Organmykosen

Aspergillus spp. kommen ubiquitär weltweit vor und können aus nahezu allen Umweltproben (Boden, Wasser, Luft) kultiviert werden. Während die tägliche Belastung mit Aspergillus-Sporen aus Pflanzen, Lebensmitteln und anderen Umweltquellen für immungesunde Patienten in der Regel unproblematisch ist und Aspergillus spp. mit der Ausnahme von A. niger als Erreger der Otitis externa hier klinisch nahezu keine Rolle spielen, besteht bei Personen mit eingeschränkter Immunantwort (u. a. Neutropenie, Abschn. 3.1) generell ein erhöhtes Risiko für eine dauerhafte Kolonisation und nachfolgende (invasive) Infektion mit Aspergillus spp. Arbeiten der letzten Jahre haben gezeigt, dass das relative Risiko einer Infektion in Abhängigkeit von Art und Dauer der Immunsuppression zwischen einzelnen Patientengruppen deutlich variiert.

Die Inzidenz der invasiven pulmonalen Aspergillose als häufigste Manifestation einer invasiven Infektion mit Aspergillus spp. steigt parallel zur steigenden Anzahl an Patienten mit Chemotherapie und Stammzelltransplantation. Aktuelle Studien berichten von 7–8 Fällen/100 Patienten mit allogener Stammzelltransplantation in den USA; in Europa kann von einer ähnlichen Inzidenz ausgegangen werden (Ullmann et al. 2018; van de Peppel et al. 2019; Mellinghoff et al. 2018). Patienten*innen mit schweren Verläufen von COVID-19 haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko eine invasive Aspergillose der Lungen zu entwickeln (Köhler et al. 2021).

Candida spp. kommen weltweit vor und können aus menschlichen und tierischen Proben sowie aus Umweltproben nachgewiesen werden. Candida spp., vor allem C. albicans, sind Bestandteil der normalen Standortflora des Menschen und besiedeln den kompletten Gastrointestinaltrakt sowie die angrenzende Haut und Schleimhaut. Dementsprechend werden Candida spp. häufig aus Abstrichen von Mund, Rachen, Rektum und Vagina sowie aus Sputum und Urinproben angezüchtet, ohne dass diesem Nachweis bei immunkompetenten Patienten eine pathogene Bedeutung zukommen muss. Die meisten invasiven Candida-Infektionen sind endogenen Ursprungs, allerdings ist eine Übertragung von Mensch zu Mensch möglich.

Wahrscheinlich bedingt durch den zunehmenden Einsatz von Antimykotika (Abschn. 5) zeichnet sich in den letzten Jahren eine Steigerung der invasiven Infektionen durch Nicht-Candida-albicans-Spezies ab, z. B. C. auris, C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis (Bidaud et al. 2018; Kordalewska und Perlin 2019; Jeffery-Smith et al. 2017; Du et al. 2020; Giacobbe et al. 2020).

Die unterschiedlichen Spezies, die mit dem klinischen Bild der Mucormykose (auch Zygomykose) assoziiert sein können, sind opportunistische Umweltpilze, die sich im Wesentlichen bei der Zersetzung von organischen Substanzen wie Kompost, Tierexkrementen und Nahrungsmitteln (z. B. Obst, Brot) finden. Die epidemiologischen Daten (Tab. 2) sind aufgrund der eingeschränkten in-vitro-Kultivierbarkeit der unterschiedlichen Spezies nur bedingt aussagekräftig, durch den zunehmenden Einsatz von molekularbiologischen Verfahren sind hier zukünftig belastbarere Daten zu erwarten. Unabhängig von der auslösenden Spezies werden diese Infektionen in Anlehnung an den gängigen Sprachgebrauch im Folgenden unter Mucorinfektionen subsumiert.

Die Infektionen sind insgesamt selten, Studien zeigen eine Inzidenz von 1,7 Fällen/1.000.000 Einwohner in den USA beziehungsweise fünf Fällen/10000 Autopsien, womit Infektionen durch Aspergillus spp. oder Candida spp. etwa 10- bis 50-fach häufiger sind (Kontoyiannis et al. 2010). In prospektiven Erhebungen in Risikopopulationen lagen die Inzidenzen bei Patienten mit Organ- bzw. Stammzelltransplantation mit 0,6/1000 bzw. 3,8/1000 deutlich höher (Kontoyiannis et al. 2010; Pappas et al. 2010). Die meisten Mucorinfektionen sind ambulant erworben und entstehen nach Kontamination von (Brand-)Wunden oder Ingestion von mit Sporen kontaminierten Lebensmitteln, allerdings sind auch Fälle von nosokomialer Übertragung, z. B. durch kontaminierte Verbände oder Injektionsnadeln, beschrieben. Wesentliche patientenseitige prädisponierende Faktoren sind Diabetes mellitus, ketoazidotische Stoffwechsellage, Erkrankungen mit Eisenüberladung (Hämosiderose) und Therapie mit Glukokortikosteroiden (Cornely et al. 2019). Diese Faktoren haben während der COVID-19-Pandemie zu einer erheblichen Zunahme rhino-orbito-zerebraler Mucormykosen in Südostasien, vor allem Indien, geführt. Es wurden über 60.000 Fälle berichtet (Rudramurthy et al. 2021). In Deutschland waren nur einige wenige Patienten betroffen (Seidel et al. 2021).

C. neoformans (var. neoformans und var. grubii) und C. gattii sind die beiden wesentlichen Erreger von Cryptococcus-Infektionen, auch wenn es vereinzelte Berichte von Infektionen mit anderen Cryptococcus spp. wie z. B. C. laurentii gibt. C. neoformans und C. gattii finden sich im Boden und in zerfallenden organischen Substanzen, C. neoformans kann zusätzlich aus Vogelkot isoliert werden, wobei unklar ist, ob die Vögel Teil des natürlichen Habitats sind oder nur passager kolonisiert werden. C. gattii wurde initial nur an Eukalyptusbäumen und Koalabären in Australien und Südostasien nachgewiesen, in neueren Studien allerdings auch in Wasser- und Bodenproben in Nordamerika (Engelthaler et al. 2014). Es gibt wenige Daten zur generellen Inzidenz von Cryptococcus spp. beim Menschen, offensichtlich sind klinisch inapparente Infektionen häufig – die Antikörperprävalenz liegt z. B. bei Kindern in New York mit zehn Jahren bei > 90 % –, aber die Durchseuchung und Verteilung der unterschiedlichen Spezies variiert in Abhängigkeit von geografischer Region und Patientenkollektiv stark (Perfect 2010; McKenney et al. 2014; Sanchini et al. 2014; Nematollahi und Dioverti-Prono 2020). Invasive Infektionen treten zu etwa 80 % bei immunkompromittierten Patienten auf, bei ca. 20 % der Patienten sind keine zugrunde liegenden Immundefekte nachweisbar. Außerhalb der Risikopopulationen liegt die Inzidenz bei 0,8/1.000.000 Personen und ist bei Männern höher als bei Frauen (Perfect 2010). Durch die Assoziation von Cryptococcus-Infektionen mit HIV/AIDS variiert die Inzidenz weltweit stark in Abhängigkeit von der Verbreitung und den Therapiemöglichkeiten für HIV/AIDS. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch erfolgt nicht, allerdings wurden Fälle von transplantatassoziierten Infektionen beschrieben.

Pneumocystis  jirovecii-Pneumonie (vormals P. carinii, PCP) wurde initial bei unterernährten Kindern und Frühgeborenen beschrieben, eine Exposition gegenüber dem Erreger erfolgt offensichtlich in frühester Kindheit (Walzer 1999; Vargas et al. 2001), die Übertragung erfolgt wahrscheinlich von Mensch zu Mensch von infizierten oder subklinisch kolonisierten Patienten. Eine klinisch apparente Infektion tritt in der Regel nur bei immunkompromittierten Patienten als Folge einer akuten Ansteckung auf, eine langfristige Kolonisation und Reaktivierung wurde wiederholt diskutiert, ist aufgrund der aktuellen Datenlage aber sehr unwahrscheinlich (Wakefield et al. 2003; Christopeit et al. 2020).

Die klinische Manifestation einer Mucorinfektion hängt wesentlich mit den zugrunde liegenden prädisponierenden Faktoren zusammen und reicht von primär lokalisiertem Befall bis hin zur fulminant disseminierten gefäßinvasiven Infektion mit hoher Letalität. Man unterscheidet neben den disseminierten und kutanen Manifestationen im Wesentlichen rhinozerebrale, pulmonale oder gastrointestinale Infektionen. Die klinischen Symptome sind in keiner Weise pathognomonisch; so finden sich bei der rhinozerebralen Form Schmerzen im betroffenen Bereich und Schwellungen der Schleimhäute, bei einer pulmonalen Beteiligung auch trockener Husten. Disseminierte Infektionen verlaufen initial häufig inapparent oder sind durch die Lokalsymptome der befallenen Organe gekennzeichnet (Cornely et al. 2019).

Während Infektionen mit C. neoformans vor allem bei immunkompromittierten Patienten beschrieben werden, wird C. gattii häufig bei immunkompetenten Patienten isoliert. Die klinische Manifestation wird von den zugrunde liegenden Risikofaktoren und dem Erregersubtyp beeinflusst. Die Meningoenzephalitis stellt die häufigste Manifestation dar, gefolgt von pulmonalen Infektionen, wobei Cryptococcus spp. prinzipiell jedes Organ befallen können. Manifestationen außerhalb des Zentralnervensystems sind bei Patienten ohne HIV-Infektion häufiger, bei transplantationsassoziierten Infektionen dominieren pulmonale Infektionen. Bei etwa 40 % der Patienten mit Meningitis durch Cryptococcus spp. findet sich eine Mitbeteiligung der Augen, meist in Form einer Uveitis oder disseminierten Chorioretinitis (Sloan und Parris 2014; Nematollahi und Dioverti-Prono 2020).

Folgende Patientengruppen haben ein deutlich erhöhtes Risiko, eine Pneumocystis-Pneumonie zu entwickeln und sollten daher wenn möglich eine entsprechende Prophylaxe erhalten: Patienten mit primären Immundefekten (z. B. ideopathische CD4-T-Lymphzytopenie), Patienten unter immunsuppressiver, CD4-Zellen-vermindernder Therapie (z. B. mit Steroiden, TNF-alpha-Inhibitoren, Alemtuzumab, Temozolomid, Fludarabine oder Cyclophosphamid), HIV-positive Patienten mit bekannter Pneumocystis-Anamnese, einer CD4-Zellzahl < 200/μl oder einer oropharyngealen Candidiasis sowie Patienten nach Transplantation in einem Zeitraum von drei bis zwölf Monaten (Christopeit et al. 2020).

Die Diagnose von invasiven Candida-Infektionen erfolgt in der Regel durch eine Kombination aus Klinik, Bildgebung und dem kulturellen Nachweis von Candida spp. aus Punktions- oder Biopsiematerial. Da bei der Mehrzahl der Fälle Organmanifestationen Teil einer systemischen Infektion mit Candidämie sind, sollten bei entsprechendem Verdacht immer Blutkulturen gewonnen werden.

Der Nachweis von Candida spp. im Urin ist häufig ein Zufallsbefund und Ausdruck sekundärer Kontamination ohne pathologische Bedeutung, muss aber bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren (z. B. Immunsuppression, Urindauerkatheter, Diabetes mellitus, Nierensteine) eine weitere lokale Abklärung (z. B. Zystoskopie) und/oder den Ausschluss einer systemischen Candida-Infektion (Blutkulturen) nach sich ziehen (Kauffman et al. 2011; Ruhnke et al. 2012; Cornely et al. 2012; Lortholary et al. 2012; Ullmann et al. 2012).

Aufgrund der häufigen Beteiligung des Auges bei systemischen Candida-Infektionen ist auch ohne klinische Symptome eine Ophthalmoskopie in jedem Fall indiziert. Obwohl die einzelnen Organmanifestationen in hohem Maße mit einer systemischen Candidiasis assoziiert sind, bleibt die Diagnostik problematisch, insbesondere da in einer Vielzahl der Fälle Blutkulturen negativ bleiben und die Interpretation von Candida-Nachweisen aus nicht primär sterilen Proben häufig schwierig ist, sodass weniger als die Hälfte der disseminierten Candida-Infektionen rechtzeitig diagnostiziert wird.

Neben der Klinik (Abb. 3) und Bildgebung (CT) ist zur Sicherung der Diagnose und ggf. zur Abgrenzung gegen andere Infektionen durch Pilze oder Bakterien mit ähnlichen klinischen und bildmorphologischen Befunden eine mikrobiologische Untersuchung von Gewebeproben notwendig. Eine kulturelle Anzucht ist prinzipiell möglich, häufig ermöglicht der mikroskopische Nachweis von Pilzen im Gewebe schon eine entsprechende Diagnose. Eine schnelle Diagnosestellung ist entscheidend, da sich die Therapie von anderen invasiven Mykosen unterscheidet. Bei der kutanen und der rhinozerebralen Verlaufsform kommt es, insbesondere bei rascher Progredienz, zur Bildung schwarzer, nekrotischer Areale, die allerdings nur bei etwa der Hälfte der Patienten nachgewiesen werden (Cornely et al. 2019).

Die Diagnose der Meningitis durch Cryptococcus spp. kann durch mikroskopischen (Tuschefärbung) oder kulturellen Nachweis des Erregers aus dem Liquor erfolgen, laborchemisch imponiert meist eine erhöhte Zellzahl, wobei normale Werte eine Cryptococcus-spp.-Meningoenzephalitis, insbesondere bei HIV-Patienten, nicht ausschließen. Der Nachweis von Cryptococcus-spp.-Antigen aus dem Liquor und/oder dem Serum, falls eine Liquorpunktion nicht möglich ist, ermöglicht eine schnelle Diagnostik mit hoher Sensitivität und Spezifität, eignet sich allerdings nicht zur Therapiekontrolle. Die Bildgebung ist bei der Meningoenzephalitis häufig unspezifisch (normales CT in ca. 50 % der Fälle). Im Gegensatz dazu zeigen sich im CT bei der pulmonalen Manifestation lokale oder diffuse Infiltrationen, besonders bei HIV-Patienten sollte hier auch eine Koinfektion mit Pneumocystis spp. in Betracht gezogen werden.

Die Therapie bei der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose zielt primär auf eine Verbesserung der Grunderkrankung. Bei aktuell eingeschränkter Datenlage werden im akuten Schub in der Regel Glukokortikosteroide, ggf. in Kombination mit einer Aspergillus-wirksamen antimykotischen Therapie, eingesetzt.

Therapie der Wahl beim Aspergillom ist die vollständige chirurgische Entfernung, wobei die Lage der Raumforderung, die Adhäsion der Pilze an das umgebende Gewebe und die häufig bestehende pulmonale Gesamtsituation der Patienten berücksichtigt werden.

Aktuelle Empfehlungen zur Therapie der invasiven Aspergillose richten sich nach Grunderkrankung und Manifestationsort und umfassen Voriconazol (Evidenzgrad AI, ECIL-3, AGIHO, IDSA) und liposomales Amphotericin B (ECIL-3, AGIHO, IDSA), ggf. in Kombination mit chirurgischer Therapie (zerebrale Aspergillose, AGIHO) (Pappas et al. 2009; Ruhnke et al. 2012; Cornely et al. 2012; Mousset et al. 2014; Maschmeyer et al. 2015; Maertens et al. 2018; Tissot et al. 2017; Ullmann et al. 2018). Aufgrund der sich rasant entwickelnden Datenlage muss auch hier auf die jeweils aktuellen Empfehlungen der unterschiedlichen Fachgesellschaften verwiesen werden.

Zu nahezu allen Aspekten der Therapie von invasiven Candida-Infektionen gibt es aktuelle Übersichtsarbeiten (Leroux und Ullmann 2013; Maschmeyer et al. 2015) und/oder Leitlinien der unterschiedlichen Fachgesellschaften (ECIL-3, IDSA, AGIHO, PEG/DMykG, ESCMID) mit Fokus auf die unterschiedlichen Patientengruppen, zumeist mit einer Unterteilung in neutropene und nicht-neutropene Patienten (Pappas et al. 2009, 2016; Ruhnke et al. 2012; Cornely et al. 2012; Mousset et al. 2014; Maschmeyer et al. 2015; Kullberg et al. 2019; Maertens et al. 2018; Martin-Loeches et al. 2019). Im Wesentlichen stehen für die primäre/empirische Therapie Echinocandine, liposomales Amphotericin B und Voriconazol im Fokus der Empfehlungen, allerdings variieren diese deutlich in Abhängigkeit von Patientengruppe, Grunderkrankung, Lokalisation der Erkrankung und identifizierter Candida spp. , sodass eine detaillierte Darstellung hier aus Platzgründen unterbleiben muss.

Wie bei den Aspergillus-Infektionen ist auch bei Infektionen durch Mucorales spp. eine schnelle Diagnosestellung entscheidend. Für die systemische antimykotische Therapie wird aktuell liposomales Amphotericin B favorisiert. Daten aus einer aktuellen Übersichtsarbeit auf Basis von 96 Fällen aus den Jahren 2003–2011 sprechen für einen Nutzen von Posaconazol als Kombinations- oder Alternativtherapie (Vehreschild et al. 2013). Mit Isavuconazol liegt ein weiteres Medikament zur Therapie der Mucormykosen vor (Marty et al. 2016). Neben der medikamentösen Therapie ist die Therapie der Grunderkrankung bzw. der prädisponierenden Faktoren essenziell. Je nach Manifestationsort ist eine zusätzliche chirurgische Intervention mit wiederholtem Debridement nekrotischer Gewebsanteile oder radikaler Resektion lebensnotwendig, um eine Ausbreitung in umgebende Strukturen zu verhindern (Cornely et al. 2014a, b, 2019; Tissot et al. 2017).

Die Therapie der Infektionen durch Cryptococcus spp. stützt sich auf die Induktionstherapie mit Amphotericin B in unterschiedlichen Formulierungen in Kombination mit Flucytosin sowie eine anschließende Langzeitbehandlung mit Fluconazol. Für C.-gattii-Infektionen kann eine langzeitige Fluconazoltherapie ausreichend sein. Detaillierte Therapieempfehlungen finden sich z. B. in den aktuellen Leitlinien der IDSA und der WHO (Perfect et al. 2010; WHO 2011, 2018; CDC et al. 2019).

Mittel der Wahl zur Therapie einer Pneumocystis-Infektion ist Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol, TMP-SMX), das auch zur Prophylaxe eingesetzt werden kann. Daten zu Therapieregimen mit anderen Substanzen gibt es vor allem für HIV-Patienten. Allerdings ist zu erwarten, dass sich diese auf andere Patientenpopulationen übertragen lassen. Vergleichbare Wirksamkeiten wie TMP-SMX bei der Therapie der Pneumocystis-Infektionen haben unter anderem Kombinationen von Trimethoprim mit Dapson oder Clindamycin mit Primaquin gezeigt. Atovaquon und Pentamidin als Monotherapien zeigten eine geringere Aktivität, sind aber z. B. im Falle einer Unverträglichkeit vorzuziehen. Zur Prophylaxe empfehlen neuere Arbeiten nach wie vor TMP-SMX als Mittel der Wahl, bei Unverträglichkeit können Dapson, inhalatives Pentamidin oder Atovaquon eingesetzt werden (Neumann et al. 2013; Fishman et al. 2019; Ghembaza et al. 2020).

Verlauf und Prognose einer invasiven Candida-Infektion hängen wesentlich von der frühzeitigen und richtigen antimykotischen Therapie ab, die gegebenenfalls in Abhängigkeit von Speziesbestimmung und Resistenztestung angepasst werden muss.

Die besten Überlebenschancen bestehen bei frühzeitiger Diagnose und einer Kombination aus aggressiver Therapie und rascher Korrektur der zugrunde liegenden Faktoren, wobei die Prognose entscheidend vom Manifestationsort abhängt. Pulmonale Verlaufsformen sind mit einer Letalität von 50–70 % assoziiert, bei disseminierten Formen liegt die Letalität bei 95–100 % (Cornely et al. 2019).

Bei Infektionen durch Cryptococcus spp. ist die Therapie der Grunderkrankung der entscheidende Faktor für die Langzeitprognose, auch der Verlauf und der Stellenwert der primären systemischen antimykotischen Therapie sind eng mit der Grunderkrankung assoziiert. Während ein hoher Anteil der Patienten mit HIV ohne adäquate Therapie innerhalb von zwei Wochen an einer zerebralen Infektion mit Cryptococcus spp. verstirbt (Saag et al. 2000), betrug dieser Zeitraum bei Patienten ohne HIV-Infektion in älteren Studien mehrere Jahre (Perfect 2010). In den USA ist die assoziierte Letalität von Infektionen durch Cryptococcus spp. in den Jahren 2000–2010 drastisch zurückgegangen (Barragan et al. 2014; Limper et al. 2017).

Ohne adäquate antimykotische Therapie verläuft die durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie tödlich. Wesentliche Prognosefaktoren sind der alveolär-arterielle Sauerstoffgradient und die Schwere zugrunde liegender/begleitender Lungenerkrankungen sowie bei HIV-Patienten interstitielle Fibrose, Ödem, Erhöhung von peripheren Neutrophilenzahlen und Interleukin 8 im Bronchialsekret, erhöhte Laktatdehydrogenase und erniedrigtes Albumin im Serum, Alter über 60 Jahre und CD4-Zellzahl. Auch nach adäquater Therapie besteht eine hohe Rezidivgefahr, solange die zugrunde liegende Immunschwäche nicht beseitigt werden kann. Unter Therapie liegt die Letalität je nach Risikofaktoren, Zeitpunkt und Umfang der Therapie von Infektion und Grunderkrankung bei 30–70 % (Walzer 2010; Tasaka und Tokuda 2012; Limper et al. 2017).