Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Thomas Lehrnbecher und Milen Minkov

Langerhanszell-Histiozytose (LCH) im Kindesalter

Die Bezeichnung Langerhanszell-Histiozytose (LCH) ersetzt eine Reihe von Synonyma wie Histiozytose X, eosinophiles Granulom, Hand-Schüller-Christian-Erkrankung, Abt-Letterer-Siwe-Syndrom und Hashimoto-Pritzker-Syndrom. Die LCH ist eine seltene Erkrankung des Monozyten-Makrophagen-Systems, die vor allem im Kindesalter auftritt und eine klonale myeloische Neubildung darstellt. Die Pathogenese der LCH ist nicht endgültig geklärt. Da die Erkrankung prinzipiell jedes Organ betreffen kann, sind die Symptome vielfältig und reichen von Hauteffloreszenzen über Knochenschmerzen bis hin zur F parenchymatöser Organe. Die Therapie richtet sich nach dem Ausbreitungsgrad. Während bei Patienten mit monosystemischer LCH ein abwartendes Verhalten angezeigt sein kann, besteht bei multisystemischer LCH die Indikation zur systemischen Chemotherapie mit Prednison und Vinblastin. Rezidive erhöhen des Risiko für bleibende Folgen, sind aber im Regelfall nicht lebensbedrohlich.

Epidemiologie

Die Langerhanszell-Histiozytose (LCH) ist eine seltene Erkrankung des Monozyten-Makrophagen-Systems, die durch eine klonale Proliferation und Akkumulation von CD1a+/CD207+ dendritischen Zellen entsteht. Die LCH weist Charakteristika sowohl von malignen als auch von nicht malignen Erkrankungen auf. Obwohl die LCH prinzipiell in jedem Lebensalter auftreten kann, wird sie überwiegend im Kindesalter mit einem Altersgipfel zwischen 1–4 Jahren diagnostiziert. Die Inzidenz wird auf 3–5 Fälle pro 1 Mio. Kinder geschätzt, wobei etwas mehr Jungen als Mädchen betroffen sind (Jungen zu Mädchen: 1,2 bis 1,4; Jezierska et al. 2018). Die Inzidenz im Erwachsenenalter ist unbekannt.

Pathogenese und Biologie

Die Ätiologie der LCH ist immer noch unzureichend erforscht. In den letzten Jahren konnte belegt werden, dass die LCH eine klonale neoplastische Erkrankung der Myelopoese darstellt, die aufgrund aktivierender somatischer Mutationen in Genen des MAPK-Signalübertragungswegs entsteht. So konnten in den letzten Jahren BRAF- oder MEK-Mutationen in bis zu 60–80 % der Patienten mit LCH gefunden werden (Durham 2018). Allerding ist es weiterhin unklar, warum die Erkrankung keine klassischen morphologischen Malignitätskriterien aufweist und klinisch meist ein indolenter Verlauf beobachtet wird. Eine genetische Prädisposition ist nicht gesichert, ein familiäres Vorkommen wurde in extrem seltenen Fällen beschrieben.
Alle bisher beschriebenen Mutationen im MAPK-Signalübertragungsweg resultieren in einer konstitutiven Aktivierung der Endstrecke, nämlich der „extracellular signal-regulated kinase“ (ERK). Obwohl noch nicht völlig geklärt, scheint der pathologische Klon durch die Produktion und Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen und durch Interaktion mit anderen inflammatorischen Zellen wie Lymphozyten sowie neutrophilen und eosinophilen Granulozyten in der Lage zu sein, lokale und systemische Entzündungsreaktionen zu fördern und dadurch eine Granulombildung und Gewebsdestruktion hervorzurufen. In den LCH-Infiltraten werden auch große Mengen an Osteoponin gefunden, das neben der Rekrutierung von Histiozyten und Monozyten Osteoklasten aktiviert, die ihrerseits große Mengen an gewebsschädigenden Enzymen produzieren (Oh et al. 2014). Insgesamt ist die LCH durch Zeichen einer systemischer Inflammation gekennzeichnet, weswegen sie auch als inflammatorische Neoplasie bezeichnet wird.

Ausbreitungscharakteristika der Erkrankung

Die Erkrankung kann generell jedes Organ bzw. jede Körperregion befallen, wobei die am häufigsten beteiligten Organe das Skelett und die Haut sind, seltener die Hypophyse, Leber, Milz und das hämatopoetische System (Tab. 1).
Tab. 1
Befall einzelner Organe bei pädiatrischer LCH: Häufigkeit und assoziierte Symptome
Organbeteiligung
Häufigkeit (%)
Assoziierte Symptome
Skelett
Lange Röhrenknochen, Rippen, Becken, Wirbelsäule, Schädel
80
Schmerzen, Schwellung
Orbita
Exophthalmus
Temporalknochen
Otorrhoe, Hörverlust
Haut
 
60
Noduläre Läsionen, Ekzeme, Hämorrhagien
Lymphknoten
 
30
Schwellung
Milz
 
15
Splenomegalie, Zytopenie
Leber
 
15
Hepatomegalie, Dysfunktion
Lunge
 
1–15
Husten, Dyspnoe
Hämatopoese
 
15–30
Zytopenie
ZNS (inkl. Neuro- und Adenohypophyse)
 
25
Diabetes insipidus, Hormonausfälle der vorderen Hypophyse, Neurodegeneration
Verdauungstrakt
 
<5
Erbrechen, Diarrhoe, Malabsorption
Es scheint, dass die Aggressivität und die Ausdehnung der Erkrankung von der Reifungsstufe der myelopoetischen Zellen abhängt, die die pathogene Mutation akquirierten (Berres et al. 2015). Demnach resultieren Mutationen in früheren Vorläuferzellen in disseminierten Erkrankungsbildern mit schwerem Verlauf, während Mutationen in reiferen gewebsspezifischen Histiozyten lokalisierte Erkrankungsformen mit höheren Tendenz zur Spontanheilung zur Folge haben. Bei Patienten mit disseminierter LCH können mutationstragende CD1a+/CD207+ Zellen bzw. zellfreie DNA im peripheren Blut nachgewiesen werden (Hutter und Minkov 2016; Hutter et al. 2016; Heritier et al. 2017).

Histologische Klassifikation

In der Klassifikation lymphatischer Neoplasien ist die LCH den Neoplasien der histiozytischen und dendritischen Zellen zugeordnet (Swerdlow et al. 2016) und findet sich in einer detaillierten Klassifikation der Histiozytosen in der Gruppe L (Langerhanszell-assoziierte Histiozytosen) (Emile et al. 2016).

Immunhistologie

Die Diagnose der LCH beruht neben charakteristischen Infiltraten aus CD1a+/CD207+ dendritischen Zellen, Lymphozyten, Plasmazellen, Eosinophilen und Fibroblasten in der Lichtmikroskopie auf dem immunhistochemischen Nachweis der Antigene CD1a und CD207 (Langerin) auf der Zelloberfläche dendritischer Zellen. Da eine Positivität von Langerin mit dem elektronenmikroskopischen Nachweis von Birbeck-Granula korreliert, kann auf die Elektronenmikroskopie verzichtet werden (Minkov und Lehrnbecher 2017). Da Mutationen im MAPK-Signalübertragungsweg in bis zu 80 % der LCH-Fälle nachweisbar sind und die entsprechenden Inhibitoren eine potenzielle therapeutische Option darstellen, wird empfohlen, MAPK-Mutationen, insbesondere BRAF V600E, zumindest bei Patienten mit Multisystemerkrankung zu untersuchen.

Stadieneinteilung

Definition der Organbeteiligung

Zur Erfassung des Ausmaßes der Erkrankung und der Organbeteiligung sind klinische, biologische und radiologische Kriterien definiert worden, die in Tab. 2 aufgelistet sind.
Tab. 2
Definition des Organbefalls durch eine LCH. (Adaptiert nach Minkov und Lehrnbecher 2017)
Organ
Kriterien
ZNS-Risiko*
Risiko organ
Knochen
Knochenbeteiligung im Allgemeinen: alle nativradiologisch dokumentierten Läsionen, wobei Signalalterationen am MRT ohne entsprechende Symptome oder entsprechende Veränderungen am Nativröntgen nicht als Läsionen gelten
  
Kraniofaziale Knochenbeteiligung: Läsionen im Bereich der Orbita, des Os temporale, des Mastoids, des Os sphenoidale, des Os zygomaticum, des Os ethmoidale, der Maxilla, der Nasennebenhöhlen, der Schädelgrube; mit oder ohne intrakraniale Weichteilkomponente
x
Haut
• Histologisch als LCH-gesicherte Exantheme oder Hauteffloreszenzen
  
Hämatopoese
Beide der genannten Kriterien müssen erfüllt sein:
Hämoglobin <10 g/dl (Ausschluss anderer Ursachen wie Eisenmangel)
Thrombozytopenie mit Thrombozyten <100.000/mm3
 
x
Milz
• Tastbar >2 cm unter dem Rippenbogen (Medioklavikularlinie), mittels Ultraschall verifiziert
 
x
Leber
• >3 cm unter dem Rippenbogen (Medioklavikularlinie), mittels Ultraschall verifiziert
Und/oder Leberfunktionsstörung, z. B. Hyperbilirubinämie (3-fach > Normwert), Hypoalbuminämie (<2,5 g/dl), ALT-AST 3-fach > Normwert, Aszites, Ödeme
Und/oder intrahepatische noduläre Herde/Läsionen (bei sonst unauffälliger Leber/Leberfunktion histologische Sicherung notwendig)
 
x
Lunge
• Typische computertomografische bildgebend (Knötchen und Zysten)
• Jegliche atypische Lungenveränderungen erfordert eine Verifizierung mittels bronchoalveolärer Lavage oder Biopsie, um als LCH-Beteiligung zugeordnet werden zu können
  
Schleimhäute
• Enorale Läsionen an Mundschleimhaut/hartem Gaumen
• Endoskopisch sichtbare und bioptisch gesicherte gastrointestinale Läsionen
• Genitale oder anale Läsionen
  
Orbita
• Orbitastrukturen mit oder ohne Exophthalmus
x
 
Ohren
• Beteiligung des Hörorgans mit Otitis externa, Otitis media oder Otorrhoe
x
 
Hypophyse
• Jegliche hypophysäre Hormonausfälle (bei Ausschluss anderer Ursachen)
Oder Raumforderung im Bereich der Hypophysen-Hypothalamus-Region (bei Ausschluss anderer Ursachen)
x
 
ZNS
Tumorös: jegliche intrazerebrale Raumforderungen (Gehirn und Meningen)
Neurodegeneration mittels MRT dokumentiert: typische MRT-Veränderungen
Klinische Neurodegeneration: klinisch neurologische Auffälligkeiten (z. B. pontozerebelläre Symptome oder Lernschwierigkeiten), die mit dem MRT-Befund kompatibel sind
  
*Als ZNS-Risiko oder special sites werden Läsionen klassifiziert, die bekanntermaßen mit einem höheren Risiko für die Entwicklung eine Diabetes insipidus oder einer neurodegenerativen LCH einhergehen (kraniofaziale Knochen). Zu den „special sites“ zählen weiterhin Läsionen, die für den Patienten eine Bedrohung darstellen (z. B. im Bereich des Dens axis oder der Wirbelkörper mit intraspinalem Weichteilprozess). Patienten mit Befall von „special sites“ sind im Allgemeinen mit einer systemischen Therapie zu behandeln

Stratifizierung

Bei der LCH hat sich empirisch eine Unterteilung in eine monosystemische („single-system LCH“; SS-LCH) und eine multisystemische („multisystem LCH“; MS-LCH) LCH für die therapeutische Stratifizierung bewährt (Tab. 3).
Tab. 3
Einteilung der Langerhanzell-Histiozytose. (Nach International LCH Study Group; mit freundlicher Genehmigung durch die Histiocyte Society)
Entität
Befall
Beschreibung
Monosystemische LCH
(„single-system LCH“, SS-LCH)
Monofokaler Befall
• Monoostotischer Knochenbefall
• Isolierter Hautbefall
• Solitäre Lymphknotenbeteiligung
• Isolierter Lungenbefall
• Isolierter ZNS-Befall
Multifokaler Befall
• Polyostotischer Knochenbefall
• Multiple Lymphknotenbeteiligung
Multisystemische LCH
(„multisystem LCH“, MS-LCH)
Multiple Organbeteiligung
• Mit oder ohne Organfunktionsstörung

Prognose

Die unterschiedlichen Therapieansätze richten sich nach Ausbreitung und Schweregrad der Erkrankung. Die Prognose der SS-LCH ist unabhängig von der angewandten Therapie exzellent, d. h., diese Krankheitsform ist nicht lebensgefährlich. Osteolysen können spontan ohne Therapie abheilen, jedoch wird eine Reaktivierung der LCH bei bis zu 20 % der behandelten Patienten mit multifokaler Knochenerkrankung gesehen, wobei die Rezidive meist innerhalb von 2 Jahren auftreten und auf das Skelett beschränkt bleiben. Im Gegensatz dazu ist bei Patienten mit MS-LCH mit einer Rezidivrate von 30–50 % zu rechnen. Die Mortalität beträgt bei diesen Patienten bis zu 10–15 % und wird vom Befall von Risikoorganen (Leber, Milz und/oder hämatopoetisches System) beeinflusst. Das Therapieansprechen 6 Wochen nach Behandlungsbeginn besitzt einen unabhängigen und aussagekräftigen prognostischen Wert. So liegen die Überlebenschancen von Patienten mit Risikoorganbefall bei fehlendem Therapieansprechen bei nur 30–50 % (Minkov et al. 2002).
Spätfolgen werden bei 30–40 % der Patienten beobachtet, wobei ein rezidivierender Verlauf das Risiko für bleibende Folgen deutlich erhöht. Hier werden am häufigsten Hormonausfälle (Diabetes insipidus, Wachstumsprobleme, Hypothyreose, hypogonadotroper Hypogonadismus), Hörschäden, kosmetische bzw. orthopädische Probleme (Gesichtsasymmetrie, Exophthalmus, Zahnverlust, Kyphoskoliose, Beinlängendifferenz etc.) beobachtet.

Diagnostik

Histologische Diagnosesicherung

Prinzipiell ist bei allen Patienten eine histologische Diagnosesicherung anzustreben. Falls eine Biopsie aufgrund der Lokalisation eine potenzielle Gefährdung des Patienten darstellt (z. B. Läsionen im Dens axis oder im Hypophysenstiel) oder mit der Gewinnung von zur Diagnose ausreichendem Material eher nicht zu rechnen ist (z. B. bei Vertebra plana), muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Sollte bei diesen Patienten auf eine Biopsie verzichtet werden, muss eine Verlaufsbeobachtung zum Ausschluss anderer Grunderkrankungen, die sich ähnlich präsentieren können (z. B. Ewing-Sarkom, Osteosarkom), durchgeführt werden.

Anamnese und körperliche Untersuchung

Nach Diagnosesicherung ist eine erweiterte Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung durchzuführen. Hier sollte das genaue Augenmerk insbesondere auf Schmerzen, Appetitlosigkeit, Durchfall, Gewichtsverlust oder mangelnde Gewichtszunahme, Polydipsie, Polyurie, Wachstumsretardierung sowie auf Schwellungen, Bewegungseinschränkungen, Hautausschlägen und Schleimhautveränderungen, Otorrhoe, Dyspnoe und neurologischen Auffälligkeiten liegen, da diese Hinweise auf die von der LCH befallene Regionen geben können.

Laborchemische und radiologische Diagnostik

Im Moment gibt es keinen aussagekräftigen Biomarker, um die Krankheitsaktivität abschätzen zu können. Die Durchführung eines Blutbildes sowie der klinischen Chemie dient, wie die radiologische Basisdiagnostik, zur Erfassung der Ausbreitung der Krankheit und damit zur Therapiestratifizierung. Diese Untersuchungen sollen zum Diagnosezeitpunkt und bei eventueller Reaktivierung durchgeführt werden. Bei der Diagnostik wird zwischen einem obligatorischen Untersuchungsprogramm für alle Patienten mit LCH und fakultativen Untersuchungen, die nur bei Indikation notwendig sind, unterschieden (Tab. 4 und 5) (Minkov und Lehrnbecher 2017).
Tab. 4
Basisdiagnostik für Labor und Bildgebung. (Adaptiert nach Minkov und Lehrnbecher 2017)
Untersuchung
Details
Komplettes Blutbild
• Thrombozytenzahl
Klinische Chemie
• Gesamtprotein und Albumin
• ALT (GPT), AST (GOT) sowie γ-GT
• Alkalische Phosphatase
Sonografie des Abdomens
• Größe und Struktur von Leber und Milz
• Abdominelle Lymphknoten
Thorax-Röntgen
 
Beurteilung Skelett
• Mittels bildgebender Verfahren (z. B. Röntgenuntersuchung, für Details siehe Text)
Tab. 5
Weiterführende Untersuchungen bei Kindern mit LCH bei spezieller Indikation. (Adaptiert nach Minkov und Lehrnbecher 2017)
Untersuchung
Indikation
Knochenmarkaspiration und -biopsie
Anämie unklarer Ursache
• Leukozytopenie unklarer Ursache
Thrombozytopenie unklarer Ursache
Lungenfunktionstestung
• Tachypnoe
• Interkostale Einziehungen
• Pathologisches Lungen-Röntgen/Lungen-CT
Lungenbiopsie
• Bei untypischem/pathologischem CT-Befund
Dünndarmpassage und Biopsie
• Chronische Diarrhoe
• Gedeihstörung
Leberbiopsie
• Leberfunktionsstörung (zur Abgrenzung einer aktiven LCH der Leber von einer Zirrhose)
Röntgenuntersuchung der Zähne (Panorama), Dental-CT
• Befall der Gingiva
• Zahnlockerung
Schädel-MRT
• Befall von Orbita, Temporalknochen oder Schädelbasisbefall
• Hormonelle, visuelle oder neurologische Auffälligkeiten
Endokrinologische Untersuchungen
• Andere hormonelle Störungen
Neurologische/psychologische
Untersuchungen
Diabetes insipidus
• Neurologische Auffälligkeiten
• Pathologisches MRT des Gehirns
HNO-Konsilium, Audiogramm
• Otorrhoe
• Gehörminderung
Prinzipiell sind im Rahmen der radiologischen Basisdiagnostik Untersuchungen wie Skelett-Röntgen-Status, MRT, Tc-Knochenszintigrafie und PET-Scan möglich, wobei die Untersuchungen unterschiedliche Vor- und Nachteile haben. Von der Histiocyte Society wird derzeit noch die am besten validierte Methode des Röntgen-Skelett-Status empfohlen. Dieser sollte den Schädel (2 Ebenen), die langen Röhrenknochen (Humerus, Ulna und Radius, Femur, Tibia und Fibula) beidseits, das Becken (Übersichtsaufnahme), die Wirbelsäule und das Thoraxskelett enthalten, da diese die am häufigsten befallenen Regionen darstellen. Das Ganzkörper-MRT wird bereits von vielen Kliniken routinemäßig als Suchmethode von Läsionen bei der LCH verwendet, jedoch gibt es bisher keine prospektiv validierten Untersuchungen zu dieser Methode im Rahmen der LCH. Einer Reduktion der Strahlenbelastung stehen Kosten und Aufwand (bei vielen Kindern Narkosebelastung!) gegenüber (Atkin und Ditchfield 2014). Aufgrund der im Vergleich zum Röntgen höheren Rate an falsch negativen Befunden ist der routinemäßige Einsatz einer Knochenszintigrafie nicht zu empfehlen. Der PET-Scan ist nachweislich die sensibelste Methode zur Identifizierung von LCH-Läsionen und zur Verlaufsbeurteilung, hat aber eine deutlich höhere Strahlenbelastung als Methoden wie Röntgen oder MRT (Phillips et al. 2009), ist nicht überall verfügbar und mit hohen Kosten und Aufwand (bei kleinen Kindern Narkose notwendig) verbunden. In der internationalen LCH-Studie werden zur Stratifizierung des Patienten derzeit nur die im MRT oder PET-CT nachgewiesenen Läsionen verwendet, die auch röntgenologisch nachweisbar sind.
Für die Verlaufsbeurteilung sollte die Art der Bildgebung (z. B. Skelett-Röntgen) nicht geändert werden. Aufgrund der Strahlenbelastung sollten die Häufigkeit einer Röntgenuntersuchung und das Ausmaß der darzustellenden Region sorgfältig bedacht werden, und, sofern möglich, die Röntgenuntersuchung auf die initial betroffene Region beschränkt werden. Die Nachkontrollen von Knochenläsionen sollten bis zur definitiven Heilung erfolgen, wobei zu bedenken ist, dass nach chirurgischen Eingriffen bleibende Defekte entstehen können.

Charakteristika der Erkrankung und Krankheitsverlauf

Das klinische Erscheinungsbild der LCH ist sehr variabel und reicht von einzelnen oder mehreren Herden in einem Organ oder Organsystem (z. B. SS-LCH des Skeletts) bis zur MS-LCH mit Befall mehrerer Organe. Die Symptome sind abhängig von Lokalisation und Ausbreitung der Erkrankung, und deren Vielfalt macht die Differenzialdiagnostik sehr komplex. Das Befallsmuster ist im Erwachsenenalter, abgesehen von der relativ häufigen, mit Rauchen assoziierten isolierten Lungen-LCH, dem der Kinder ähnlich.
Der Krankheitsverlauf ist meist nicht vorhersehbar. Er kann akut, subakut oder chronisch-rezidivierend sein. Progressive und stabile Verläufe sind ebenso möglich wie rekurrierende Formen und Spontanheilungen.

Therapiestrategie

Nach der Diagnose der LCH ist ein risikoadaptiertes Vorgehen angezeigt. In Abhängigkeit von Lokalisation und Krankheitsausdehnung kommen verschiedene Möglichkeiten in Betracht, wie z. B. eine Watch-and-Wait-Strategie, eine Lokaltherapie oder aber eine systemische Behandlung. Bei lokalisierter LCH (unifokaler SS-LCH) wie beim unifokalen Knochenbefall (außer „special sites“) oder einem isolierten Hautbefall ist ein abwartendes Verhalten, gegebenenfalls unter Hinzunahme lokaler Therapiemaßnahmen, ausreichend. Bei disseminierter Erkrankung (SS-LCH mit multifokalem Skelettbefall bzw. MS-LCH) hat sich die systemische Therapie mit Kortikosteroiden und Zytostatika bewährt. Unter den Zytostatika haben sich die Vincaalkaloide Vincristin und Vinblastin und die Antimetabolite 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Cytosin-Arabinosid (ARA-C), Cladribin und Clofarabin als wirksam erwiesen.

Chirurgie

Die chirurgische Entfernung kann die Therapie der Wahl sein zur Behandlung eines solitären Knochenherdes, eines isolierten Lymphknotenbefalls oder einer nodulären Hautmanifestation. Die chirurgische Entfernung erfolgt dabei üblicherweise im Rahmen der diagnostischen Biopsie, wobei mutilierende Eingriffe auf jeden Fall zu vermeiden sind.
Wenn bei einer Knochenläsion das Risiko einer spontanen Fraktur besteht oder die Läsionen inakzeptable Deformitäten verursachen, ist eine Spongiosaauffüllung der kürettierten Läsion mit anschließender Ruhigstellung (Gipsverband, Halskrawatte oder äußere Stabilisierung) zu diskutieren. Eine Radikalität im onkologischen Sinne ist nicht erforderlich und sollte wegen bleibender Defekte vermieden werden.

Strahlentherapie

Die lokale Bestrahlung ist aufgrund der potenziellen Spätschäden im Allgemeinen nicht angezeigt und nur unter besonderen Bedingungen indiziert, z. B. wenn die Lokalisation und die Folgen der Erkrankung die Funktion eines kritischen Organs gefährden wie beispielsweise bei Kompression des N. opticus oder des Rückenmarks. Eine Strahlendosis von 6–10 Gy wird als ausreichend angesehen. Bei Diabetes insipidus ist die Strahlentherapie umstritten und wird im Regelfall nicht empfohlen.

Systemische Therapie

Die derzeitige systemische Therapie basiert auf den Ergebnissen der von der internationalen Fachgesellschaft (Histiocyte Society) initiierten Therapiestudien (Gadner et al. 2001; Gadner et al. 2008; Gadner et al. 2013). Die Medikamente Prednison und Vinblastin stellen die Standarderstlinientherapie für Patienten mit LCH dar (Initial Course 1, IC-1, Abb. 1). Nach 6 Wochen der Induktionsbehandlung wird das Therapieansprechen evaluiert. Falls eine Restaktivität der LCH besteht, sollte eine Reinduktion mit Prednison und Vinblastin für weitere 6 Wochen durchgeführt werden (IC-2, Abb. 1). Nach 6 bzw. 12 Wochen Therapiedauer schließt sich bei ausreichendem Therapieansprechen eine Erhaltungstherapie mit 3-wöchigen Prednison-/Vinblastin-Pulsen bis zu einer Gesamttherapiedauer von 12 Monaten an (Abb. 1). Die optimale Dauer als auch die optimale Intensität der Erhaltungstherapie werden in Studien sowohl für Patienten mit SS-LCH als auch MS-LCH derzeit prospektiv evaluiert.

Wahl der Therapie

Monosystemische (SS-)LCH

SS-LCH der Haut

Ein auf die Haut isolierter Befall der LCH wird meist im Neugeborenen- oder im Kleinkindesalter beobachtet. Da bei diesen Patienten die LCH-Läsionen in aller Regel spontan abheilen, kann zunächst eine abwartende Haltung eingenommen werden. Allerdings sollen Verlaufskontrollen durchgeführt werden, um einen Progress in eine multisystemische Erkrankung möglichst früh zu erkennen.
In schweren Fällen kann der Hautbefall mit einer lokalen topischen Therapie behandelt werden, z. B. mit Caryolysine (Nitrogen mustard, Mustargen), das als 20 %ige Lösung verwendet wird. Die Anwendung sollte jedoch nur durch erfahrenes Personal erfolgen. Die Wirkung lokaler Steroide konnte bisher nicht bewiesen werden und ist infrage zu stellen, zumal die Diagnose LCH meist erst nach erfolgloser lokaler Therapie mit Steroiden gestellt wird.

SS-LCH des Skeletts

Unifokale ossäre Läsion, jedoch nicht „special site“
Für Patienten, bei denen eine SS-LCH mit unifokalem Knochenbefall vorliegt, ist nach Sicherung der Diagnose in aller Regel eine Verlaufsbeurteilung (Watch-and-Wait-Strategie) ausreichend, da die Biopsie als eine lokale Behandlung zu sehen ist. Ausgenommen von der Watch-and-Wait-Strategie sind Kinder mit „Special site“-Läsionen sowie sehr großem oder ungünstig lokalisiertem Befall. Eine komplette oder weiträumige Resektion der Läsion wird nicht empfohlen, da hierdurch nur der Knochendefekt vergrößert und so der Heilungsprozess verzögert wird. Um den Heilungsprozess zu beschleunigen, können im Zuge der Biopsie Steroide intraläsional appliziert werden (je nach Größe z. B. 40–160 mg Depot-Methylprednisolon).
Unifokale ossäre Läsion, „Special site“- bzw. ungünstig gelegene Läsionen
Da entsprechend einer retrospektiven Studie Läsionen in kraniofazialen Knochen wie Orbita, Os temporale, Mastoid, Os sphenoidale, Os zygmomaticum, Os ethmoidale, der Maxilla sowie der paranasalen Nebenhöhlen mit einem erhöhten Risiko für einen Diabetes insipidus oder für neurodegenerative Folgen assoziiert sind, ist für diese Patienten eine systemische Therapie indiziert (Grois et al. 2006). Diese wird auch für Patienten mit sehr großen Läsionen oder Läsionen an gewichtstragenden Knochen empfohlen. Bei diesen Patienten sollte die Indikation zu einer systemischen Therapie auf jedem Fall vor einer geplanten Operation mit den Kollegen der Orthopädie/Chirurgie/Neurochirurgie besprochen werden.
Multifokale Knochenläsionen
Eine systemische Therapie ist in aller Regel bei multiplen Knochenläsionen indiziert, da die Läsionen meist symptomatisch sind und das Rezidivrisiko hoch ist.

SS-LCH mit Lungenbefall

Bei Patienten mit einem isolierten pulmonalen Befall der LCH muss die Indikation einer systemischen Therapie individuell diskutiert werden. Diese Form der LCH tritt überwiegend im Jugendalter und bei Erwachsenen auf. Bei Patienten mit Nikotinabusus ist als erste Maßnahme eine strenge Rauchabstinenz anzustreben, da eine Assoziation dieser Krankheitsform mit Rauchen belegt ist. Bei einzelnen Patienten kann ein schwerer pulmonaler Befall zu erheblichen klinischen Problemen wie respiratorischer Insuffizienz, Pneumothorax und Cor pulmonale führen, weswegen in diesen Fällen eine konsequente Therapie und eventuell auch ein mit Lungenfachärzten besprochenes Konzept für eine lang anhaltende Dauertherapie erforderlich sind. Kontrollierte prospektive Studien sind nicht vorhanden. In der Praxis wurde Cladribin mit Erfolg verwendet (Lorillon und Tazi 2017).

LCH des Zentralnervensystems

Basierend auf der Korrelation von klinischen, bildgebenden und pathologischen Befunden wurden 2 Muster von ZNS-LCH identifiziert: die granulomatöse (tumoröse) und die nicht granulomatöse neurodegenerative ZNS-LCH (ND-ZNS-LCH).
Für die Behandlung von granulomatösen Läsionen wird Cladribin (5 mg/m2/Tag, an den Tagen 1–5 alle 4 Wochen für maximal 6 Kurse) empfohlen.
Die Behandlung von ND-ZNS-LCH ist meist frustran (Yeh et al. 2018). Eine gewisse Stabilisierung des Verlaufes und sogar eine klinische Besserung wurden unter Therapie mit Cytosin-Arabinosid (100 mg/m2/Tag, an den Tagen 1–5, alle 4 Wochen für die Dauer eines Jahres) bzw. mit intravenösem Immunglobulin (0,5 g/kg, monatlich gegeben für ein Jahr) erreicht. Diese 2 Optionen können auch kombiniert werden. Patienten mit neurodegenerativer LCH sollten sich regelmäßig einer genauen neurologischen Diagnostik unterziehen, um den Therapieeffekt bzw. die Progredienz der Erkrankung abzuschätzen (Yeh et al. 2018). Inwieweit eine Salvage-Therapie, z. B. mit einem BRAF-Inhibitor, eine Option darstellt, müssen zukünftige Studien klären (s. Abschn. 10).

Multisystemische (MS-)LCH

Patienten mit MS-LCH, die mit oder ohne Beteiligung von Risikoorganen auftreten kann, müssen auf jeden Fall eine systemische Therapie erhalten. Bei fehlendem Therapieansprechen oder gar Progress der Erkrankung ist vor allem bei Patienten mit Befall von Risikoorganen eine frühe Therapieumstellung auf eine Salvage-Therapie zu erwägen (s. Abschn. 10). Spätestens zu diesem Zeitpunkt sollte das weitere Vorgehen mit dem nationalen Referenzzentrum abgesprochen werden.

Rezidiv der LCH

Die Reaktivierung der LCH stellt ein häufiges Problem dar, betrifft meistens das Skelett, die Haut und die Hypophyse und erhöht die Sterblichkeit nicht. Während die gegenwärtigen Therapieempfehlungen bei LCH-Rezidiv letztlich auf individuellen Erfahrungen aus der klinischen Praxis und auf Expertenmeinungen basieren, wird im Rahmen der laufenden internationalen LCH-IV-Studie erstmals eine Therapiestrategie prospektiv an einer größeren Patientenzahl evaluiert. Wie bei anderen Erkrankungen hängt die therapeutische Entscheidung nicht nur vom Zeitpunkt des Rezidivs, sondern auch vom Befallsmuster ab (z. B. Befall Risikoorgan oder nicht).
Bei der SS-LCH basiert die Entscheidung über die geeignete Behandlungsstrategie im Allgemeinen auf den gleichen Kriterien wie bei Ersterkrankung (s. Abschn. 9.1). Allerdings kann auch bei Patienten mit einem multisystemischen Rezidiv nach abgeschlossener Erstlinientherapie eine Reinduktion mit Vinblastin und Prednison erfolgreich eingesetzt werden. Eine Monotherapie mit Cladribin oder Clofarabin scheint eine weitere gute Option für Rezidive in „Non-risk“-Organen zu sein. Für die Therapieplanung bei Patienten mit Reaktivierung der LCH ist eine Kontaktaufnahme mit dem zuständigen Referenzzentrum empfehlenswert.

Salvage-Therapie

Die Konzepte zur Salvage-Therapie beruhen auf kleinen, meist unkontrollierten Studien und sind daher wenig evidenzbasiert. Die Persistenz von fibrotischen Gewebsformationen wie Exophthalmus, intraspinalen meningealen Verdickungen, Pneumatozelenbildung oder Wabenlunge, aber auch von bleibenden Knochendefekten darf nicht mit einem Nichtansprechen auf die Therapie verwechselt werden. Diese Veränderungen sind Folgezustände der Krankheit und können nicht durch Therapieumstellung bzw. -intensivierung beeinflusst werden. Dahingegen haben Patienten mit Befall von Risikoorganen, die nach 6–12 Wochen Erstlinientherapie nicht ansprechen, eine schlechte Prognose, die eine Salvage-Therapie rechtfertigt. Optionen sind Kombinationstherapien wie mit 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CDA) und ARA-C (Donadieu et al. 2015). Diese Therapien sind gut wirksam, aber zugleich sehr myelotoxisch und erfordern eine maximale Supportivtherapie wie bei Behandlung einer akuten Leukämie. Weitere Therapieoptionen für eine Salvage-Therapie sind Clofarabin (Simko et al. 2014) oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (Kudo et al. 2010). All diese Patienten sollten in einem spezialisierten Zentrum behandelt werden.

Maßnahmen der Therapiekontrolle und Nachsorge

Neben der Reaktivierung der LCH können vorübergehende oder bleibende Schäden der betroffenen Organe ein klinisches Problem darstellen, wobei das Risiko sich durch jedes Rezidiv erhöht. Die klinischen Probleme können bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorhanden sein oder aber erst Jahre später auftreten. Aus diesem Grund sind Kenntnisse der potenziellen Organschäden und eine strukturierte Nachsorge der Patienten wichtig (Tab. 6). Patienten mit LCH leiden am häufigsten an Hormonausfällen, Hörschäden und orthopädischen Problemen, während neurokognitive sowie Lungen- oder Leberprobleme wesentlich seltener sind. Bei chronischen Organschäden sollten die jeweiligen Spezialisten kontaktiert werden.
Tab. 6
Mögliches Nachsorgeprogramm bei Kindern mit LCH. (Adaptiert nach Minkov und Lehrnbecher 2017)
Patientengruppe/Indikation
Risiko spezifischer Komplikationen durch die LCH oder durch Spätfolgen der Therapie
Untersuchung*
Intervall nach Therapieende*
Alle Patienten
 
Frage nach Polyurie/Polydipsie
Jede Vorstellung
Klinischer Status, Größe, Gewicht, Pubertätsstatus
1. Jahr: alle 3 Monate; dann alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich
Behandlung mit Medikamenten, die das Risiko für eine Leukämie erhöhen
Leukämie
Jährlich
Leberbeteiligung der LCH (insbesondere Cholestase) am Ende der Therapie
Sklerosierende Cholangitis
Leberwerte (GPT, γ-GT, Bilirubin, alk. Phosphatase); Sonografie der Leber
1. Jahr: alle 3 Monate; dann alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich
Persistierende klinische oder radiologische Auffälligkeiten der Lunge bei Therapieende
Zystischer/fibrotischer Umbau der Lunge, chronische Lungeninsuffizienz
Lungenfunktionstest
Alle 6 Monate bis Ende 5. Jahr; danach jährlich
Röntgen bzw. CT
1. Jahr: alle 6 Monate; dann jährlich bis Ende 5. Jahr; danach nach klinischer Beurteilung
Vorausgegangener Befall der kraniofazialen Knochen, Kiefer, Zahnfleisch, Mundschleimhaut
Abnorme Zahnentwicklung
Zahnärztliche Untersuchung
Nach klinischer Indikation, mindestens einmalig nach 5 Jahren
Vorhergehender Befall der Temporalknochen
Hörverlust
Audiometrie
Bei Schuleintritt und nach klinischer Indikation
Anamnestisch Polyurie/Polydipsie
Urinosmolalität im Morgenurin, Durstversuch, Schädel-MRT
Bei Manifestation
Zentraler Diabetes insipidus
Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Schädel-MRT
1. Jahr: alle 6 Monate; Jahr 2–5: jährlich; danach alle 2 Jahre
Radiologische Neurodegeneration
Klinische Neurodegeneration
Schädel-MRT
1. Jahr: alle 6 Monate; Jahr 2–5: jährlich; danach alle 2 Jahre
Neurologische Untersuchung
1. Jahr: alle 6 Monate; danach jährlich
Psychologische Testung
Nach Therapieende; 2-jährlich für 5 Jahre; danach nach klinischer Indikation
*Die Nachuntersuchungen werden bei Kindern ohne aktive LCH idealerweise bis zum Ende der Wachstumsphase bzw. der Pubertätsentwicklung empfohlen. Danach sollten die Untersuchungen entsprechend klinischer Indikation (z. B. jährlich) durchgeführt werden. Die Untersuchungsintervalle sollen individuell an den Patienten (z. B. vorbestehende Probleme) sowie den lokalen Gegebenheiten angepasst werden, die angegebenen Untersuchungen und Zeitintervalle sind deswegen nicht bindend

Aktuelle Entwicklungen

Durch die Charakterisierung von aktivierenden BRAF- oder MEK-Mutationen im MAPK-Signalweg könnten zielgerichtete Medikamente („targeted therapy“) zu einem vielversprechenden Therapieansatz werden, wobei hierzu erst relativ wenig Erfahrungen vorliegen (Hutter und Minkov 2016). Fallberichte zeigten, dass bei schwerkranken, BRAF-positiven Patienten in kurzer Zeit eine Krankheitskontrolle mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib erreicht werden kann (Heisig et al. 2018). Unklarheit besteht jedoch beim therapeutischen Gesamtkonzept, da es nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von Vemurafenib meist zu einer Reaktivierung der LCH kommt. Möglicherweise sind Kombinationstherapien mit verschiedenen Kinaseinhibitoren des BRAF/MEK/ERK-Signalweges, wie z. B. Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib oder Trametinib in Kombination mit Dabrafenib, eine sinnvolle Option, wobei weiterreichende Studien insbesondere bei Kindern und Jugendlichen bisher fehlen (Faghfuri et al. 2018).

Therapieschema

Die derzeitige Standardtherapie für Patienten mit De-novo-LCH, die auch in der internationalen Studie LCH IV verwendet wird, ist in der Abb. 1 dargestellt.
Literatur
Atkin KL, Ditchfield MR (2014) The role of whole-body MRI in pediatric oncology. J Pediatr Hematol Oncol 36:342–352CrossRef
Berres ML, Merad M, Allen CE (2015) Progress in understanding the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis: back to Histiocytosis X? Br J Haematol 169:3–13CrossRef
Donadieu J, Bernard F, van Noesel M, Barkaoui M, Bardet O, Mura R, Arico M, Piguet C, Gandemer V, Armari Alla C, Clausen N, Jeziorski E, Lambilliote A, Weitzman S, Henter JI, Van Den Bos C, Salvage Group of the Histiocyte S (2015) Cladribine and cytarabine in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis: results of an international phase 2 study. Blood 126:1415–1423CrossRef
Durham BH (2018) Molecular characterization of the histiocytoses: neoplasia of dendritic cells and macrophages. Semin Cell Dev Biol. (epub ahead of print) 86:62–76
Emile JF, Abla O, Fraitag S, Horne A, Haroche J, Donadieu J, Requena-Caballero L, Jordan MB, Abdel-Wahab O, Allen CE, Charlotte F, Diamond EL, Egeler RM, Fischer A, Herrera JG, Henter JI, Janku F, Merad M, Picarsic J, Rodriguez-Galindo C, Rollins BJ, Tazi A, Vassallo R, Weiss LM, Histiocyte S (2016) Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood 127:2672–2681CrossRef
Faghfuri E, Nikfar S, Niaz K, Faramarzi MA, Abdollahi M (2018) Mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitors to treat melanoma alone or in combination with other kinase inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol 14:317–330CrossRef
Gadner H, Grois N, Arico M, Broadbent V, Ceci A, Jakobson A, Komp D, Michaelis J, Nicholson S, Potschger U, Pritchard J, Ladisch S (2001) A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 138:728–734CrossRef
Gadner H, Grois N, Potschger U, Minkov M, Arico M, Braier J, Broadbent V, Donadieu J, Henter JI, McCarter R, Ladisch S (2008) Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood 111:2556–2562CrossRef
Gadner H, Minkov M, Grois N, Potschger U, Thiem E, Arico M, Astigarraga I, Braier J, Donadieu J, Henter JI, Janka-Schaub G, McClain KL, Weitzman S, Windebank K, Ladisch S, Histiocyte S (2013) Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121:5006–5014CrossRef
Grois N, Potschger U, Prosch H, Minkov M, Arico M, Braier J, Henter JI, Janka-Schaub G, Ladisch S, Ritter J, Steiner M, Unger E, Gadner H (2006) Risk factors for diabetes insipidus in langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 46:228–233CrossRef
Heisig A, Sorensen J, Zimmermann SY, Schoning S, Schwabe D, Kvasnicka HM, Schwentner R, Hutter C, Lehrnbecher T (2018) Vemurafenib in Langerhans cell histiocytosis: report of a pediatric patient and review of the literature. Oncotarget 9:22236–22240CrossRef
Heritier S, Helias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, Terrones N, Garrigou S, Normand C, Barkaoui MA, Miron J, Plat G, Aladjidi N, Pagnier A, Deville A, Gillibert-Yvert M, Moshous D, Lefevre-Utile A, Lutun A, Paillard C, Thomas C, Jeziorski E, Nizard P, Taly V, Emile JF, Donadieu J (2017) Circulating cell-free BRAF(V600E) as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178:457–467CrossRef
Hutter C, Minkov M (2016) Insights into the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis: the development of targeted therapies. Immunotargets Ther 5:81–91CrossRef
Jezierska M, Stefanowicz J, Romanowicz G, Kosiak W, Lange M (2018) Langerhans cell histiocytosis in children – a disease with many faces. Recent advances in pathogenesis, diagnostic examinations and treatment. Postepy Dermatol Alergol 35:6–17CrossRef
Kudo K, Ohga S, Morimoto A, Ishida Y, Suzuki N, Hasegawa D, Nagatoshi Y, Kato S, Ishii E (2010) Improved outcome of refractory Langerhans cell histiocytosis in children with hematopoietic stem cell transplantation in Japan. Bone Marrow Transplant 45:901–906CrossRef
Lorillon G, Tazi A (2017) How I manage pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Eur Respir Rev 26:170070CrossRef
Minkov M, Lehrnbecher T (2017) AWMF Leitlinie: Langerhanszell-Histiozytose (LCH) im Kindes- und Jugendalter. Registernummer 025–015. http://​www.​awmf.​org/​leitlinien/​detail/​ll/​025-015.​html. Zugegriffen am 16.05.2018
Minkov M, Grois N, Heitger A, Potschger U, Westermeier T, Gadner H (2002) Response to initial treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis: an important prognostic indicator. Med Pediatr Oncol 39:581–585CrossRef
Oh Y, Morimoto A, Shioda Y, Imamura T, Kudo K, Imashuku S, Japan LCHSG (2014) High serum osteopontin levels in pediatric patients with high risk Langerhans cell histiocytosis. Cytokine 70:194–197CrossRef
Phillips M, Allen C, Gerson P, McClain K (2009) Comparison of FDG-PET scans to conventional radiography and bone scans in management of Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 52:97–101CrossRef
Simko SJ, Tran HD, Jones J, Bilgi M, Beaupin LK, Coulter D, Garrington T, McCavit TL, Moore C, Rivera-Ortegon F, Shaffer L, Stork L, Turcotte L, Welsh EC, Hicks MJ, McClain KL, Allen CE (2014) Clofarabine salvage therapy in refractory multifocal histiocytic disorders, including Langerhans cell histiocytosis, juvenile xanthogranuloma and Rosai-Dorfman disease. Pediatr Blood Cancer 61:479–487CrossRef
Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA, Zelenetz AD, Jaffe ES (2016) The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127:2375–2390CrossRef
Yeh EA, Greenberg J, Abla O, Longoni G, Diamond E, Hermiston M, Tran B, Rodriguez-Galindo C, Allen CE, McClain KL, North American Consortium for H (2018) Evaluation and treatment of Langerhans cell histiocytosis patients with central nervous system abnormalities: current views and new vistas. Pediatr Blood Cancer 65. (epub ahead of print) 65:e26784