Die Intensivmedizin
Autoren
U. Stölzel, T. Stauch, U. Lindner und M. O. Doss

Intensivtherapie bei akuten Porphyrien

Porphyrien sind Stoffwechselerkrankungen, denen eine Störung der Hämbiosynthese zugrunde liegt. Klinisch wird zwischen akuten und nicht akuten Porphyrien differenziert. Bei symptomatischen akuten hepatischen Porphyrien werden vermehrt neurotoxische Porphyrinvorläufer und Porphyrine synthetisiert. In diese Gruppe gehören die akute intermittierende Porphyrie (AIP), die Porphyria variagata (VP), die hereditäre Koproporphyrie (HCP) und die Doss-Porphyrie. Klinisch kommt es zu abdominellen, psychiatrischen, neurologischen und kardiovaskulären Symptomen. Eine mehr als 10-fache Erhöhung von Porphobilinogen (PBG) oberhalb der Norm im Spontanurin ist für die Diagnose essenziell. Ausgenommen bei der sehr seltenen Doss-Porphyrie sowie der Bleiintoxikation kommt hauptsächlich zu einem Anstieg der 5-Aminolävulinsäure (5-ALS) im Urin. Neben der symptomatischen Therapie mit nicht porphyrinogenen Medikamenten, Elektrolytausgleich und intensiver Überwachung sind Glukose und Hämarginat i.v. zur Behandlung etabliert.

Grundlagen

Alle kernhaltigen Zellen sind in der Lage, mit Hilfe von 4 Enzymen [5-Aminolävulinsäure (ALS)-Synthase, 5-ALS-Dehydratase, Porphobilinogen(PBG)-Desaminase und Uroporphyrinogen-III-Cosynthase] den Porphyrinring zu synthetisieren.
Nach einer weiteren Folge von 3 enzymatischen Reaktionen wird Eisen mit Hilfe der Ferrochelatase in den Protoporphyrinring zur abschließenden Bildung von Häm eingesetzt. Im Chlorophyll ist Magnesium das im Porphyrinring verankerte Zentralion. Die Hämbiosynthese in der Leber wird durch das Endprodukt Häm über eine negative Rückkopplung auf das geschwindigkeitsbestimmende Enzym, die ALS-Synthase 1, reguliert (Abb. 1; Anderson et al. 2005; Puy et al. 2010).
Die akuten Porphyrien umfassen
Diese können durch spezifische biochemische Muster von Porphyrinen und Porphyrinvorläufern im Urin, Stuhl und Blut diagnostiziert und differenziert werden (http://www.porphyrie.de). Im Rahmen einer Tyrosinämie Typ 1 oder der Bleivergiftung kommt es durch toxische Enzyminhibition teilweise zu ähnlichen biochemischen und klinischen Veränderungen.

Epidemiologie

Prävalenz von und Mutationen bei akuten Porphyrien sind in Tab. 1 dargestellt. Die weltweit häufigste akute Porphyrie ist die AIP. In Südafrika und Südamerika dominiert die VP durch einen Founder-Effekt.
Tab. 1
Prävalenz und Mutationen bei akuten Porphyrien
Porphyrie
Genlocus
Anzahl der Mutationen
Prävalenz*
ALSDP (Doss)
9q33.1
13
Selten**
AIP
11q23.3
>350
5 – 10
HKP
3q12
>50
0,5
VP***
1q22
>150
1
*Prävalenz der Erkrankung: Fälle pro 100.000 Einwohner
**Bisher 6 Fälle beschrieben
***Hohe Prävalenz in Südafrika und Südamerika (Founder-Effekt)
Zwischen 1965 und 2012 wurden im German Competence Center for Porphyria Diagnosis and Consultation 984 akute Porphyrien diagnostiziert (Tab. 2).
Tab. 2
Anzahl und Geschlecht (w/m) akuter Porphyrien, die von 1965 bis 2013 im „German Competence Center for Porphyria Diagnosis and Consultation“ diagnostiziert wurden
Porphyrien
Anzahl (n)
Geschlecht (w/m)
795
ca. 2/1
118
ca. 2/1
68
ca. 2/1
Doss – Porphyrie
3
–/3
Gesamt
984
ca. 2/1
Porphyrien sind molekulargenetisch außerordentlich heterogen (Tab. 1). Die bislang bekannten Mutationen werden u. a. in der HGM-Datenbank (Human Gene Mutation Database, http://www.hgmd.cf.ac.uk) erfasst und aktualisiert.

Pathophysiologie

Unter der Einwirkung von porphyrinogenen Arzneistoffen (http://www.drugs-porphyria.org), exogen-toxischen Einflüssen, Sexualhormonen, Alkohol, Nikotin kommt es in der Leber zu einem Mehrbedarf an Häm, das als prosthetische Gruppe an zahlreichen Metabolisierungsprozessen (hepatisches Cytochrom-P450-System) beteiligt ist. Darüber hinaus führen Stress, Entzündung und Infektionen zu vermehrtem Hämabbau über die Induktion der Hämoxygenase 1, einem Akutphaseprotein.
Die kompensatorische Induktion der hepatischen ALS-Synthase 1 führt zu erhöhter Synthese neuropharmakologisch aktiver Porphyrinvorläufer (5-ALS und PBG) sowie von Porphyrinen. Kohlenhydratmangel durch Nahrungskarenz oder erhöhter Verbrauch, z. B. durch Ausdauersport o. Ä., führen ebenfalls indirekt zur Induktion der ALS-Synthase 1.
Mit erhöhtem Substratangebot wird der partielle Enzymdefekt bei akuten Porphyrien de facto überspielt. Trotz genetisch verminderter Enzymaktivität kommt es zur maximierten Porphyrinogensynthese, um den Hämbedarf zu sichern. Dieses wichtige Phänomen erklärt dynamisch nicht nur erhöhte Konzentrationen von 5-ALS und PBG im Urin, sondern auch von Porphyrinen.
Das scheinbar paradox erhöhte Vorkommen von Metaboliten „stromabwärts“ des Enzymdefekts bedingt, dass die akuten Porphyrien als Dysregulationskrankheit verstanden werden. Der exzessive exkretorische Anstieg von ALS und PBG bei HKP und PV resultiert aus der sekundär limitierenden „Nadelöhrfunktion“ der hepatischen PBG-Desaminase.

Klinisches Bild

Abdominalschmerzen, intermittierend und kolikartig, sind initiales und häufiges Symptom, gleichzeitig oder später auch Rücken-, Extremitätenschmerzen und Parästhesien (Bonkovsky 1993; Stölzel und Doss 2009; Stölzel et al. 2014). Den Schmerzen im mittleren und unteren Abdomen folgen evtl. Obstipation, Übelkeit, Erbrechen und eine Ileussymptomatik. Tachykardie, Hypertonie und ein rot nachdunkelnder Urin (Abb. 2 ) sind wichtige diagnostische Hinweise.
Bei Nichterkennen, Fortschreiten oder Verstärkung des Porphyrieprozesses durch inadäquate Maßnahmen (Medikamente, Fehlernährung etc.) und Fehldiagnosen kommt es zur peripheren motorischen Neuropathie, die zuerst die Streckermuskulatur an Händen und Armen und später an den Beinen befällt. Die Lähmungen können aufsteigen und zur Tetraparese bis hin zur Atemlähmung führen.
Bei einigen Patienten kommt es zu Vigilanzstörungen, Krampfanfällen, Verstimmungs- und/oder Erregungszuständen, mitunter auch Halluzinationen (Stölzel et al. 1987). Es gibt Hinweise, dass die Prävalenz akuter Porphyrien bei psychiatrisch Kranken deutlich höher ist. Eine inadäquat hohe ADH-Sekretion (Schwartz-Bartter-Syndrom) führt zur Hyponatriämie, die bei abdomineller Symptomatik für die Diagnose eines akuten hepatischen Porphyriesyndroms wegweisend sein kann. Bei Frauen kommt es nicht selten zu prämenstruellen Manifestationen. Das Risiko für hepatozelluläre Karzinome sowie hypertensiv toxisch-metabolische Nierenschäden ist ab dem mittleren Lebensalter erhöht.
Bei hereditärer Koproporphyrie und Porphyria variegata können zudem Hautsymptome an sonnenbelichteten Arealen auftreten. Darüber hinaus wird interdisziplinär und individuell eine erhebliche Variabilität der Polysymptomatik klinischer Manifestationen beobachtet. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.
Akute hepatische Porphyrien manifestieren sich in der Regel nicht vor der Pubertät. Seltene Porphyrien wie die Doss-Porphyrie (ALSDP, 5-Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defekt-Porphyrie) oder homozygote und compound-heterozygote Formen können bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten (Doss et al. 1979). Im Rahmen einer Tyrosinämie Typ 1 und bei der Bleivergiftung – als toxogenetische oder toxische Porphyrie – kommt es teilweise zu ähnlichen klinischen Symptomen.

Diagnostik und Monitoring

Die Klinik akuter hepatischer Porphyrien geht immer mit erheblich erhöhter Metabolitenausscheidung beider Porphyrinvorläufer 5-ALS und PBG sowie der Porphyrine einher, die in der Remissionsphase abfällt und in den Latenzphasen häufig noch signifikant über dem Normbereich liegt. Hohe Metabolitenspiegel ohne klinische Symptome reflektieren eine dekompensierte Latenzphase (asymptomatische Hochausscheider).
Metabolitenuntersuchungen des Porphyrinstoffwechsels in Urin und Stuhl sind obligat. Anhand der Metabolitenausscheidung können die metabolische und klinische Aktivität des Porphyrieprozesses sowie die Wirksamkeit der Therapie überprüft und beurteilt werden (Tab. 3).
Tab. 3
Diagnose und Differenzierung akuter Porphyrien nach Doss
Urin
Stuhl
Erythrozyten
ALS
PBG
Uro
Kopro
Kopro
Proto
Proto
Doss-Porphyrie (ALSDP)
↑↑
(↑)
↑↑
n
v
↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
v
n
n
↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
n
↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
v
Bleivergiftung
↑↑
(↑)
↑↑
v
v
Tyrosinämie Typ 1
n = normal, v = variabel
Auch in beschwerdefreien Phasen wird eine jährliche Untersuchung empfohlen.
Der Urin sollte in einem abgedunkelten Gefäß transportiert werden. Eine kreatininbezogene Konzentrationsmessung im Spontanurin ist in den meisten Fällen ausreichend. Enzymuntersuchungen sind zur Diagnostik und Verlaufskontrolle des klinischen Porphyrieprozesses ungeeignet. Liegt eine mittels Urinanalyse gesicherte akute Porphyrie vor, sollten bei AIP primär eine Bestimmung der Aktivität der PBG-Desaminase und eine molekulargenetische Analyse durchgeführt werden. Da bei biochemisch gesicherter HKP und VP standardisierte Enzymtests nicht vorliegen, ist eine molekulargenetische Analyse sinnvoll. Bei genauer Kenntnis der Mutation des Indexpatienten kann erstgradig Verwandten eine gezielte Genanalyse angeboten werden, um asymptomatische Mutationsträger zu identifizieren und über porphyrieauslösende Situationen zu informieren (Medikamente, Alkohol, Fasten, Rauchen).
Bis >90 % der Genträger bleiben lebenslang asymptomatisch.
Erhöhte Porphyrinausscheidungen (nicht Vorläuferausscheidungen!) im Urin und Stuhl sind in erster Linie biochemische Zeichen der Porphyrien, kommen aber auch häufiger im Kontext anderer Krankheiten vor.
Dazu gehören toxische Leberschäden, Fettleber, Hepatitis, intra- und extrahepatische Cholestasen, Pankreatitis, Eisen- und Bilirubinstoffwechselstörungen (Dubin-Johnson-, Rotor-, Gilbert-Meulengracht- und Crigler-Najjar-Syndrom), HIV-Infektion, neoplastische bzw. hämatologische Grunderkrankungen sowie Medikamentennebenwirkungen, insbesondere aus dem neurologisch psychiatrischen Bereich. Bei diesen klinisch asymptomatischen sekundären Porphyrinurien handelt es sich lediglich um metabolische Mitreaktionen des Porphyrinstoffwechsels.
Cave
Sekundäre Porphyrinurien und Porphyrinämien führen nicht selten zu Fehldiagnosen.
Durch Analysen von Porphyrinvorläufern und Porphyrinen in Urin, Stuhl, Plasma und Heparinblut können bei fachgerechter Interpretation sekundäre Porphyrinurien und Porphyrinämien von primären Porphyrien differenziert werden. Die Durchführung eines Fluoreszenz-Scans im Serum oder Plasma ist grundsätzlich hilfreich.
Bei der Bleivergiftung, Tyrosinämie Typ 1, aber auch der ALSDP sind überwiegend ALS und weniger PBG im Urin erhöht (Tab. 3).

Intensivmedizinische Therapie

Mit besonderer Aufmerksamkeit sollten die mit dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) assoziierten Hyponatriämien überwacht und ausgeglichen werden. Akute Hyponatri- aber auch assoziierte Hypomagnesämien können zu Krampfanfällen – bis hin zum Hirnödem – führen (Abb. 3). Glukoseinfusionen ohne Zusatz von Natrium können die Hyponatriämie verstärken.
Es gibt (bislang nicht publizierte) eigene Erfahrungen, dass Vaptane (Samsca) rasch zu einer Normalisierung der Natriumkonzentration führen. Bis hoffentlich in naher Zukunft mehr Daten über Vaptane zur Therapie von Hyponatriämien bei akuten Porphyrien verfügbar sind, könnte diese Substanz als Ultima ratio eingesetzt werden.
Zur Behandlung von Krampfanfällen müssen hyperosmolare NaCl-Lösung (z. B. 100 ml NaCl 5,85 % i.v. über 2 h) und Magnesium i.v. gegeben werden. Die Dosierung für Magnesium erfolgt wie bei Torsades-de-pointes-Tachykardien (2 g Magnesium langsam i.v. über 5 min).
Die in der Übersicht dargestellten Optionen sollten bei akuten hepatischen Porphyrien beachtet werden.
Bei akuten hepatischen Porphyrien zu beachtende Optionen
  • Absetzen porphyrinogener Medikamente (http://www.drugs-porphyria.org ) und intensivmedizinische Überwachung mit mindestens wöchentlichen Kontrollen von ALS, PBG und Porphyrinen im Urin (Spontanurin ist ausreichend).
  • Regulatorische Behandlung mit Glukose und/oder Hämarginat:
    • Glukoseinfusionen: insgesamt 300–500 g/24 h, Cave: Hyponatriämie! Das Serumnatrium muss mindestens täglich überwacht werden.
    • Bei schwerem Verlauf und neurologischer Symptomatik Hämarginat (Normosang), 3 mg/kg KG/Tag, in 100 ml Humanalbumin (5–20 %) ca. 15 min. i.v. an bis zu 4 aufeinander folgenden Tagen.
  • Symptomatische Maßnahmen (Stölzel et al. 2009):
    • Elektrolyt- und Volumenkontrolle bzw. -ausgleich.
    • Bei Hyponatriämie infolge SIADH: ggf. Vaptan, bei schweren Symptomen hyperosmolare NaCl-Lösung (z. B. 100 ml NaCl 5,85 % i.v. über 2 h).
Cave: Gefahr einer zentralen pontinen Myelinolyse (ZPM).
  • Bei Krampfanfällen zusätzlich zum Natrium: Magnesium (2 g Magnesium langsam i.v. über 5 min).
  • Bei Schmerzen Acetylsalicylsäure, Morphinderivate, Gabapentin.
  • Bei Tachykardie und Hypertonie Propranolol, Metoprolol, Valsartan.
  • Bei Unruhe oder Brechreiz Chlorpromazin, Chloralhydrat, Ondansetron.
  • Bei Ileussymptomatik Neostigmin.
  • Bei Atemlähmung assistierte oder kontrollierte Beatmung (evtl. Tracheotomie).
  • Bei Infektionen Penicilline, Cephalosporine, Imipenem, Gentamycin, Amikacin, Vancomycin.
  • Bei Paresen sofort physiotherapeutische Maßnahmen.
Die regulatorische Therapie mit Glukose und Hämarginat ist sowohl physiologisch als auch empirisch begründet (Bonkovsky et al. 1971; Doss und Verspohl 1981). Die repressive Wirkung von Glukose auf die hepatische ALS-Synthase und damit auf die Hämsynthese wird über einen hepatischen Rezeptorkoaktivator vermittelt (Handschin et al. 2005).
Treten neurologische Symptome hinzu, ist eine Hämarginat-Therapie zwingend indiziert. Bei frühzeitiger Gabe von Hämarginat kommt es meist innerhalb von 48 h zu einer Besserung. Hämarginat kann zu problematischen venösen Obliterationen und, bei längerfristiger regelmäßiger Anwendung, zur Eisenüberladung führen. Die phlebitische Reaktion nach Gabe von Hämarginat kann durch Verdünnung mit Humanalbumin vermindert werden. Darüber hinaus sollte der venöse Zugang mit möglichst mindestens 250 ml physiologischer Kochsalzlösung nachgespült werden.
Die absehbare Gefahr, die Möglichkeit eines venösen Zugangs zu verlieren, und progrediente neurologische Symptome trotz adäquater Therapie sollten zur Evaluation in einem Porphyriezentrum (http://www.porphyrie.de) veranlassen, um frühzeitig eine Lebertransplantation zu diskutieren (Seth et al. 2007). Bei allen überlebenden Patienten kam es nach Lebertransplantation zu einer anhaltenden biochemischen und klinischen Remission, d. h. zu vollständiger Heilung der Erkrankung.
Wichtig erscheint, dass es bei 4 Patienten zu einer Thrombose der A. hepatica unter Lebertransplantation gekommen war. Man vermutet, dass die exzessive Vorbehandlung mit Hämarginat (Normosang) die wahrscheinliche Ursache für diese Komplikation ist. Es wird empfohlen, Patienten nach Transplantation mit Warfarin bzw. Falithrom oder vergleichbaren neueren Pharmaka einer Antikoagulation zu unterziehen.
Darüber hinaus wurden 3 sog. Domino-Lebertransplantationen durchgeführt. Die morphologisch unauffälligen Lebern von 3 Patienten mit akut intermittierender Porphyrie wurden Patienten mit geringem Risiko einer klinischen Manifestation von akuten Porphyrien implantiert. Diese Patienten hatten Lebertumoren als Grunderkrankung und erfüllten nicht die Standardkriterien der Lebertransplantation.
Nach einer solchen „Domino-Lebertransplantation“ überlebten 2 Patienten und entwickelten erhöhte 5-Aminolävulinsäure-Exkretionen korrespondierend mit Symptomen einer akuten Porphyrie.
Dieser Bericht etabliert die Rolle der Leber als Hauptort der Entstehung toxischer Substanzen und pathogener Effekte bei akuten Porphyrien. Damit wird die Bedeutung einer Korrektur der hepatischen Porphobilinogen-Desaminase-Defizienz deutlich.
Die wichtigsten Prinzipien in der intensivmedizinischen Notfallsituation fasst die Übersicht zusammen.
Die wichtigsten Prinzipien in der intensivmedizinischen Notfallsituation
  • Aktuelle Analyse, nachfolgend tägliche Kontrollen von ALS, PBG und Porphyrinen im Urin (Spontanurin ist ausreichend).
  • Symptomatische Therapie (Schmerz, Übelkeit, Hypertonie, Sedierung) mit nicht porphyrinogenen Medikamenten (http://www.drugs-porphyria.org).
  • Überwachung und Ausgleich einer möglicherweise assoziierten Hyponatriämie.
  • Glukose oral oder i.v (Cave: kann die Hyponatriämie verstärken).
  • Bei neurologischen Symptomen (Muskelschwäche, Lähmungen, neuropsychiatrischen Veränderungen) Hämarginat i.v.
  • Strikte Beachtung und Prävention der vasotoxischen thrombogenen Wirkung von Hämarginat (Lösung in Albumin, Nachspülen des venösen Zugangs).
  • In Notfallsituationen können als Ultima ratio ausnahmsweise auch Medikamente verwendet werden, deren porphyrinogenes Potenzial bekannt ist oder nicht sicher eingeschätzt werden kann, wenn im Fall einer vermehrten Exkretion von ALS, PBG und Porphyrinen anschließend bzw. parallel durch die intravenöse Gabe von Hämarginat die Induktion der Hämbiosynthese reprimiert wird.

Nicht intensivmedizinische Therapieoptionen

Es gibt Studien zur erfolgreichen Genübertragung durch Viren im Tierversuch. Derzeit wird in Spanien eine klinische Phase-I/II-Studie an AIP-Patienten unter Verwendung eines Adenovirussubtyps als Vektor initiiert.
Zur Behandlung der ovulozyklischen Form der akuten intermittierenden Porphyrie mit repetierender prämenstrueller Manifestation wurden agonistische GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormon)-Analoga mit Erfolg angewandt. Zu Beginn einer GnRH-Therapie kann sich die akute Porphyrie verschlechtern. Deshalb wird in den ersten Monaten eine prophylaktische Gabe von Hämarginat empfohlen. Bei Langzeittherapie mit GnRH-Analoga sollten zur Osteoporoseprophylaxe bzw. -therapie als Add-back-Therapie ggf. niedrigdosierte Östrogene bzw. Bisphosphonate (vorzugsweise Alendronsäure) zum Einsatz kommen.
Die Patienten sollten über die Erkrankung auslösende Faktoren informiert werden (Medikamente, Fasten, Alkohol, Rauchen).
Prophylaktische Maßnahmen zur Lebensführung sind für den weiteren Verlauf einer akuten hepatischen Porphyrie entscheidend.
Mit einer kohlenhydratreichen Ernährung wird die Latenzphase stabilisiert. Die Patienten sollten Traubenzuckerstücke mit sich führen, deren Einnahme bei beginnenden abdominellen Schmerzen eine kritische Symptomentwicklung verhindern kann. Auch exzessiver körperlicher Stress (Hochleistungssport wie Marathonlauf oder Radrennen) bei unterkalorischer Energiebilanz ist mit einem hohen Risiko einer Porphyriekrise verbunden.
Internationale Porphyrieausweise werden über den Hersteller von Hämarginat, Orphan Europe, kostenlos zur Verfügung gestellt (http://www.orphan-europe.com), sollten jedoch nur dann ausgestellt werden, wenn die Diagnose einer akuten hepatischen Porphyrie durch ein von der EPNET zertifiziertes Speziallabor für Porphyrie bzw. Porphyriezentrum bestätigt wurde.

Intensivmedizinische Aspekte bei Schwangerschaft und akuter Porphyrie

Durch eine Hyperemesis mit Hungerstoffwechsel im 1. und durch ansteigende Progesteronkonzentrationen im 2. und 3. Trimenon können prinzipiell klinische Manifestationen ausgelöst werden. Progesteron ist ein potenter Induktor der hepatischen Hämsynthese (Kühnel et al. 2002). In der Regel nehmen Schwangerschaften einen normalen Verlauf. Gegen Ende des letzten Trimenons steigt die Harnausscheidung von ALS, PBG und Porphyrinen an. Postpartal normalisieren sich diese Parameter innerhalb von 2 Monaten.
Durch ein monatliches Monitoring während der Schwangerschaft, striktes Vermeiden von Stress, katabolem Stoffwechsel und porphyrinogener Medikamente gibt es kaum noch lebensbedrohliche Verläufe. Bei kompliziertem Verlauf wird der Einsatz von Hämarginat international von Porphyriezentren empfohlen. Eine ausdrückliche Zulassung zur Anwendung während der Schwangerschaft liegt jedoch nicht vor.
Die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung des Enzymdefekts und damit der Porphyrieanlage für die autosomal-dominanten akuten Porphyrien liegt bei 50 %.

Prognose

Die Prognose der akuten hepatischen Porphyrien ist sehr variabel und hängt in erster Linie von dem Grad der Dysregulation des Porphyrinstoffwechsels ab. Ziel ist die Stabilisierung einer kompensierten Latenzphase.
Wichtige Spätkomplikationen sind Hypertonie und Niereninsuffizienz, die wahrscheinlich durch protrahierte Vasospasmen infolge akuter Porphyriemanifestationen verursacht werden. Darüber hinaus besteht bei Patienten mit akuten hepatischen Porphyrien wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Eine nephrologische Überwachung sowie sonographische Untersuchungen der Leber und die des α-Fetoproteins werden zur Früherkennung dieser potenziellen Spätfolgen empfohlen.
Literatur
Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL et al (2005) Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med 142:439–450CrossRefPubMed
Bonkovsky HL (1993) Advances in understanding and treating ‚the little imitator‘, acute porphyria. Gastroenterology 105:590–594PubMed
Bonkovsky HL, Tschudy DP, Collins A et al (1971) Repression of the overproduction of porphyrin precursors in acute intermittent porphyria by intravenous infusions of hematin. Proc Natl Acad Sci U S A 68:2725–2729CrossRef
Doss M, Verspohl F (1981) The „glucose effect“ in acute hepatic porphyrias and in experimental porphyria. Klin Wochenschr 59:727–735CrossRefPubMed
Doss M, von Tiepermann R, Schneider J et al (1979) New type of hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect and intermittent acute clinical manifestation. Klin Wochenschr 57:1123–1127CrossRefPubMed
Handschin C, Lin J, Rhee J et al (2005) Nutritional regulation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PGC-1alpha. Cell 122:505–515CrossRefPubMed
Kühnel A, Groß U, Doss MO (2002) Porphyrien. In: Schmailzl KJG, Hachelöer BJ (Hrsg) Schwangerschaft und Krankheit. Blackwell, Berlin/Wien, S 440–453
Puy H, Gouya L, Deybach JC (2010) Porphyrias. Lancet 375:924–937CrossRefPubMed
Seth AK, Badminton MN, Mirza D et al (2007) Liver transplantation for porphyria: who, when, and how? Liver Transpl 13:1219–1227CrossRefPubMed
Stölzel U, Doss MO (2009) Porphyrias. In: Dancygier H (Hrsg) Clinical hepatology, principles and practice of hepatobiliary diseases, Bd 2. Springer, Berlin, S 1077–1092
Stölzel U, Doss MO, Dissmann T et al (1987) Gastroenterologic and neurologic manifestations in acute intermittent porphyria. Med Klin (Munich) 82:520–525
Stölzel U, Brosche C, Koszka C et al (2009) Safe and probably safe drugs in acute porphyria. Cell Mol Biol 55:147–151PubMed
Stölzel U, Stauch T, Doss MO (2014) Heme synthesis defects and porphyrias. In: Blau N et al (Hrsg) Physician´s guide to the diagnosis, treatment, and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer, Berlin, S 541–554CrossRef