Parotitis hinzu. Die wichtigsten Organveränderungen sollen im Folgenden diskutiert werden (Abb. 7).

Abb. 7

Organbeteiligung bei Sarkoidose (nach Reusch 1982)

Lungenveränderungen

Sie werden radiologisch in vier Stadien eingeteilt:

I. Bilaterale Hiluslymphadenopathie
II. Bilaterale Hiluslymphadenopathie und beginnende parenchymale Infiltration
III. Parenchymale Infiltration
IV. Fibrose und Emphysem

Die pulmonale Funktion zeigt Veränderungen des Lungenvolumens, Atemwegsobstruktion und Diffusionsstörungen.

Augenbeteiligung

Sie besteht bei etwa 25–80 % aller Patienten. Die okuläre Sarkoidose ist bei Frauen häufiger. Manifestationen sind vor allem die anteriore und seltener die posteriore Uveitis, Chorioretinitis, Makula-Ödem, Retinablutungen und Neovaskularisierung. Die akute Sarkoidiridozyklitis beginnt mit Schmerzen, Lichtempfindlichkeit, verschwommenem Sehen und roten Augen.

Neurosarkoidose

Eine neurologische Beteiligung besteht bei etwa 10 % der Patienten mit Sarkoidose, laut Autopsieuntersuchungen bei 15–27 %. Sie tritt bei mehr als der Hälfte aller Patienten bereits am Anfang auf. Häufig betroffen sind die Hirnnerven, insbesondere der N. facialis; ferner sind Enzephalopathie, lokale Raumforderung, Meningitis, Anfallsleiden und Störungen des peripheren Nervensystems möglich. Der Verlauf der neurologischen Veränderungen ist sehr unterschiedlich und hängt von der Lokalisation ab. Eine Hirnnervenbeteiligung zeigt häufig einen guten Verlauf, während Läsionen des ZNS und der peripheren Nerven oft progredient sind. Akute Verlaufsformen haben eine bessere Prognose als chronische.

Gelenkbeteiligung

Eine akute febrile Arthropathie kann im Frühstadium mit bilateraler hilärer Lymphknotenschwellung und Erythema nodosum auftreten. Etwa 40 % aller Sarkoidosepatienten zeigen als Erstmanifestation eine Arthritis. Hauptsächlich betroffen sind Knöchel, Knie und die kleinen Gelenke der Hände und Füße. Die Ursache der Sarkoidarthritis ist unbekannt. Zirkulierende Immunkomplexe konnten in der Frühphase nachgewiesen werden. Beteiligung der Skelettmuskulatur als akute Polymyositis ist außerordentlich selten. Hierbei sind insbesondere Schulter- und Beckengürtel betroffen. Auch chronische Myopathie kommt vor, ist aber außerordentlich selten.

Knochenveränderungen

Sie kommen bei etwa 10 % der Patienten mit Hautsarkoidose vor. Klinisch findet man Spina-ventosa-artige Schwellungen der Phalangealgelenke an Händen und Füßen, weniger an den langen Knochen und Wirbelkörpern. Auch eine abnorme Beweglichkeit der Endphalangen bei seitlicher Abduktion ist typisch, allerdings nicht immer sicher zu beurteilen. Röntgenologisch bietet sich das Bild der Ostitis multiplex cystoides (Jüngling) (Abb. 8). Dabei handelt es sich zum einen um eine trabekuläre Osteoporose innerhalb der Endphalangen, zum anderen röntgenologisch um sichtbare, kreisrunde Aufhellungen, die mit einem gelochten Billett vergleichbar sind. Totale Knochenzerstörungen sind selten. Erhöhte Werte von Dihydroxycholecalciferol sind bei Sarkoidose häufig und können eine erhöhte osteoklastische Aktivität und Knochenresorption bewirken. Ferner besteht Osteopenie durch granulomatösen Knochenumbau.

Abb. 8

Knochen- und Weichteilsarkoidose (Ostitis multiplex cystoides Jüngling)

Nierenbeteiligung

Laut Autopsieuntersuchungen ist sie bei etwa 20 % der Patienten vorhanden. Es können zwei Formen unterschieden werden: eine wesentlich häufigere granulomatöse interstitielle Nephritis oder aufgrund der Kalziumstoffwechselstörungen eine Nephrokalzinose und Urolithiasis. Diese Erkrankung tritt langsam über Wochen auf und führt zu hyperkalzämischem Nierenversagen. Laborchemisch tritt bei etwa 40 % der Patienten mit Systemsarkoidose eine Hyperkalziurie und bei 11 % eine Hyperkalzämie auf.

Mit Sarkoidose assoziierte Syndrome

Beim Löfgren-Syndrom (Löfgren 1946) handelt sich um eine Kombination von Erythema nodosum und/oder Arthritis oder Periarthritis der Knöchel mit bilateraler hilärer Lymphadenopathie. Häufig bestehen Fieber und Abgeschlagenheit. Es stellt die Frühform einer Sarkoidose dar. Frauen zwischen dem 20.–40. Lebensjahr sollen häufiger betroffen sein.

Das Heerfordt-Syndrom (Heerfordt 1909) stellt eine febrile entzündliche granulomatöse Erkrankung an Augen, Parotis und anderen Speicheldrüsen sowie dem ZNS dar. An den Augen findet man eine Konjunktivitis mit transparenten bräunlichen Knötchen, Keratoconjunctivitis sicca oder Iridozyklitis mit bräunlichen Stippchen, auch Chorioiditis. Die Parotisschwellung ist meist doppelseitig, desgleichen die Erkrankung von Tränen-, Speichel- oder Submaxillardrüsen.

Das von-Mikulicz-Syndrom (1892) beschreibt ursprünglich die Kombination aus beidseitiger Parotis- und Tränendrüsenschwellung mit Sicca-Symptomatik. Ob es sich bei der ursprünglichen Beschreibung um eine Manifestation der Sarkoidose handelte, ist unklar; retrospektiv kommt eher ein Lymphom in Betracht. Einen Überblick über verschiedene Syndrome bei Sarkoidose bietet Tab. 1.

Tab. 1

Mit Sarkoidose assoziierte Syndrome

Syndrom	Charakteristische Befunde
Löfgren	(Bi)hiläre Lymphadenopathie, Erythema nodosum und Arthritis
Heerfordt	Hirnnervenlähmung, Parotisschwellung und Iridozyklitis
Jüngling	Knochenzysten der distalen Finger (Ostitis multiplex cystoides)
Mikulicz	Schwellung von Parotis und Tränendrüse, Sicca-Symptomatik

Diagnostisches Vorgehen

Wenn das klinische Bild vereinbar ist mit einer Sarkoidose und ein lupoides Infiltrat bei Glasspateldruck vorhanden ist, können folgende Maßnahmen zur Sicherung der Diagnose durchgeführt werden:

Hautbiopsie, Röntgen, Funktionstests, Labor

Eine Röntgenuntersuchung der Lunge sollte in jedem Verdachtsfall durchgeführt werden. Ferner sollten in Abhängigkeit vom klinischen Bild Lungenfunktionsuntersuchungen, Computertomografie und bronchoalveoläre Lavage veranlasst werden. Jede dieser Techniken hat eine begrenzte Aussagekraft, wobei der Röntgendiagnostik der Lunge die größte Bedeutung zukommen dürfte. Hinzu kommt die Bestimmung des Angiotensin-converting-Enzyms, das jedoch keine hohe Spezifität besitzt. Zumindest für die pulmonale Form der Sarkoidose scheint die Bestimmung des löslichen Interleukin-2-Rezeptors (sIL-2R) ein besser geeigneter Verlaufsparameter. Ein erhöhter Kalziumspiegel wird bei Sarkoidose beobachtet und sollte daher kontrolliert werden. Alle diese Parameter stellen nur relative Aktivitätsmarker dar. Die Kooperation mit Internisten, Radiologen und Ophthalmologen wird empfohlen.

Kutane Anergie

Ein interessantes Phänomen bei Sarkoidose ist, dass sowohl der zelluläre als auch der humorale Arm des Immunsystems vermindert aktiv sind und dementsprechend eine kutane Anergie gegenüber Tuberkulin, aber auch gegenüber verschiedenen anderen Antigenen wie Trichophytin, Candida albicans, Histoplasmin, Bakterienantigenen wie Tetanustoxoid, Streptokinase-Streptodornase und Viren besteht.

Histopathologie

Sarkoide Granulome finden sich in der oberen, mittleren oder auch tiefen Dermis bis ins subkutane Fettgewebe hineinreichend. Es handelt sich um gut abgegrenzte Ansammlungen von Epitheloidzellen, stellenweise Langhans-Riesenzellen, meist mit nur spärlichem lymphozytärem Infiltrat (nackte Granulome, Epitheloidzellengranulome), das in der chronischen Phase jedoch häufiger stärker ausgeprägt ist. Zentrale Nekrose kommt im Gegensatz zur Tuberkulose nicht vor.

Verlauf

Insgesamt verläuft die Sarkoidose sehr unterschiedlich. Viele Patienten zeigen Spontanremissionen, etwa 25–30 % entwickeln einen chronischen Verlauf. Bisher wurde nicht nachgewiesen, dass die Behandlung die langfristige Prognose beeinflusst.

Therapie

Systemisch

Es sollte in Abhängigkeit vom klinischen Bild und unter Abwägung vom Nutzen und Risiko behandelt werden (Tab. 2). Ein Großteil der Patienten zeigt Spontanrückbildung. Die Wahrscheinlichkeit einer Abheilung der Sarkoidose innerhalb von 10 Jahren bei alleiniger Lungenbeteiligung beträgt 90 %, bei extrapulmonaler Beteiligung 70 %. Etwa 10 % der Patienten weisen einen chronischen und schweren Verlauf auf.

Tab. 2

Therapieoptionen der Sarkoidose

Wirksubstanz	Kommentar
Kortikosteroide	Standardmedikament für alle Formen der Sarkoidose, gegebenenfalls auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen
Malaria-Präparate	Kutane Sarkoidose
Dapson	Kutane Sarkoidose
Allopurinol	Kutane Sarkoidose
NSAIDs	Erythema nodosum, Iritis und Arthralgie
Methotrexat	Chronische Formen der Sarkoidose, vor allem bei progredienter Lungenbeteiligung
Biologicals	Einerseits Fallberichte der erfolgreichen Therapie, andererseits auch Fälle von Sarkoidose-Induktion durch TNF-α-Antagonisten, off-label
Doxycyclin	off-label
Azathioprin	off-label
Cyclophosphamid	off-label
Chlorambucil	off-label

NSAIDs: Nonsteroidal antiinflammatory drugs

Als Arzneimittel kommen insbesondere Glukokortikoide in Betracht, sowohl bei akuten als auch bei chronischen Verlaufsformen. Obwohl sie eine Besserung der Lungensymptome bewirken können und auch radiologisch eine Genesung erkennbar ist, ergeben sich keine überzeugenden Langzeitvorteile der Behandlung. Sie sollten daher nur bei schwerer ausgedehnter Erkrankung, insbesondere bei Organgefährdung (Auge) oder bei schwer zu beherrschenden Schmerzen (Arthritis) eingesetzt werden. Auch Lungenfunktionsstörungen, kardiale Symptome, insbesondere Arrhythmien, Nierenbeteiligung und Hepatopathien sind Indikationen für eine systemische Glukokortikoidtherapie. Die Hyperkalzämie ist als absolute Indikation hierfür zu betrachten. Dabei sollten anfangs mittlere oder hohe Dosierungen (Prednisolon 40 mg/Tag), später niedrige mit 20–5 mg Prednisolon täglich über mehrere Monate gewählt werden. Eine Begleittuberkulose der Lunge sollte ausgeschlossen sein.

Antiphlogistika kommen bei akuten Beschwerden wie Erythema nodosum, Gelenkschmerzen und Iridozyklitis infrage. Chloroquin (Resochin 200 mg/Tag) wird zur Behandlung von Haut- und Lungenveränderungen empfohlen. Hier sollte man auch die Kombination mit Glukokortikoiden erwägen. Alternativ sind Doxycyclin, Methotrexat und Thalidomid in kleineren Fallgruppen beschrieben worden. Belastbare Studienergebnisse liegen jedoch für keine der zur Verfügung stehenden Therapien vor. Einzelfallberichte über die erfolgreiche Behandlung von therapierefraktären Erkrankungsformen nach sicherem Ausschluss einer Mykobakterien-Infektion mit TNF-α-Blockern betonen die zentrale Rolle dieses Zytokins. Nicht verstanden ist, warum die Therapie mit TNF-α-Blockern aus anderer Indikation in seltenen Fällen zu sarkoiden Granulomen als Nebenwirkung führt.

Topisch

Die Hauterscheinungen sprechen zum Teil gut auf eine örtliche Behandlung mit glukokortikoidhaltigen Cremes an, besonders unter Okklusivverband. Photochemotherapie wird mit unterschiedlichem Erfolg empfohlen. Gute Ergebnisse bei kutaner Sarkoidose wurden auch mit Balneophotochemotherapie (PUVA-Bäder) erzielt. Für Einzelherde kommt die intraläsionale Injektion von Depot-Steroiden in Betracht.

Blau-Syndrom

(Blau 1985; Jabs et al. 1985)

OMIM 186580	AD	18q12
NOD2/CARD 15	Nucleotide-binding oligomerization domain protein 2

Es ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit Multisystembeteiligung bereits im frühen Kindesalter. Typisch ist eine Trias mit granulomatösen Veränderungen an Haut, Gelenken und Augen. Die Hautbeteiligung manifestiert sich als rötliche Knoten. Genetisch liegen Mutationen im CARD15/NOD2-Gen zugrunde, die eine adäquate Erkennung bakterieller Zellwandbestandteile verhindern. Das Blau-Syndrom wird auch den auto-inflammatorischen Syndromen mit Hautbeteiligung zugerechnet. Interessanterweise disponieren Mutationen im CARD15-Gen zu anderen Systemerkrankungen mit immunologischen Fehlfunktionen wie dem Morbus Crohn.

Granulomatöse Erkrankungen mit Kollagenolyse (Nekrobiose)

Nekrobiose ist ein etwas veralteter Begriff, der eigentlich das langsame Zugrundegehen von Zellen und die damit verbundenen irreversiblen Schädigungen beschreibt. Histologisch wird damit die atypische Anordnung von Kollagenen, Muzinen und Glykogen beschrieben, die von Histiozyten umgeben sind. Typischerweise erscheint dieses zentrale, nekrobiotische Material blass in der HE-Färbung. Die Einteilung von Granulomen der Haut als nekrobiotisch stellt keine kausale Klassifizierung dar, sondern beschreibt unterschiedliche Erkrankungen mit ähnlichem morphologischem Bild. Zutreffender ist der Begriff kollagenolytisch.

Granuloma anulare

(Fox 1895; Radcliff-Crocker 1902)

Epidemiologie

Meistens erkranken Kinder und junge Erwachsene. Genaue Zahlen zu Inzidenz und Geschlechtsprävalenz existieren nicht. Früher wurde eine Assoziation des Granuloma anulare mit Diabetes mellitus angenommen (generalisiertes Granuloma anulare bis zu 20 %), neuere epidemiologische Studien zeigten jedoch keine statistisch signifikanten Korrelationen. Eine Assoziation mit HIV-Infektion ist umstritten. Eine posttraumatische Entwicklung (zum Beispiel Insektenstich) kommt vor.

Ätiopathogenese

Diese ist unbekannt. Vermutet werden immunogene Bestandteile zerfallener Zellen, die CD4-positive T-Zellen aktivieren. IL-2 und andere Zytokine vom TH-1-Typ herrschen im Granulom vor.

Klinik

Prädilektionsstellen sind Handrücken, Fußrücken und Finger; aber auch über Gelenken (Hand-, Fußgelenkknöcheln, Ellenbogen) sowie an Gluteaen und im Gesicht können Herde vorkommen (Abb. 9, 10 und 11). Die juckreizfreien Hauterscheinungen beginnen mit kleinsten, meist erst bei Ausdehnung beachteten flachen, scharf begrenzten und gering geröteten Papeln, die leicht spiegeln. Die schnell auswachsenden Herde können mehrere Zentimeter groß werden, sinken jedoch im Zentrum wieder in das Hautniveau zurück, ohne Residuen zu hinterlassen. Dadurch entstehen ringförmige Herde aus glatten Papeln meist ohne Oberflächenveränderung. Palpatorisch sind die erhabenen Randwülste hart. Sekundäre Veränderungen wie Erosionen, Ulzerationen oder Zerfall sind selten. Die Entwicklung der Dermatose kann sich über mehrere Jahre hinziehen. Bei etwa 70 % der Patienten heilen die Erscheinungen innerhalb von 12 Monaten ab.

Abb. 9

Lokalisiertes Granuloma anulare

Abb. 10

Multilokuläres Granuloma anulare

Abb. 11

Zirzinäres Granuloma anulare

Erythematöse Form

Aus disseminierten Erythemen entwickeln sich flache Papeln, die unterschiedliche Konfigurationen annehmen können.

Plaqueform

Die flächenhaft infiltrierten, rötlichen oder rotbraunen Herde erinnern differenzialdiagnostisch an Necrobiosis lipoidica.

Subkutane Formen

Es zeigen sich hautfarbene, derbe, subkutane Knötchen. Wie bei anderen Formen des Granuloma anulare sind Kinder bevorzugt betroffen. Dies sollte in differenzialdiagnostische Erwägungen mit einbezogen werden, um bei der Abgrenzung zu rheumatischen Erkrankungen eine adäquate Diagnostik (klinisches Erscheinungsbild, histologische Sicherung) und Therapie einzuleiten. Histologisch muss diese Verlaufsform von Rheumaknoten oder der subkutan knotigen Sarkoidose abgegrenzt werden.

Granuloma anulare perforans

Diese seltene Verlaufsform des Granuloma anulare tritt insbesondere an den Extremitäten auf. Es kommt zu einer oberflächlichen Ulzeration der Papeln, gelegentlich mit Entleerung einer Flüssigkeit.

Disseminiertes Granuloma anulare

Diese ungewöhnliche Verlaufsform zeigt disseminiert überwiegend papulöse Veränderungen mit einer Tendenz zur anulären Gruppierung. Obwohl diese Verlaufsform selten auch im Kindesalter auftritt, findet sie sich bevorzugt bei Erwachsenen. Die disseminierte Form zeichnet sich durch chronischen Verlauf und schlechtes Therapieansprechen aus. Diabetes mellitus soll bei dieser Verlaufsform in etwa 20 % vorliegen. Gelegentlich werden auch Fettstoffwechselstörungen beobachtet.

Differenzialdiagnose

Klinisch und histologisch muss eine Reihe anderer granulomatöser Erkrankungen abgegrenzt werden, so Sarkoidose, Necrobiosis lipoidica, tuberkuloide Lepra, Lupus vulgaris, Leishmaniasis, interstitielle granulomatöse Dermatitis, Fremdkörpergranulome oder tiefe Mykosen; als Tumor klinisch das Basalzellkarzinom. Bei kleinknotiger Form, sofern nur wenige Veränderungen bestehen, sollte ein epitheloidzelliges Sarkom Enzinger ausgeschlossen werden (Kap. „Kutane Gefäßtumoren“).

Histopathologie

Das Granuloma anulare kommt überwiegend in der Dermis vor. Bei der subkutanen Variante finden sich Veränderungen am Übergang von Dermis zu Subkutis. Es können zwei histologische Varianten unterschieden werden:

Nekrobiotische Form

Histiozyten, zum Teil in Palisadenstellung, umgeben Herde von degeneriertem Kollagen im Sinn einer Nekrobiose. Muzin lässt sich reichlich nachweisen. Ferner finden sich perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate.

Granulomatöse, interstitielle Form

Histiozyten zwischen kollagenen Fasern und perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate prägen das Bild. Typische Nekrobioseherde kommen nicht vor. Dieser Subtyp des Granuloma anulare wurde daher als interstitielles oder inkomplettes Granuloma anulare herausgestellt und ist mit einer Häufigkeit von mehr als 20 % in großen Kollektiven zu finden. Eine Abgrenzung zur interstitiellen granulomatösen Dermatitis bei rheumatischen Erkrankungen ist schwierig.

Verlauf

Spontanheilungen werden häufig beobachtet. Die Prognose ist vor allem im Kindesalter und bei singulären Granulomen gut. Das disseminierte Granuloma anulare zeigt meist einen protrahierten Verlauf.

Therapie

Systemisch

Bei der lokalisierten Form des Granuloma anulare kommt meist eine systemische Therapie nicht infrage. Auch beim generalisierten Granuloma anulare ist sie nicht zwingend notwendig, häufig auch nicht wirklich erfolgreich. Primär kommt die Verordnung von Glukokortikoiden, Dapson, Chloroquin oder Hydroxychloroquin infrage. Gutes Ansprechen wurde unter einer systemischen Retinoidtherapie mit Acitretin gesehen, auch in Kombination mit PUVA, die auch als Bade-PUVA durchgeführt werden kann. Über erfolgreiche Phototherapie mit UVA-1 wurde beim generalisierten Granuloma anulare berichtet. In schweren oder therapieresistenten Fällen wurden Fumarsäureester und Cyclosporin A eingesetzt. Vielversprechend sind Fallberichte über den Einsatz von TNF-α-Inhibitoren. Die Gabe von Vitamin E zeigt ein akzeptables Ansprechen bei sehr geringer Nebenwirkungsfrequenz.

Topisch

Am besten bewährt hat sich die intraläsionale Injektion von Triamcinolonacetonidkristallsuspension (10 mg, 1:3–1:5 verdünnt mit einem Lokalanästhetikum). Auch Glukokortikoide unter Okklusivverband sind möglich. Einzelne Herde können versuchsweise abgepflastert werden.

Anuläres elastolytisches Riesenzellgranulom

(O’Brien 1975; Hanke et al. 1979)

Synonym

Aktinisches Granulom

Ätiopathogenese

Das anuläre elastolytische Riesenzellgranulom wird entweder als UV-induzierte Variante des Granuloma anulare im Gesicht, auf sonnenexponierter Haut oder als Variante der Necrobiosis lipoidica betrachtet und steht dann differenzialdiagnostisch in Konkurrenz zur Granulomatosis disciformis. Durch starke Lichteinflüsse soll elastotisches Material zerstört und phagozytiert werden. Charakteristisch ist die prominente Elastophagozytose. Auch die Abgrenzung zur Sarkoidose ist nicht immer einfach, da Patienten mit Augen- und Lymphknoten- sowie Gastrointestinaltraktbefall beschrieben wurden. Insofern ist fraglich, ob es sich beim anulären elastolytischen Riesenzellgranulom um eine wirklich abgrenzbare Entität handelt.

Klinik

Es treten anuläre Herde, teilweise kleinpapulös mit erhabenem Randwall und zentraler Atrophie auf. Besonders betroffen sind lichtexponierte Areale wie Gesicht und Hals, in seltenen Fällen können auch die unteren Extremitäten befallen sein (Abb. 12).

Abb. 12

Anuläres elastolytisches Riesenzellgranulom

Differenzialdiagnose

Das Granuloma multiforme, auch als Mkar-Krankheit (Leiker et al. 1964) bekannt, kommt fast ausschließlich in Afrika vor. Es ähnelt klinisch dem anulären elastolytischen Riesenzellgranulom, wohingegen histologisch die Veränderungen einem Granuloma anulare gleichen.

Histopathologie

In der oberen Dermis finden sich Makrophagen und mehrkernige Riesenzellen. In diesen kann elastotisches Material nachgewiesen werden.

Therapie

Es werden lokal Glukokortikoide oder intraläsionale Glukokortikoidinfiltration angewendet. Systemisch wurden Chloroquin, Dapson, Clofazimin und Cyclosporin A versucht.

Necrobiosis lipoidica

(Oppenheim 1929; Urbach 1932)

Epidemiologie

Die Erkrankung ist nicht selten. Nach unterschiedlichen epidemiologischen Studien haben etwa 10–40 % der Patienten gleichzeitig einen Diabetes mellitus. Umgekehrt findet sich jedoch eine Necrobiosis lipoidica nur bei 1 % der Patienten mit Diabetes mellitus. Der Necrobiosis lipoidica kann ein Diabetes vorangehen; die Ausprägung ist aber unabhängig von der Schwere der diabetischen Stoffwechsellage. Die Erkrankung kommt in jedem Alter vor, vorzugsweise bei Frauen mittleren Lebensalters.

Klinik

Prädilektionsstellen sind Streckseiten der Unterschenkel, Fußrücken und Fußgelenk (Abb. 13). Die Beugeseiten der Unterschenkel sowie Oberschenkel können mit betroffen sein. In etwa 15 % sind Veränderungen auch in anderen Hautregionen, besonders an Handrücken und Unterarmen, vorhanden. Bemerkenswert ist der Sitz am behaarten Kopf, wo die atrophisierenden Veränderungen eine Pseudopélade erzeugen.

Abb. 13

Necrobiosis lipoidica

An den Unterschenkeln treten unregelmäßig konfigurierte, scharf begrenzte, plattenförmige, atrophische Herde auf, die ein gelbes bis braungelbes, sklerotisch-hartes Zentrum aufweisen und von Teleangiektasien durchzogen sind. Der Randsaum ist rötlich violett oder mehr braunrot. Dadurch entsteht ein sklerodermieartiger Aspekt. Mehrere kleinere Herde können zu größeren zusammenfließen. Die Erkrankung kann einseitig beginnen, ist aber später meist symmetrisch ausgeprägt. Bei einem Drittel der Patienten kommt es innerhalb der Herde zur Entwicklung schlecht heilender Ulzera mit gelblich-speckigem nekrotischem Grund. Wenn sich diese über der Tibiakante entwickeln, kann eine Begleitperiostitis starke Schmerzen verursachen. Bei Diaskopie zeigen Herde im Beginn eine gelbliche Eigenfarbe. Die Abheilung erfolgt stets unter Hinterlassung von Atrophie mit Untergang der Anhangsgebilde, besonders der Haarfollikel und Talgdrüsen.

Granulomatosis disciformis chronica et progressiva

(Miescher und Leder 1948). Der Krankheitsbegriff ist synonym mit Necrobiosis lipoidica. Es handelt sich nicht um eine eigene Krankheit, sondern höchstwahrscheinlich um eine Necrobiosis lipoidica bei Patienten ohne Diabetes mellitus, bei der Nekrobiose und Lipidablagerungen stärker in den Hintergrund treten und die tuberkuloide granulomatöse Reaktion ganz im Vordergrund des feingeweblichen Bildes steht.

Necrobiosis lipoidica an Stirn und Kopf

In den USA wird unter der Granulomatosis disciformis chronica et progressiva die Necrobiosis lipoidica an Stirn und Kopf verstanden (facial necrobiosis Miescher). Die Veränderungen bestehen aus zirzinären oder mehr serpiginösen Herden mit zentraler Abheilung und Depigmentierung, besonders an der Haargrenze. Differenzialdiagnostisch muss die zirzinäre Sarkoidose abgegrenzt werden.

Necrobiosis lipoidica bei Ataxia teleangiectatica

Patienten mit der seltenen Genodermatose Ataxia teleangiectatica entwickeln häufiger atrophische, ulzerierte Plaques mit erhabenem Randsaum, die an Necrobiosis lipoidica erinnern. Wegen der schon erhöhten Infektionsanfälligkeit bei dieser Grunderkrankung denkt man auch an eine infektiöse Auslösung. Ein spezifischer Erreger konnte nicht gefunden werden.

Differenzialdiagnose

Die Abgrenzung von Granuloma anulare kann, besonders bei disseminierten Formen, nicht nur klinisch, sondern auch histologisch große Schwierigkeiten bereiten. Sarkoidose und zirkumskripte Sklerodermie können durch Biopsie sicher abgegrenzt werden. Insbesondere am Schienbein muss dabei allerdings postoperativ häufiger mit einem schlecht heilenden Ulkus gerechnet werden. Bei ulzerierten Formen ist auch an ulzeriertes tuberoserpiginöses Syphilid zu denken. Bei anulären oder serpiginösen Herden an Stirn und Kopf sind zirzinäre Sarkoidose und Granuloma anulare auszuschließen.

Histopathologie

In der oberen, mittleren und tiefen Dermis bis an das Fettgewebe heranreichend finden sich nekrobiotische Kollagenbezirke typischerweise ohne Muzinablagerungen, in denen sich jedoch Lipidablagerungen nachweisen lassen (Gefrierschnitt; daher die Krankheitsbezeichnung). Am Rand lassen sich histiozytäre Infiltrate, zum Teil in Palisadenstellung, ferner auch Riesenzellen und Plasmazellen nachweisen. Im Gegensatz zum Granuloma anulare zeigt die Necrobiosis lipoidica eine Beteiligung der gesamten Dermis sowie häufig ein perivaskuläres Entzündungsinfiltrat, in dem sich Plasmazellen finden. Histologisch können zwei Formen unterschieden werden:

Kollagenolytische (nekrobiotische) Variante mit Palisadenstellung der Histiozyten
Granulomatöse Variante mit gut umschriebenen sarkoidalen Granulomen mit zahlreichen Riesenzellen ohne Nekrobiose

Die kollagenolytische (nekrobiotische) Variante wird häufig bei Diabetikern gesehen. Die granulomatöse Verlaufsform wird von einigen Autoren auch als Miescher-Granulom bezeichnet.

Verlauf

Er ist häufig chronisch, die Herde selbst sind asymptomatisch. Als Komplikationen können Ulzera auftreten. Die Behandlung des Diabetes mellitus muss nicht zur Rückbildung der Veränderungen führen.

Therapie

Grunderkrankungen wie Diabetes mellitus sollten behandelt werden. Gute Erfahrungen liegen mit topischen Glukokortikoiden besonders unter okklusiven Bedingungen vor. Dabei sind Kompressionsverbände anzuraten. Bei ulzerierender Necrobiosis lipoidica wurde über gutes Ansprechen unter einer Kombination von Azetylsalizylsäure und Dipyridamol berichtet. Pentoxifyllin und Heparin können versucht werden. Auch Thrombozytenaggregationshemmer wie Ticlopidin kommen infrage. Chirurgische Maßnahmen sind nur in Ausnahmefällen indiziert. In kleineren Fallserien wurde auch über die erfolgreiche Behandlung mit Chloroquin, Mycophenolat-Mofetil, Thalidomid, PDT und PUVA berichtet. Für schwere Fälle wurde die erfolgreiche Therapie durch TNF-α-Blockade publiziert.

Nekrobiotisches Xanthogranulom

(Kossard und Winkelmann 1980)

Epidemiologie

Die sehr seltene Erkrankung wurde zwischen dem 17. und 85. Lebensjahr ohne Geschlechtsprädilektion beobachtet.

Ätiopathogenese

Sie ist nicht bekannt. In etwa 80 % der Fälle findet sich ein Paraprotein, meist monoklonales IgGκ oder -λ. Eine Komplexbildung der Paraproteine mit Lipoproteinen mit anschließender Phagozytose und Ablagerung in der Haut wird angenommen.

Klinik

Frühe Veränderungen bestehen aus harten, rötlich orangen bis violetten Papeln und Knoten, die zu scharf umschriebenen Plaques von einigen bis zu 25 cm konfluieren und einen gelblichen, xanthomatösen Aspekt aufweisen. Häufig ulzerieren diese Plaques im Zentrum oder zeigen eine zentrale Atrophie mit Teleangiektasien. Die Hautveränderungen sind überwiegend symptomlos, können aber auch mit brennendem Schmerz einhergehen. Meist besteht Krankheitsgefühl. Die Prädilektionsstelle liegt in 85 % periorbital, in abnehmender Häufigkeit sind Stamm und Extremitäten, teilweise auch die Mundschleimhaut betroffen. Hepatosplenomegalie und Organbeteiligung sind in etwa 20 % der Fälle zu beobachten. Die periorbitalen Erscheinungen können zu ophthalmologischen Komplikationen (Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis, Iritis) bis zur Erblindung führen.

Differenzialdiagnose

Necrobiosis lipoidica, Granuloma anulare, Sarkoidose, plane Xanthome, Xanthoma disseminatum und multizentrische Retikulohistiozytose sind zu unterscheiden.

Histopathologie

Das nekrobiotische Xanthogranulom durchsetzt die Dermis und das subkutane Gewebe. Hyaline, nekrobiotische Areale unterteilen konfluierte Knoten. Es finden sich atypische, bizarre Fremdkörperriesenzellen, teilweise vom Touton-Typ. In den Granulomen kommt es zu einer Ablagerung von Lipiden, insbesondere Cholesterinkristallen. Typisch ist eine xanthogranulomatöse Pannikulitis unter dem Bild der Touton-Zellen-Pannikulitis. Ansammlungen lymphoider Zellen und perivaskuläre Plasmazellinfiltrate werden häufig beobachtet. Immunhistochemisch ist das Infiltrat CD15- und CD4-positiv, jedoch CD1a- und S-100-negativ. Elektronenoptisch finden sich Lipidtröpfchen, Cholesterinspalten und Myeloidkörperchen.

Labor

In 80 % der Fälle lässt sich eine Paraproteinämie (IgGκ oder -λ), in 40 % eine Kryoglobulinämie nachweisen. Häufig ist die Blutsenkungsgeschwindigkeit erhöht, es bestehen Neutropenie, Leukopenie und Komplementverbrauch. Die Lipidspiegel im Plasma sind normal. Eine Knochenmarkplasmozytose ist selten.

Verlauf

Er ist meist chronisch mit Neigung zur Progression und abhängig von der Organbeteiligung oder Entwicklung eines multiplen Myeloms.

Therapie

Orale Behandlung mit Prednisolon (20–40 mg/Tag) und/oder Alkylanzien (Chlorambucil 2–6 mg/Tag) führt meist zur Rückbildung der Hautveränderungen und der Paraproteinämie. Vorübergehende Rückbildungen der Hautinfiltrate ließen sich auch mit Strahlentherapie und Plasmapherese erzielen.

Bei einzelnen Patienten waren Thalidomid oder Lenalidomid hilfreich.

Idiopathisches aseptisches Granulom des Gesichts

(Roul et al. 2001)

Synonyme

Idiopathic facial aseptic granuloma (IFAG), Pyodermite froide du visage

Ätiopathogenese

Das Krankheitsbild stellt möglicherweise eine Form der Rosazea bei Kindern dar.

Klinik

Dieses vor allem im Kleinkindesalter beschriebene Krankheitsbild tritt selten auf. Typische Lokalisation sind die Wangen, wo es zum Auftreten von schmerzlosen, typischerweise monolokulär auftretenden Papeln oder Knoten kommt, die einen einschmelzenden, abszessähnlichen Aspekt haben. Es bestehen keine Allgemeinsymptome wie Fieber oder Blutbildveränderungen. Die Inzision erbringt keinen Eiterabfluss und die Gabe von Antibiotika ist typischerweise ohne Erfolg.

Histopathologie

Histologisch zeigt sich das Bild eines lymphozytären Granuloms mit mehrkernigen Riesenzellen.

Differenzialdiagnose

Acne infantum, Pilomatrixom, Furunkel, bakterieller Abszess, Leishmaniose und Mykobakteriose sind abzugrenzen.

Verlauf

Die Abheilung erfolgt spontan über einen Zeitraum von mehreren Monaten. Bei sicherer klinischer Zuordnung ist eine spezifische Therapie nicht notwendig.

Morbus Crohn der Haut

(Crohn et al. 1932)

Synonym

Metastatischer Morbus Crohn

Epidemiologie

Er kommt meist bei Patienten mit Morbus Crohn des Dickdarms vor. Die Hautbeteiligung tritt unabhängig von Erkrankungsdauer, Geschlecht und Krankheitsaktivität auf. Im englischen Sprachgebrauch wird zusätzlich das Krankheitsbild der orofazialen Granulomatose (orofacial granulomatosis) verwendet, das nicht eindeutig vom kutanen Morbus Crohn beziehungsweise von der Cheilitis granulomatosa (zum Beispiel im Rahmen eines Melkerson-Rosenthal-Syndroms) abgegrenzt werden kann.

Ätiopathogenese

Beim Morbus Crohn handelt es sich um eine genetisch bedingte überschießende Immunantwort, möglicherweise auf kommensale Enterobakterien. Es wird spekuliert, dass ihrem Eindringen in die Haut eine ähnlich abnorme Immunreaktion wie am Darm zugrunde liegt, die die Erklärung für das Auftreten metastatischer Herde sein dürfte, zumal der Morbus Crohn der Haut häufig periorifiziell im Gesicht oder anogenital lokalisiert ist.

Klinik

Das klinische Bild ist variabel. Knoten, indurierte Plaques und Ulzera treten perianal, peristomal, perifistulär oder oral auf. Lokalisierte oder generalisierte Veränderungen werden beobachtet.

Histopathologie

Es zeigt sich eine granulomatöse Entzündung der oberen, mittleren und unteren Dermis (granulomatöse Perivaskulitis).

Differenzialdiagnose

Condylomata lata, Pyoderma gangraenosum, Impetigo, Acne inversa, Mykosen, Artefakte sind zu unterscheiden.

Therapie

Primär sollte eine adäquate Behandlung der zugrunde liegenden Darmerkrankung angestrebt werden. Hierzu können Glukokortikoide, Sulfasalazin, Mesalazin und Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin A sowie TNF-α-Blocker zum Einsatz gebracht werden.

Fremdkörpergranulome

Ätiopathogenese

Innerhalb der nichtinfektiösen granulomatösen Erkrankungen der Haut sind die Fremdkörpergranulome am häufigsten (Abb. 14). Sie entstehen durch unterschiedliche Typen von Entzündungsreaktionen, die darauf gerichtet sind, exogenes Material abzubauen, zu eliminieren oder zu isolieren (Tab. 3). Während die Anzahl der akzidentell erworbenen Fremdkörpergranulome durch Verbesserung von Arbeitsschutzmaßnahmen eher rückläufig ist, wird eine Zunahme von iatrogen verursachten kutanen Granulomen im Zusammenhang mit ästhetischen Verfahren beobachtet.

Abb. 14

Fremdkörpergranulom nach Verletzung durch Seeigel

Tab. 3

Häufige Auslöser von Fremdkörpergranulomen

Exogen	Endogen
Verbleibende Insektenkörperteile Haare (Friseure, Tierhalter) Stacheln (Kakteen, Seeigel) Glassplitter Silikon Silica-Gel und andere Silica-Produkte Zirkonium- und Beryllium-Salze Filler bei kosmetischen Eingriffen Tätowierungsfarbe Aluminiumsalze als Adjuvans von Impf- oder SIT-Präparaten (SIT: Spezifische Immuntherapie) Paraffin (Augmentationsinjektionen)	Kalzium-Salze Harnsäure-Kristalle (Gicht) Oxalat-Kristalle Haare und Nägel (Eingewachsene Nägel, Pseudofolliculitis barbae)

Histopathologie

Fremdkörpergranulome können unterschiedliche histologische Muster aufweisen, die von sarkoidalen Granulomen beim Zirkoniumgranulom zu nekrobiotischen Granulomen bei Kollagenimplantaten und zu pseudotuberkuloiden Granulomen bei anderen tierischen oder pflanzlichen Materialien reichen. Inerte Materialien, wie Glassplitter, rufen häufig nur eine geringe Reaktion hervor und weisen eine betonte Fibrose auf, da der Körper versucht, das versprengte Material zu umscheiden. Gerade bei Glaseinsprengungen kann es jedoch im Lauf der Zeit zu Verwitterungserscheinungen mit Freisetzung von Silikaten kommen, die dann nach Jahrzehnten zu einem sarkoiden Granulom führen. Das Fremdkörpermaterial ist häufig im Dunkelfeld oder im Polarisationsmikroskop zu identifizieren, da es doppelbrechend in Erscheinung tritt.

Silikongranulom

Silikon ist ein Komplex organischer Silikonpolymere, die als Flüssigkeiten, Gele oder Festkörper zum Einsatz kommen. In den letzten Jahren wurden direkt injizierte Silikonpräparationen durch formvariable, elastische Kissen aus Silikonkautschuk ersetzt, die nur noch mit hochgereinigten flüssigen Silikonpräparationen oder Silikongelen gefüllt sind. Gelegentlich tritt flüssiges Silikon in kleinen Mengen aus den Kissen aus und kann eine granulomatöse Entzündung hervorrufen. Selten zerreißen diese Kissen. Dann kann Silikon an entferntere Stellen verschleppt werden, wie in die Haut des Arms und die regionären Lymphknoten. Das flüssige Silikon kann dann die Haut nach außen perforieren und austreten.

Festkörper aus Silikon werden in künstliche Gelenke eingesetzt, kleine Partikel werden durch natürlichen Abrieb freigesetzt. Histologisch findet man Pseudozysten unterschiedlicher Größe, die von Histiozyten und Riesenzellen umgeben sind und im Lauf der Zeit eine Fibrose induzieren. Damit scheinen diese festen Silikonpartikel eher ein normales Fremdkörpergranulom hervorzurufen. Das Silikon verbleibt dabei eingekapselt im Gewebe.

Silikonimplantate sind umstritten, da die Möglichkeit diskutiert wird, dass dadurch autoimmunologische Reaktionen in Form von Kollagenosen hervorgerufen werden. Ein epidemiologischer Beweis für diese Vermutung steht aus.

Kollagenimplantate

Rinderkollagen ist in der Vergangenheit am häufigsten zur Korrektur von Gewebeunebenheiten als Füllmaterial verwendet worden. Allerdings ist dies in jüngerer Zeit deutlich rückläufig, da eine Übertragung der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) auf den Menschen nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Zunehmend kommen Kollagenpräparationen aus humanem oder porkinem Ursprung zum Einsatz.

Bei den Rinderkollagenen handelt es sich um Präparate, die unvernetzt oder durch die Behandlung mit Glutaraldehyd vernetzt sind. Wenn sie injiziert werden, verteilen sie sich zu Beginn als feines, fibrilläres Material zwischen den langen Strängen des humanen Kollagens. Auch Lymphozyten und vor allem eosinophile Granulozyten können während dieser initialen Phase im Gewebe auftreten. Rinderkollagene stimulieren ihrerseits die Neubildung körpereigenen, humanen Kollagens, ein Effekt, der bis zu einem gewissen Ausmaß erwünscht ist, andererseits aber im Übermaß zu fibrotischen Veränderungen führen kann. Darüber hinaus können gelegentlich Abszesse, urtikarielle Reaktionen und granulomatöse Veränderungen hervorgerufen werden. Letztere umfassen sowohl Fremdkörpergranulome als auch Veränderungen, die dem Granuloma anulare ähneln.

Als Zusatz zu den Rinderkollagenen wurden auch Polymethylsiloxanpartikel verwendet. Die hohe Partikelgröße verhindert die Abwanderung aus der Haut in die Lymphknoten oder an andere Stellen. Wenn die Injektion zu oberflächlich erfolgt, kann sich ein geröteter Knoten entwickeln. Mikroskopisch sieht man Gewebehohlräume, die die Siloxane enthalten, sowie eine umgebende Fibrose und Fremdkörperriesenzellen.

Fremdkörpergranulome durch andere Füllmaterialien

Neben den älteren Kollagenpräparaten und Polysiloxanen stehen zur Korrektur von Gesichtsfalten und Aknenarben über 50 verschiedene Füllmaterialien zur Verfügung. Man unterscheidet zwischen alloplastischen (körperfremden) und autologen (körpereigenen) Substanzen mit unterschiedlicher Verweildauer im Gewebe. Injizierbare resorbierbare Füllmaterialien wie Kollagen, Hyaluronsäure oder Poly-L-Milchsäure werden nach einigen Monaten abgebaut, während acrylathaltige Materialien (Mikroimplantate) oder Polytetrafluorethylen lebenslang im Gewebe verbleiben und nach einer vorübergehenden Entzündungsreaktion eingebaut werden. Fremdkörpergranulome stellen eine seltene Nebenwirkung dieser Substanzen dar. Als Ersatz für die bovinen Kollagene wird in Deutschland Hyaluronsäure eingesetzt, die aviaren (Hahnenkämme) oder bakteriellen Ursprungs sein kann. Hyaluronsäure-Präparate werden in verschiedenen Partikelgrößen und Vernetzungsgraden verwendet. Hypersensitivitätsreaktionen sind bislang sehr selten. Als weiteres Material wird ein Produkt aus Poly-L-Milchsäure-Molekülen verwendet, welches nach mehrmaliger Injektion die Bildung körpereigener, kollagener Fasern in der Dermis stimulieren soll. Die unerwünschte Ausbildung von Granulomen wurde vor allem bei den geringer verdünnten älteren Milchsäurepräparationen gesehen, deren Einsatz in den letzten Jahren deutlich abgenommen hat. Falls es zu einem Granulom kommt, sollte die Möglichkeit der Spontanresolution, eventuell verstärkt durch wiederholte Massagen, berücksichtigt werden. Bei persistierenden Knoten muss ein infektiöser Prozess ausgeschlossen und gegebenenfalls behandelt werden, bevor eine lokale Injektion mit Steroiden erwogen werden kann. Ultima ratio ist die chirurgische Sanierung.

Besondere Vorsicht ist beim Einsatz nicht resorbierbarer polymethylmetacrylathaltiger (PMMA) Suspensionen geboten. Gefürchtete Nebenwirkung sind Fremdkörpergranulome, die auch noch mehr als 5 Jahre nach der Implantation als klinisch tastbare, rötliche subkutane Knötchen auftreten. Da sich die sehr kleinen PMMA-Moleküle im dermalen Gewebe verteilen können, ist die Behandlung dieser Komplikation sehr schwierig und chirurgische Intervention oft unumgänglich.

Zunehmend an Bedeutung gewinnen Präparationen aus Eigenfett (Lipofilling) und Plasmagel. Diese Produkte sind vollständig körpereigener Natur und führen praktisch nicht mehr zu Granulomen.

Friseurgranulome und Melkergranulom

Bei Friseuren und Melkern besteht aufgrund ihrer Tätigkeit eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass Haare in die Haut eindringen. Besonders häufig kommt dies in den Interdigitalräumen der Hände vor. Die eingedrungenen Haare rufen dann ein Fremdkörpergranulom hervor (Trichogranulom). Auch körpereigene Haare können ein solches Trichogranulom verursachen, so im Pilonidalsinus, bei abszedierenden Akneknoten, in dermalen melanozytären Nävi oder bei der Pseudofolliculitis barbae.

Reaktionen auf Tätowierungen

Tätowierungen können sehr unterschiedliche Hautreaktionen hervorrufen (Kap. „Dyschromien, Piercings und Tätowierungen“). Üblicherweise sind die Tätowierfarben jedoch inert, und das Material bleibt frei im Korium liegen. Nur unter besonderen Umständen entwickelt sich ein sarkoides Granulom. Diese Reaktion ist analog zur Narbensarkoidose zu sehen und sollte eine Untersuchung des Patienten auf Sarkoidose oder Störung der zellulären Immunantwort veranlassen. Bei anderen Patienten entstehen Pseudolymphom oder allergische Kontaktdermatitis auf Metallsalze wie Zinnober (Quecksilbersalz). Einige Patienten entwickeln ein Fremdkörpergranulom. Eine solche Reaktion kommt häufiger bei Amateurtätowierungen vor und ist meist darauf zurückzuführen, dass bei den Farben größere Partikel verwendet werden.

Morbus Kikuchi

(Kikuchi 1972; Fujimoto et al. 1972)

Synonyme

Morbus Kikuchi-Fujimoto, Histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis

Der Morbus Kikuchi ist eine seltene Erkrankung, die vor allem Frauen im jüngeren und mittleren Lebensalter betrifft. Typischerweise kommt es zur Schwellung der zervikalen Lymphknoten mit Fieber und Abgeschlagenheit. In einem Prozentsatz der Patienten kommt es zu exanthematischen Hautveränderungen. Die Diagnose wird anhand der Lymphknotenhistologie gestellt. Diese zeigt neben der charakteristischen Nekrose zahlreiche Histiozyten sowie Lymphoblasten. Wichtig ist die differenzialdiagnostische Erwägung, da das histologische Bild gelegentlich lymphatischen Neoplasien ähneln kann.

Die Therapie ist symptomatisch, in schwereren Fällen können systemische Glukokortikoide eingesetzt werden.

Malakoplakie

(Michaelis und Gutmann 1902)

Die Malakoplakie stellt eine besondere Form der insuffizienten lokalen Infektionsabwehr dar. Im Rahmen von chronischen Infektionen kommt es zu einer nicht vollständigen Abtötung der Erreger durch die lokale Immunabwehr wahrscheinlich durch eine insuffiziente Phagozytose und/oder Prozessierung der eingedrungenen Erreger.

Klinisch finden sich gelblich rötliche Papeln, Plaques teilweise mit Ulzerationen, die über einen längeren Zeitraum bestehen. Das Organ Haut ist nur selten betroffen, häufiger tritt die Malakoplakie im Bereich von Urogenitaltrakt, Gastrointestinaltrakt oder Retroperitoneum auf. Bei kutanem Auftreten finden sich Läsionen in der Perianal- und Genitalregion sowie in den intertriginösen Arealen, seltener an Injektionsstellen. Die Reaktion scheint nicht erreger-, sondern wirtsspezifisch aufzutreten. Ursprünglich wurden Gram-negative Erreger als Auslöser vermutet, neben Escherichia coli wurde aber auch Staphylococcus aureus isoliert. Die Malakoplakie wird häufiger bei immunsupprimierten Patienten beobachtet. Histologisch werden Ansammlungen von Histiozyten gefunden, die zum Teil PAS-positives Material im Zytoplasma tragen (von-Hansemann-Zellen). Diese granulären Einschlusskörperchen enthalten typischerweise Kalzium- und Eisenablagerungen und sind in der von Kossa-Färbung darstellbar (Michaelis-Gutmann-Körperchen). Sie entsprechen wahrscheinlich den nicht funktionsfähigen Phagosomen mit nicht abgebauten Bakterienbestandteilen und dürften das Korrelat der verminderten Infektabwehr darstellen.

Therapeutisch wird eine langfristige antibiotische Therapie mit Chinolonen empfohlen, in refraktären Fällen die Exzision.

Literatur

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