Pathogenese und Therapie der Anämie bei Tumorerkrankung
Verfasst von: Hartmut Link und Heinz Ludwig
Eine Anämie bei onkologischen Patienten sollte immer abgeklärt werden. Häufig bestehen ein funktioneller oder absoluter Eisenmangel, verursacht durch tumorbedingte vermehrte Produktion inflammatorischer Zytokine und insbesondere von Hepcidin, das zu einer verminderten intestinalen Eisenresorption und Verschiebung von zirkulierendem Eisen in zelluläre Eisenspeicher führt. Weiters findet sich häufig ein relativer oder, seltener, ein absoluter Mangel an Erythropoetin. Beide Faktoren stellen die häufigsten Ursachen für eine Tumoranämie dar, die durch Tumortherapie weiter verstärkt werden kann. Zur Absicherung der Diagnose Tumoranämie sollten andere Faktoren wie Hämolyse, Blutverlust, Hämodilution, Hypersplenismus, Vitamin-B12- und Folsäuremangel sowie seltene Formen von erworbenen (myelodysplastische Neoplasien, aplastische Anämie) und genetisch bedingten Anämien (Fanconi-Anämie, Thalassämie, Sichelzellanämie etc.) ausgeschlossen werden. Eine kausale Therapie sollte, wenn immer möglich, prioritär angestrebt werden. Bei chemotherapieinduzierter, symptomatischer Anämie ist eine Stimulation der Erythropoese mit Epoetinen indiziert, bei Vorliegen eines absoluten oder funktionellen Eisenmangels empfiehlt sich zusätzlich eine Substitution mit intravenös verabreichtem Eisen, da eine orale Behandlung aufgrund der bei Entzündungen und bei aktiven Tumoren stark reduzierten enteralen Eisenresorption keine ausreichende Versorgung der Erythropoese mit Eisen gewährleistet kann. Für die Kombinationstherapie aus Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) und intravenös verabreichtem Eisen wurden außerdem ein geringerer Transfusionsbedarf und ESA-Verbrauch und eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten nachgewiesen.
Die Verabreichung von Erythrozytenkonzentraten (EK) ist in der Regel erst beim Unterschreiten eines Hb-Werts von 7–8 g/dl (4,35–4,97 mmol/l) unter Berücksichtigung der Gesamtsituation des Patienten indiziert. Wenn möglich sollte nur ein EK transfundiert werden. Die Transfusionsrate sollte weitgehend minimiert werden, eventuell im Rahmen einer interdisziplinären Kooperation und Verfolgung von etablierten Blutmanagement-Algorithmen.
Der untere Referenzwert des Hämoglobins (Hb) ist bei mitteleuropäischen Erwachsenen, abhängig vom Alter, bei nicht schwangeren Frauen mit 12 g/dl (7,5 mmol/l) und bei Männern mit 13 g/dl (8,0 mmol/l) definiert (World-Health-Organization 2011). Wird eine Anämie nachgewiesen, sollte diese immer abgeklärt werden.
Bei ca. 40 % der Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen findet sich eine Anämie mit einem Hb-Wert von <12 g/dl; bei etwa 10 % dieser Patienten liegt der Hb-Wert unter 10 g/dl und bei einem kleinen Prozentsatz (1,3 %) unter 8 g/dl (Ludwig et al. 2004). Allerdings schwankt die Prävalenz der tumorassoziierten Anämie in Abhängigkeit von bestimmten Faktoren wie z. B. Tumorentität, Stadium der Erkrankung, Art und Intensität der Behandlung, Alter, und Ansprechen auf die Tumortherapie. Besonders häufig wird eine Anämie bei Patienten mit Lungenkrebs (71 %) und bei Patienten mit gynäkologischen Tumoren (65 %) beobachtet (Schrijvers et al. 2010). Dies hängt mit der bei diesen Patienten häufig eingesetzten Platin-basierten Chemotherapie zusammen, da Platine die renale Erythropoetinproduktion zusätzlich supprimieren.
Mehrere Studien haben eine verminderte Lebensqualität bei Krebspatienten mit Anämie aufgezeigt (Littlewood et al. 2001; Witzig et al. 2005). Weitere Folgen der Blutarmut sind eine signifikante Reduktion der physischen Leistungsfähigkeit sowie eine Zunahme der für Patienten sehr belastenden Fatigue. Anämie ist auch ungünstig für den Verlauf und die Therapie bösartiger Erkrankungen und für das Überleben der Patienten (Cella et al. 2004; Huang et al. 2018; Iqbal et al. 2017; Lind et al. 2002; Mispelbaum et al. 2022; Wan et al. 2013).
Die Ursachen der Blutarmut bei Tumorpatienten sind meist multifaktoriell, sodass zuerst immer eine sorgfältige diagnostische Abklärung erfolgen soll, nach deren Ergebnis die Therapie ausgerichtet werden muss. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle sind tumorbedingte Faktoren für die Ausbildung einer Anämie verantwortlich.
Die eigentliche „Tumoranämie“ ist ein paraneoplastisches Syndrom, das durch die erhöhte Produktion von inflammatorischen Zytokinen, die als Reaktion des Immunsystems auf die bösartige Erkrankung ausgeschüttet werden und die Erythropoese auf verschiedene Weise unterdrücken. Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin-(IL-)1 und Interferon-(IFN-)α inhibieren die renale Erythropoetinproduktion, woraus ein relativer und seltener ein absoluter Erythropoetinmangel resultiert. TNF, IL-1 und IFN-γ supprimieren die Erythropoese, während IL-6 die Produktion von Hepcidin in der Leber stimuliert. Hepcidin hemmt die Aufnahme von Eisen (auch jenes von oraler Eisentherapie) aus dem Duodenum und die Eisenfreisetzung aus den Speichern des retikuloendothelialen Systems (RES). Dadurch steht der Erythropoese zu wenig Eisen zur Verfügung, sodass ein funktioneller Eisenmangel und in weiterer Folge eine Anämie resultieren (Abb. 1).
Abb. 1
Mechanismen, die zur Anämie und Eisenrestriktion bei Tumorpatienten führen: 1. Tumorzellen, Entzündungen stimulieren die Zytokinbildung. 2. Die Zytokine hemmen die Bildung von Erythrozyten. 3. Hemmung der Erythropoetinproduktion in der Niere, 4. IL-6 stimuliert die Hepcidinbildung in der Leber, 5. Hepcidin hemmt durch die Ferroportinblockade die Eisenaufnahme aus dem Duodenum und die Freisetzung von Speichereisenaus dem retikuloendothelialen System (RES) von Knochenmark und Leber. Die supprimierte Erythropoese, Erythropoetin- und funktioneller Eisenmangel resultieren in einer verminderten Blutbildung, entsprechend einer hypoproliferativen Anämie. IL – Interleukin, TNF – Tumor Nekrose Faktor, IFN – Interferon, EPO – Erythropoetin
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Außerdem wurde bei Tumorpatienten eine verkürzte Halbwertszeit der Lebensdauer von Erythrozyten beschrieben, die auf eine bei Tumorpatienten häufige Erhöhung der Aktivität des retikuloendothelialen Systems und auf erhöhte TNF-Spiegel zurückgeführt wird (Birgegard et al. 2005). Diese Veränderungen finden sich auch bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, wie z. B. bei chronischen Infektionen und bei Autoimmunkrankheiten, weswegen diese Anämieform als Anämie chronischer Erkrankung bezeichnet wird (Weiss et al. 2019).
Zusätzlich zu diesen häufigen Ursachen können auch viele Zytostatika, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Strahlentherapie durch Hemmung der Erythropoese und der Bildung von Erythropoetin Anämien verursachen.
Differenzialdiagnostisch kommen neben der Toxizität der Chemotherapie für die Erythropoese eine akute oder chronische Blutung, Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, Hämolyse, Niereninsuffizienz oder die Anämie der chronischen Erkrankung mit funktionellem Eisenmangel in Betracht. Auch stärkerer Alkoholkonsum kann zur Anämie führen. Häufig finden sich gleichzeitig mehrere Ursachen. Tab. 1 zeigt den diagnostischen Pfad, der bei Tumorpatienten mit Anämie empfohlen wird (Aapro et al. 2018; Leitlinienprogramm-Onkologie 2016).
Ferritin zählt zu den Akut-Phase-Proteinen und ist daher häufig bei entzündlichen und malignen Erkrankungen normal oder erhöht, was einen bestehenden Eisenmangel maskieren kann (Ganz und Nemeth 2009). Analog dazu kann auch die Transferrinsättigung trotz normaler Eisenspeicher bei chronischen Erkrankungen erniedrigt sein. Somit wird bei Tumorerkrankungen eine Ferritin-Serumkonzentration von unter 100 ng/ml als Hinweis für einen relativen oder absoluten Eisenmangel gewertet.
Weitere diagnostische Hinweise können durch die Bestimmung der Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors (sTfR) (nur ohne Chemotherapie) sowie von Zinkprotoporphyrin (ZPP), des Prozentsatzes hypochromer Erythrozyten oder des Retikulozytenhämoglobins für die Diagnosestellung gewonnen werden (Theurl et al. 2009; Thomas et al. 2013).
Häufig bei Anämie chronischer Erkrankung erhöhte Werte:
Dies ist Folge eines funktionellen Eisenmangels („functional iron deficiency“, FID), charakterisiert durch eine Transferrinsättigung <20 % und einen Ferritinserumspiegel >30–800 ng/ml. In dieser Situation finden sich auch erhöhte Werte von sTfR, ZPP sowie des Anteils hypochromer Erythrozyten (>6 %), während das Retikulozytenhämoglobin erniedrigt ist (<28 pg) (Thomas et al. 2013).
Behandlung der therapie- bzw. tumorbedingten Anämie
Eine Korrektur einer moderaten Anämie mit Hb-Werten zwischen 10 und 13g/dl kann, so lange keine anämiebedingten Beschwerden vorliegen, zurückgestellt werden; kommt es zu klinischen Beschwerden oder Symptomen, ist eine Behandlung erforderlich. Bei der Therapieentscheidung sollten auch das Patientenalter sowie Komorbiditäten, wie z. B. koronare Herzerkrankung, berücksichtig werden.
Für die Behandlung gibt es mehrere Optionen, die vom Beschwerdebild und dem Grad der Anämie abhängen. Bei stark reduzierten Hb-Werten (<8 g/dl) und gleichzeitig signifikanten klinischen Beschwerden, die eine rasche Korrektur erforderlich machen, stellt die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten die Therapie der Wahl vor, da diese in der Regel zu einem sofortigen Hb-Anstieg führt. Abgesehen von dieser eher seltenen Situation empfiehlt sich bei Patienten unter laufender Chemotherapie der Einsatz von Erythropoetin gegebenenfalls in Kombination mit parenteraler Eisengabe (Ludwig et al. 2015; Leitlinienprogramm-Onkologie 2016; Aapro et al. 2018). Bei Tumorpatienten ohne begleitende Chemotherapie und Vorliegen eines funktionellen oder eines absoluten Eisenmangels empfiehlt sich die parenterale Verabreichung von Eisen (Henry 2010; Leitlinienprogramm-Onkologie 2016; Aapro et al. 2018). An dieser Stelle soll nochmals darauf hingewiesen werden, dass andere Defizite, wie z. B. Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel, substituiert werden müssen.
Eisenmangelanämie
Ein Eisenmangel tritt bei Tumorpatienten sehr häufig auf. So wurde in einer größeren Untersuchung an Tumorpatienten eine höhere Inzidenz von Eisenmangel (43 %, definiert durch Transferrinsättigung [TSAT] <20 %) als von Anämie (33 %, definiert durch Hb <12 g/dl) beobachtet (Ludwig et al. 2013).
Für die Behandlung der Patienten mit Eisenmangel sollte orales Eisen nur dann herangezogen werden, wenn die Tumorerkrankung weitgehend kontrolliert ist und die Patienten daher auch keine Zeichen einer chronischen Entzündung aufweisen, weil andernfalls das bei inflammatorischen Veränderungen erhöhte Hepcidin die enterale Eisenresorption stark reduzieren würde. Empfehlenswert für die orale Behandlung sind Eisen-II-Sulfat oder andere zweiwertige Eisenverbindungen in einer täglichen Dosis von 50–100 mg. Bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit einer oralen Therapie aus oben genannten Gründen ist die parenterale Gabe von Eisen(III)-Komplexen indiziert. Die intravenöse Eisengabe bei Eisenmangel erfolgt bis zur Normalisierung der Ferritinkonzentration (>100 ng/ml), wofür in der Regel die Zufuhr von 600–1500 mg intravenös appliziertem Eisen erforderlich ist (Ludwig et al. 2015). Bei Patienten mit tumorassoziierter Anämie bei funktionellem Eisenmangel (TSAT ≤20 %, Ferritin >30 ng/ml [Frauen], >40 ng/ml [Männer]) kann mit intravenöser Eisensubstitution alleine eine Korrektur der Anämie erreicht werden (Hedenus et al. 2014). Bei Ferritinwerten >800 ng/l oder einer Transferrinsättigung >50 % sollte keine Eisensubstitution erfolgen.
Für die intravenöse Eisensubstitution stehen kolloidal gelöste Nanopartikel zur Verfügung, die aus einem polymeren Eisen(III)-haltigen Kern und aus einer Kohlenhydrathülle bestehen. Die gefürchteten allergischen und anaphylaktischen Reaktionen der intravenösen Eisenpräparate sind in erster Linie auf deren Kohlenhydratanteil zurückzuführen, insbesondere beim früher verwendeten hochmolekularen Dextran. Eisenkomplexe mit niedrigmolekularem Dextran sind verträglicher und prinzipiell gut anwendbar. Das Risiko der Überempfindlichkeit ist höher als bei den Dextran-freien Präparaten. Die Nebenwirkungsrate für die niedermolekularen Dextrane liegt in Europa bei 68,9 Adverse Events (AE) pro 1 Mio. 100-mg-Äquivalentdosen und damit deutlich höher als bei Dextran-freien Präparaten. Die IV-Eisentherapie ist sicher (Buchrits et al. 2022). Akute Überempfindlichkeitsreaktionen auf Eiseninfusionen sind sehr selten, können aber lebensbedrohlich sein. Eine durch Eisen-Nanopartikel ausgelöste Pseudoallergie in Verbindung mit einer Komplementaktivierung ist wahrscheinlich ein häufigerer pathogenetischer Mechanismus bei akuten Reaktionen auf moderne intravenöse Eisenpräparate als eine IgE-vermittelte immunologische Reaktion. Zu den wichtigsten Risikofaktoren für Überempfindlichkeitsreaktionen gehören eine frühere Reaktion auf Eiseninfusionen, eine hohe Eiseninfusionsrate, multiple Arzneimittelallergien, schwere Atopie und möglicherweise systemische entzündliche Erkrankungen (David et al. 2014).
Die in Deutschland zugelassenen Dextran-freien Präparate sind in Tab. 2 gelistet.
Tab. 2
In Deutschland zugelassene Dextran-freie i.v. Eisenkomplexe (Hastka et al. 2022, Fachinformationen)
Fe(III)-Natrium-D-Gluconat
Fe(III)-Hydroxid-Saccharose
Fe(III)-Carboxymaltose
Fe(III)-Derisomaltose
Maximale Tagesdosis bei i.v. Infusion/i.v Injektion (mg)
Maximale Wochendosis bei i.v. Infusion/i.v Injektion (mg)
437,5/437,5
7/kg maximal 500/7/kg maximal 500
1000/1000
20/kg/ 500 bis zu drei Mal pro Woche
B12- und Folsäuremangel
Bei nachgewiesenen Folsäuremangel wird eine Behandlung mit 5 mg Folsäure p.o. täglich empfohlen. Allerdings sollten die Ursachen ergründet und gegebenenfalls behandelt werden. Folsäuremangel findet sich häufiger bei älteren Menschen mit nicht auseichend ausgewogenenErnährungsgewohnheiten. Chronischer Alkoholkonsum stellt eine weitere nicht seltene Ursache dar. Dies gilt auch für Vitamin-B12-Mangel, der vorzugsweise parenteral kompensiert werden soll (z. B. 1 mg 2x pro Woche i.m. für drei Wochen, danach 1 mg/Monat für ca. drei Monate, danach alle drei Monate). Vitamin B12 kann aber auch oral verabreicht werden, da etwa 1 % einer oral eingenommen Dosis resorbiert wird. Somit kann mit einer Langzeittherapie von 2–3 mg/Tag eine langsame Kompensation des Defizits erreicht werden (Eussen et al. 2005). Dies funktioniert auch bei Intrinsic-Faktor-Mangel, Gastrektomie oder Darmresektion, da diese geringe Resorption über Diffusion des kleinen Moleküls in die Enterozyten und damit in den Organismus erfolgt.
Therapie der chemotherapieinduzierten Anämie mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA, Epoetinen)
Das Behandlungskonzept basiert auf dem Vorliegen eines relativen Mangels (im Vergleich zum Schweregrad der Anämie) an endogenem Erythropoetin, der mit gentechnologisch produziertem Erythropoetin kompensiert werden kann. Außerdem gilt es, die durch Inflammation und/oder Chemotherapie supprimierte Erythropoese durch Stimulation mit hohen Dosen exogenem Erythropoetins zur Proliferation anzuregen (Ludwig et al. 2004; Miller et al. 1990; Aapro et al. 2018).
Die Indikation für eine Therapie mit Erythropoetinen ist auf anämische Tumorpatienten mit einem Hb <10 g/dl während der Chemotherapie beschränkt. Einzige Ausnahme hinsichtlich Chemotherapie stellt das myelodysplastische Syndrom dar (s. unten). Weiters sollte berücksichtigt werden, dass zusätzlich zur Anämie ein funktioneller Eisenmangel vorliegen kann (s. oben), der auch durch die Epoetintherapie induziert oder verstärkt werden kann. Die Empfehlung zur Erythropoetintherapie wird auch durch die S3-Leitlinie „Supportivtherapie 2016“ der Deutschen Krebsgesellschaft (Leitlinienprogramm-Onkologie 2016) sowie durch Therapieempfehlungen von ESMO ausgesprochen (Aapro et al. 2018). Die Zielsetzung der Erythropoetintherapie liegt in der Vermeidung von Erythrozytentransfusionen und in einer Verbesserung der anämiebedingten Symptome.
Die Dosierungen und Therapieintervalle richten sich nach den Empfehlungen der verschiedenen Hersteller. Feste Dosierungen von Epoetin alfa (40.000 I.E./Woche), Epoetin beta 30.000 I.E./Woche, Epoetin theta (20.000 I.E./Woche) oder Darbepoetin alfa (2,25 μg/kg KG/Woche oder 500 μg/3 Wochen) werden empfohlen. Eine Höherdosierung (Verdopplung) bei Nichtansprechen (<1 g/dl [0,62 mmol/l] nach vier Wochen ist nur bei Epoetin theta klinisch untersucht und sinnvoll. Die Therapie sollte bei Nichtansprechen nach sechs bis acht Wochen abgesetzt werden und bei Ansprechen vier Wochen nach Ende der Chemotherapie.
Die zusätzliche intravenöse Eisentherapie bei onkologischen Patienten führt zu signifikant größeren Hb-Anstiegen als die Therapie mit Epoetin allein oder mit zusätzlichem oralem Eisen (das meist unwirksam ist, s. oben) (Auerbach und Schrier 2017; Ludwig et al. 2015; Mhaskar et al. 2016).
Die Patienten sollten über die potenziellen Risiken der Behandlung, wie Blutdruckanstieg und erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikation, informiert werden. Die Analyse von 14 Studien ergab eine Erhöhung des relativen Risikos für thromboembolische Komplikationen von 1,53 (1,02, 2,31; p = 0,04) und für Bluthochdruck von 2,05 (1,32, 3,18; p = 0,001). Ähnliche Werte wurden für Patientinnen mit Brustkrebs veröffentlicht (Aapro et al. 2015).
Eine große prospektive Vergleichsstudie bei metastasierendem Brustkrebs nach Chemotherapie zeigte auch keinen statistisch signifikanten Unterschied im Patientenüberleben (Leyland-Jones et al. 2016). Ähnliches gilt für die Metaanalyse von Tonia (Tonia et al. 2012), die keine erhöhte Mortalität unter Erythropoetinbehandlung bei Patienten, die nach zugelassener Indikation (Triggerpunkt <10 g/dl) behandelt wurden, aufgezeigt hat. Wurde die Behandlung bei höheren Hämoglobinkonzentrationen >12 g/dl (7,45 mmol/l) begonnen, war dies mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Daher sollte dieser Wert unter Therapie nicht überschritten werden. Weitere Metaanalysen zeigen, dass das Risiko von Epoetin den Nutzen nicht übersteigt und keine Tumorprogression nachweisbar ist, wenn Epoetin zur Behandlung von chemotherapiebedingter Anämie nach deutschen und internationalen Richtlinien eingesetzt wird (Aapro et al. 2018; Leitlinienprogramm-Onkologie 2016). Nach der aktuellen Epoetinzulassung ist die Behandlung von Patienten unter Strahlentherapie/Radiochemotherapie und von Patienten mit einem Hb-Wert >10 g/dl (6,2 mmol/l) sowie jenen, die keine gleichzeitige Chemotherapie erhalten, nicht indiziert.
Leitlinien
Die Leitlinien der European Society of Medical Oncology (ESMO) zur Behandlung von Anämie bei Patienten mit malignen Erkrankungen und zur Verwendung von Epoetinen sind in Abb. 2 zusammengefasst (Aapro et al. 2018).
Abb. 2
ESMO-Richtlinien, Management von Anämie und Eisenmangel bei Patienten mit soliden oder hämatologischen Malignomen. EK, Erythrozytenkonzentrate; FID, funktioneller Eisenmangel; Hb, Hämoglobin; ID, Eisenmangel; i.v., intravenös; SF, Serumferritin; TSAT, Transferrin-Sättigung. (Modifiziert nach Aapro et al. 2018)
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Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Bei einer endogenen Erythropoetinkonzentration im Serum unter 500 I.E./l, geringer Transfusionshäufigkeit (maximal zwei Erythrozytenkonzentrate in acht Wochen) und einem niedrigen IPSS-Risikoscore des MDS kann ein Ansprechen bei bis zu 74 % der Patienten erreicht werden (Hellstrom-Lindberg et al. 1997; Hofmann et al. 2023). Nach aktueller Klassifizierung der Patienten mit MDS besteht nur bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko eine Empfehlung für die Behandlung mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (Steensma 2018; Hofmann et al. 2023).
Die empfohlene Dosis liegt deutlich über den sonst empfohlenen Werten. Epoetin alfa sollte in einer Dosis von 40.000 I.E./Woche eingesetzt und bei fehlendem Ansprechen rasch auf bis zu 3x 40.000 I.E./Woche gesteigert werden.
Für Darbepoetin alfa empfehlen sich 300 μg wöchentlich bzw. 500 μg zweiwöchentlich s.c. Bei Unwirksamkeit kann die zusätzliche Verabreichung von G-CSF („granulocyte colony-stimulating factor“; 100 μg G-CSF s.c. 2–3x/Woche) überlegt werden, weil dadurch die Ansprechrate erhöht werden kann. Dies wurde insbesondere bei Patienten mit refraktärer Anämie und Ringsideroblasten (RARS), die häufig auf eine alleinige Epoetinbehandlung schlecht ansprechen, beobachtet (Hofmann et al. 2023; Jadersten et al. 2008). Nachdem ein Therapieansprechen oft erst später als bei anderen Erkrankungen zu beobachten ist, sollte eine Entscheidung über eine Weiterführung der Behandlung erst nach acht bis zwölf Wochen erfolgen.
Allerdings geht selbst bei initialer Wirksamkeit der Effekt einer Erythropoetinbehandlung verloren. Die Inhibition von Suppressoren der Erythropoese bei Patienten mit MDS verbessert bei der Subgruppe der Patienten mit MDS und Ringsideroblasten (RS) und/oder SF3B1-Mutation die Differenzierung und steigert die Proliferation der Erythropoese. Luspatercept, ein Inhibitor des TGF-beta-Signalwegs, kann bei ca. 60 % dieser transfusionsabhängigen Patienten den Transfusionsbedarf signifikant bis zur Transfusionsfreiheit reduzieren. Patienten mit MDS-RS (<5 % Blasten im Knochenmark, ≥15 % RS oder ≥5 % RS und SF3B1-Mutation) und transfusionsbedürftiger Anämie sollten mit Luspatercept behandelt werden, wenn ESA nicht wirkt oder eine geringe Chance des Ansprechens besteht (Serum-Epo-Spiegel ≥200 U/l) (Fenaux et al. 2020).
eine patientenzentrierte Entscheidung zum optimalen Einsatz allogener Blutprodukte zu treffen (Althoff et al. 2019; Zacharowski et al. 2017).
Deutschland nimmt bei der Anzahl der jährlichen Erythrozytenkonzentrat-(EK-)Transfusionen mit 54,6 EK pro 1000 Einwohner im internationalen Vergleich die Spitzenposition ein. Im Vergleich dazu werden in der Schweiz 35,3 und in den Niederlanden 27,0 EK transfundiert (Carson et al. 2017). Aufgrund vieler Publikationen über ungünstige Effekte von EK-Transfusionen empfehlen viele Fachgesellschaften, die Weltgesundheitsbehörde (WHO) und die Europäische Union (Gombotz et al. 2017) die Anzahl der EK-Transfusionen möglichst zu beschränken und Maßnahmen zu ergreifen, um den Blutverlust zu limitieren (Carson et al. 2016b; Meybohm et al. 2017; Riessen und Möckel 2016; Spahn 2017). Die Initiative „Choosing Wisely – klug entscheiden“ empfiehlt als eine wesentliche Maßnahme, die Anzahl der EK-Transfusion möglichst auf ein EK zu beschränken (Battegay und Cheetham 2017; Riessen und Möckel 2016).
In den chirurgischen Fächern der Intensivmedizin, aber auch bei der Behandlung von Patienten mit akuter Leukämie, bei der Stammzelltransplantation und soliden Tumoren kann die Umsetzung des PBM erfolgreich die Anzahl der Transfusion von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten vermindern (Althoff et al. 2019; Leahy et al. 2017; Gross et al. 2016; Berger et al. 2012). Die Mortalität und Dauer des Krankenhausaufenthalts können mit einem PBM-Konzept signifikant gesenkt werden (Goodnough et al. 2014). Die negativen Auswirkungen der Transfusion auf das Wiederauftreten von Krebs könnten ebenfalls vermieden werden (Iqbal et al. 2017). Neuere Analysen zeigen auch eine schlechtere Wirkung der Immuntherapie bei transfundierten Patienten (Mispelbaum et al. 2022).
PBM ist ein interdisziplinäres Diagnose- und Therapiekonzept, das zur Steigerung der Patientensicherheit etabliert wurde. PBM beruht auf drei multidisziplinären Säulen, die evidenzbasierte Maßnahmen bündeln (Abb. 3) (Gombotz et al. 2017):
Frühe Diagnose und Therapie einer Anämie entsprechend der WHO-Definition vor elektiven Eingriffen mit hoher Transfusionswahrscheinlichkeit (>10 %).
Maßnahmen zur Minimierung des Blutverlusts und die vermehrte Nutzung fremdblutsparender Maßnahmen
Rationaler Einsatz von Blutkonserven entsprechend der Querschnittsleitlinie der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten (Wissenschaftlicher-Beirat 2020)
Abb. 3
Beteiligte beim Patient Blood Management (PBM). (Adaptiert nach Gombotz et al. 2017)
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Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (EK)
Bei Patienten mit soliden Tumoren und Hämoblastosen besteht eine relative Transfusionsindikation bei einem Hb-Wert <7–8 g/dl (<4,3–5 mmol/l) (Wissenschaftlicher-Beirat 2020). Bei chronischer Anämie werden zum Teil deutlich niedrigere Hb-Werte ohne Symptome toleriert. Bei stationären Patienten sollte möglichst nur ein EK transfundiert werden (Empfehlung der American Society of Hematology) Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin sollten nicht mehr Einheiten gegeben werden, als notwendig sind, um einen sicheren Bereich zu erreichen – Ziel-Hämoglobin (Hb um 7 g/dl beziehungsweise 4,3 mmol/l abhängig von der Symptomatik bei stabilen Patienten ohne schwere kardiale Begleiterkrankung. (Holtstege et al. 2023). Die oben ausgeführten potenziellen Risiken von Transfusionen sollten beachtet werden. Bei Patienten mit kardialer Komorbidität sollte eine mögliche Volumenüberladung durch Transfusionen vermieden werden, andererseits sind kardiale Ischämiebeschwerden eine Indikation zur EK-Transfusion.
Bei sofortigem Handlungsbedarf aufgrund von beträchtlichen Anämiebeschwerden oder Symptomen sollten EK transfundiert werden. Zur Indikationsstellung einer Erythrozytentransfusion wird die individuelle Berücksichtigung der Kriterien Hb-Konzentration, Kompensationsfähigkeit und Risikofaktoren des Patienten empfohlen (Tab. 3). Die Leitlinie des Europarats empfiehlt, dass die Transfusion von Blutkomponenten angeordnet werden sollten, wenn es keine besseren Alternativen gibt. Falls verfügbar, sollten mögliche Optionen mit dem Patienten besprochen und seine Meinung berücksichtigt werden (Doerr 2023).
Tab. 3
Indikationsstellung einer Erythrozytentransfusion (Wissenschaftlicher-Beirat 2020)
Bei dieser Patientengruppe, insbesondere mit MDS und chronischer Transfusionstherapie, verschlechtert eine daraus resultierende zunehmende Eisenüberladung die Prognose. Bei Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als zwei Jahren, die mindestens 20 Erythrozytenkonzentrate erhalten bzw. einen Serumferritinspiegel von >1000 ng/ml haben, wird eine Therapie mit Eisenchelatoren (Deferasirox, Desferoxamin) empfohlen (Hofmann et al. 2023).
Die Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen geht mit einer verkürzten Überlebenszeit, einer höheren Rate an Komorbiditäten, Eisenüberladung, Immunreaktionen und Infektionen einher. Darüber hinaus ist die Lebensqualität trotz der durch die Erythrozytentransfusion vorübergehend erreichten physiologischen Hämoglobinwerte beeinträchtigt und die wirtschaftliche Belastung ist hoch. Daher besteht das Hauptziel darin, eine chronische Anämie bei MDS-Patienten zu verhindern oder wirksam zu behandeln (Platzbecker et al. 2012).
Eine aktuelle Studie bei Niedrigrisiko MDS-Patienten zeigte, dass die kumulative Dichte der Erythrozytentransfusionen mit einer signifikant höheren Mortalität, Hospitalisierung und schlechteren Lebensqualität assoziiert war. Das deutet darauf hin, dass die Exposition gegenüber Erythrozytentransfusionen bei Patienten mit LR MDS-RS eine erhebliche therapeutische Belastung darstellen kann (Buckstein et al. 2023).
Klinisches Procedere
Derzeit ist keine risikolose Alternative für die Erythropoetinbehandlung bzw. intravenöse Eisensubstitution zugelassen, denn eine Bluttransfusion ist mit deutlich mehr Risiken vergesellschaftet als bei den beiden genannten Behandlungsoptionen. Dazu zählen Infektionen, thromboembolische Komplikationen, Transfusionsrisken (akute und späte), erhöhte Tumorrezidivrate bei verschiedenen Tumoren (Fan et al. 2018; Meybohm et al. 2016; Wu et al. 2018; Iqbal et al. 2017; Mispelbaum et al. 2022) sowie ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung eines Non-Hodgkin-Lymphoms oder einer chronisch-lymphatischen Leukämie (Castillo et al. 2010). EK sollten daher so restriktiv wie möglich eingesetzt werden (Carson et al. 2016a; Gombotz et al. 2017). Der empfohlene Triggerpunkt für eine Transfusion liegt bei unter 8 g/dl. Außerdem sollte versucht werden, mit einer Erythrozytenkonserve einen klinischen Effekt zu erreichen, was bei etwa 80 % der transfundierten Patienten möglich ist. Bei den restlichen 20 % der Patienten sind mehr als eine Konserve erforderlich, um die gewünschte klinische Besserung zu erreichen (Goodnough et al. 2014).
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