Histiozytosen bei Kindern und Jugendlichen

Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) ist gekennzeichnet durch eine monoklonale Proliferation von dendritischen Zellen, deren Zelloberflächenphänotyp demjenigen der normalen Langerhanszellen der Haut sehr ähnlich ist. Ihre klinische Manifestation reicht vom isolierten Befall eines Organs (am häufigsten Skelett), mit exzellenter Prognose, bis hin zur multisystemischen Ausbreitung, die auch fatal verlaufen kann. Frühere Bezeichnungen waren eosinophiles Granulom für den isolierten Knochenbefall, Hand-Schüller-Christian-Krankheit für die Trias Knochenläsionen, Exophthalmus und Diabetes insipidus, und Abt-Letterer-Siwe-Krankheit für den disseminierten Befall von Haut und inneren Organen. Der frühere Begriff Histiozytose X fasste die 3 Krankheitsbilder zusammen, zwischen denen fließende Übergänge bestehen.

Die Inzidenz wird auf 0,4–1,0/100.000 Kinder <15 Jahren geschätzt. Jungen sind etwas häufiger betroffen als Mädchen. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 1. und 3. Lebensjahr, die LCH kann jedoch in jedem Alter auftreten. Einen Befall mehrerer Organe findet man vor allem bei Kindern unter 2 Jahren, während ein isolierter Knochenbefall bei älteren Kindern häufiger ist. Trotz gelegentlichen Auftretens bei Geschwistern und eineiigen Zwillingen, gibt es wenig Anhalt für eine genetische Disposition. Bestimmte Risikofaktoren sind ebenfalls nicht bekannt.

Aktivierende somatische Mutationen im MAPK-Signalübertragungsweg (an häufigsten BRAFV600E) der CD1a/CD207-positiven Histiozyten werden in bis zu 80 % der Patienten nachgewiesen. Diese Mutationen konnten die Krankheitserscheinungen in Mausmodellen reproduzieren. Aus diesem Grund wird die LCH heutzutage als myeloische Neoplasie mit inflammatorischen Eigenschaften bezeichnet.

Die mutationstragenden Histiozyten weisen eine konstitutive Aktivierung der Endstrecke des MAPK-Signalübertragungswegs. Die mutierten Histiozyten weisen proinflammatorische Eigenschaften auf, mit zum Teil aberranter Zytokin- und Chemokinproduktion. Der pathologische Zellklon ist offensichtlich in der Lage, andere Entzündungszellen (T- und B-Lymphozyten, Makrophagen und Eosinophile) zu rekrutieren und gemeinsam entzündliche Infiltrate bzw. Granulome zu bilden. Auch eine Herunterregulierung von Adhäsionsmolekülen wurde beschrieben und könnte die Ausbreitung der pathologischen Zellen in verschiedene Organe erklären. Bei Patienten mit einem schweren Verlauf bestehen viele Merkmale einer Makrophagenaktivierung (Fieber, Panzytopenie, Hepatopathie, Hepatosplenomegalie, Ausschüttung von inflammatorischen Zytokinen) und dadurch eine Ähnlichkeit zu den hämophagozytischen Lymphohistiozytosen.

Die Läsionen bei der LCH sind gekennzeichnet durch Akkumulation von typischen LCH-Zellen, begleitet von Makrophagen, Lymphozyten und einer variablen Zahl von Eosinophilen und Riesenzellen. Für die definitive Diagnose einer LCH wird neben einem charakteristischen histologischen Bild auch der immunohistochemische Nachweis der Zellmarker CD1a und/oder CD207 (Langerin) an den LCH-Zellen gefordert.

Die Symptome der LCH sind sehr variabel und hängen von Art und Ausmaß des Organbefalls ab. Bei Säuglingen besteht häufig ein disseminiertes Krankheitsbild mit konstitutionellen Symptomen (Fieber, Gedeihstörung), Beteiligung von Haut, Leber, Milz, und Hämatopoese (Mono-, Bi- oder Panzytopenie im Blutbild), mit oder ohne Knochenläsionen. Die heute gebräuchliche klinische Einteilung der LCH wird in folgender Übersicht gezeigt.

Osteolytische Knochenläsionen sind die häufigste Manifestation der LCH und treten uni- oder multifokal bei 90 % der Patienten mit monosystemischer LCH und bis zu 70–80 % im Rahmen einer multisystemischen Beteiligung auf. Die am häufigsten betroffenen Knochen sind der Schädel, die langen Röhrenknochen, Becken und Wirbelsäule, wobei auch eine Beteiligung der anliegenden Weichteilstrukturen bestehen kann. Die Leitsymptome sind Weichteilschwellungen und Schmerzen. Der Befall des Mastoids kann sich durch eine persistierende Otorrhö manifestieren und dadurch eine Mastoiditis oder chronische Otitis media vortäuschen. Ein Befall der Orbita kann sich als Exophthalmus oder mit Lidschwellung präsentieren. Läsionen im Mastoid, Felsenbein und kraniofazialen Knochen haben sich als Risikolokalisationen für spätere neuroendokrine Folgen, wie Diabetes insipidus, neurodegenerative Veränderungen im Kleinhirn und in den Basalganglien, herausgestellt (dies gilt nicht für Osteolysen in der Kalotte).

Röntgenologisch stellt sich der Knochenbefall in Form osteolytischer Herde dar (Abb. 1). An der Wirbelsäule kommt es häufig zur Frakturen der Wirbelkörper mit Ausbildung einer Vertebra plana. Knochenläsionen können eine Progredienz oder eine spontane Regression zeigen, aber auch über lange Zeitabschnitte unverändert persistieren.

Hautbefall ist bei ca. 20 % der Patienten das erste Symptom; bei multisystemischer LCH ist zu über 60–70 % auch die Haut betroffen. Das klinische Bild ist variabel mit seborrhoischen, schuppenden oder xanthomatösen Papeln, Knoten sowie petechialen Blutungen (Abb. 2). Bevorzugte Stellen sind die intertriginösen Bezirke inguinal, perineal und axillär. Den seltenen isolierten Hautbefall findet man fast ausschließlich bei Säuglingen; spontane Remissionen sind häufig, möglich ist aber auch eine Progression mit Befall weiterer Organe. Kongenitale isolierte noduläre Hautläsionen, die sich oft innerhalb weniger Wochen spontan zurückbilden, werden auch als Hashimoto-Pritzker-Krankheit bezeichnet.

Schleimhautbefall äußert sich als ulzerative Gingivostomatitis oder als ulzerierende Läsionen im Anogenitalbereich.

Ein Diabetes insipidus ist das Kardinalsymptom der häufigsten zerebralen Manifestation der LCH im Hypophysen-/Hypothalamusbereich. Er kann Jahre vor anderen Symptomen der Krankheit, gleichzeitig mit ihnen oder als Spätfolge auftreten. In der Kernspintomografie lassen sich eine Verdickung des Hypophysenstiels bis hin zur Tumorbildung und ein fehlendes Signal („posterior bright spot“) der Neurohypophyse feststellen (Abb. 3). Auch ein Ausfall der Hormone der Adenohypophyse kann auftreten. Neurodegenerative Veränderungen im Kleinhirn, den Basalganglien und im Hirnstamm mit zerebral-pontiner Symptomatik oder Verhaltensstörungen sind in seltenen Fällen ebenfalls möglich. Diese werden als immunmediierte Folgen der Grundkrankheit gesehen und können erst mehrere Jahre später auftreten.

Lungenbefall wird häufig bei Patienten mit disseminierter Erkrankung gefunden und ist gekennzeichnet durch Husten, Tachypnoe und Dyspnoe. Röntgenologisch sind diffuse interstitielle Infiltrate typisch, später können sich Zysten – Gefahr des Pneumothorax – und eine Fibrose entwickeln.

Ein Lymphknotenbefall kann isoliert vorkommen, ist aber meist im Rahmen eines polysystemischen Befalls zu finden.

Die Zytopenie im peripheren Blut korreliert weder mit dem Ausmaß der Knochenmarkinfiltration noch mit der Splenomegalie. Sie hängt wahrscheinlich vor allem mit der systemischen Hyperzytokinämie zusammen, die die Hämatopoese beeinträchtigt.

Der Leberbefall präsentiert sich als Hepatomegalie mit oder ohne Funktionsstörung (erhöhte Transaminasen, Hypoalbuminämie, Hyperbilirubinämie). In seltenen Fällen entwickelt sich im Verlauf als Folge der LCH eine sklerosierende Cholangitis, die zu Cholestase und Zirrhose führt.

Andere selten befallenen Organsysteme sind der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Obstruktionen im oberen Gastrointestinaltrakt; chronische, zum Teil blutige Diarrhö bei Darmbefall), die Schilddrüse und der Thymus.

Die Diagnose ist bei typischen Haut- und Knochenläsionen nicht schwierig zu stellen. Die Knochenläsionen bei LCH verlangen eine breite Differenzialdiagnose mit anderen gutartigen (septische und chronische nichtbakterielle Osteomyelitis/Osteitis, fibröse Dysplasie, aneurysmatische Knochenzyste, Dermoidzysten etc.) und malignen (Ewing-Sarkom, Osteosarkom) Knochenerkrankungen. Eine histologische Diagnosesicherung ist auch bei „typischen“ klinisch-radiologischen Erscheinungen unerlässlich. Der Hautbefall im Windelbereich kann mit einer Windeldermatitis, im Kopfbereich mit seborrhoischer Dermatitis verwechselt werden.

Hepatosplenomegalie und Blutbildveränderungen können an eine Infektion, Speicherkrankheit oder eine maligne Erkrankung (Leukämie, vor allem juvenile myelo-monozytäre Leukämie) denken lassen, der Befall anderer Organe ist hier jedoch wegweisend. Eine ausgeprägte Hepatosplenomegalie findet man auch bei der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (Abschn. 3.1), bei der aber Hautbefall und Knochenläsionen fehlen. Das Omenn-Syndrom, ein schwerer kombinierter Immundefekt, der sich meist in den ersten Lebenswochen manifestiert und bei dem neben exsudativen Hautveränderungen, Fieber und Durchfällen auch eine Hepatosplenomegalie mit histiozytärer Infiltration bestehen kann, muss durch die entsprechende Immundiagnostik abgegrenzt werden.

Aufgrund der Seltenheit und Vielfältigkeit der Krankheit ist die Evidenz über die Wirksamkeit der herkömmlichen Therapie bei bestimmten klinischen Konstellationen schwach oder gar fehlend. Daher soll die Behandlung der Patienten nach Möglichkeit in erfahrenen Zentren und im Rahmen von klinischen Studien erfolgen. Die Therapie der LCH richtet sich nach der Ausbreitung der Krankheit.

Prospektive randomisierte Studien für die Behandlung der monosystemischen LCH (engl. „single system LCH“, SS-LCH) wurden nie durchgeführt. Die Grundprinzipien der Therapiewahl beruhen auf Erfahrungen aus retrospektiven Kohorten. Patienten mit Befall nur eines Organs haben eine Überlebenswahrscheinlichkeit von fast 100 %. In Anbetracht der sehr guten Prognose werden die lokalisierten LCH-Formen möglichst konservativ behandelt. Die Behandlungsoptionen variieren von abwartender Haltung, über chirurgische Eingriffe oder topische Medikamentenapplikation, bis hin zur systemischen Therapie. Ausschlaggebend für die Behandlungsentscheidung bei solitärer Kochenläsion sind Eigenschaften wie Lokalisation (gewichttragend oder nicht, Kompression von benachbarten Strukturen), Größe, Zugänglichkeit, Vorhandensein von klinischen Symptomen oder Funktionsstörungen. Bei Befall eines Knochens genügt die Kürettage; auch eine intraläsionale Kortikoidapplikation mit 50–150 mg Methylprednisolon in Depotform ist eine Option. Es muss betont werden, dass eine „radikale“ Operation im onkologischen Sinne nicht notwendig ist. Bei nicht gewichttragenden Knochen (z. B. Schädelkalotte) ist die Biopsie ausreichend, um einen Heilungsanreiz zu setzen. Dabei ist mit einer Reconstitutio ad integrum zu rechnen, bei einer radikalen Resektion hingegen entstehen bleibende Gewebsdefekte.

Sind mehrere Knochen betroffen, wäre eine systemische Therapie mit Steroiden und Vinblastin den lokalen Maßnahmen vorzuziehen. Eine Radiotherapie mit kleinen Dosen (6–10 Gy) sollte nur bei Läsionen erfolgen, die vitale Strukturen gefährden (z. B. N. opticus, Innenohr). Ansonsten wird diese Option bei LCH nicht mehr angewendet. Beim isoliertem Hautbefall (vor allem bei umschriebenen nodulären Effloreszenzen) kann die spontane Regression abgewartet werden oder eine Resektion unternommen werden. Bei diffusen Exanthemen wird gelegentlich auch ein Übergang in eine generalisierte Erkrankung beobachtet, sodass eine lange Nachbeobachtung angezeigt ist. Bei hartnäckigem symptomatischem Hautbefall soll eine systemische Therapie erwogen werden.

Bei multisystemischer LCH ist eine systemische Chemotherapie die Therapie der Wahl. Seit 1991 werden im Rahmen der Histiocyte Society internationale Therapiestudien durchgeführt. Als Standardtherapie wird ein 6-wöchiger Prednisolon/Vinblastin-Zyklus, mit evtl. Wiederholung bei nicht optimalem Ansprechen, empfohlen. Danach wird eine Dauertherapie (Prednisolon/Vinblastin Pulse ± 6-Mercaptopurin) bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von mindestens 12 Monaten angeschlossen. In der früheren deutsch-österreichischen Studie DAL-HX 83 konnte gezeigt werden, dass eine intensivere und längere Therapie Reaktivierungen der LCH verringern kann, ohne jedoch die Letalität von ca. 20 % in der gesamten multisystemischen LCH-Gruppe zu beeinflussen. Patienten mit Befall von Leber, Milz oder Insuffizienz des hämatopoetischen Systems gehören dabei zur Hochrisikogruppe in Bezug auf Mortalität.

Ein Nichtansprechen dieser Patienten auf die Initialtherapie (nach 6, spätestens 12 Wochen) ist mit einem Mortalitätsrisiko von 60–70 % verbunden. Erfolgversprechende Optionen bei solchen Patienten sind eine Kombination aus 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CdA; Cladribin) und Cytarabin und die allogene Stammzelltransplantation nach nichtmyeloablativer Konditionierung. Kürzlich wurden erste Berichte über den erfolgreichen Einsatz gezielter Therapie mittels BRAF-Inhibitoren (wie z. B. Vemurafenib) bei Kindern veröffentlicht. Der therapeutische Effekt ist verblüffend rasch, aber derzeit bleibt es noch unklar, ob damit eine definitive Heilung erzielt werden kann. Aus diesem Grund und aufgrund weiterer offener Fragen (wie z. B. optimale Dosis, Therapiedauer, Langzeitfolgen etc.) gilt diese Therapieoption immer noch als experimentell.

Spätschäden, die vor allem durch erneute Schübe (Reaktivierungen) der Krankheit entstehen, sind ein erhebliches Problem bei der LCH und betreffen insbesondere das Skelett, endokrine Organe und das ZNS. Ein standardisiertes Vorgehen bei LCH-Reaktivierungen existiert nicht und muss erst im Rahmen einer klinischen Studie etabliert werden.

Die hämophagozytischen Lymphohistiozytosen (HLH) sind reaktive, oft tödlich verlaufende hyperinflammatorische Syndrome, bei denen es auf dem Boden einer Immundysregulation zu einer überschießenden, ineffektiven Immunantwort mit Aktivierung von Lymphozyten und Histiozyten (Makrophagen) mit Hämophagozytose kommt. Der zugrunde liegende Immundefekt bei der primären (familiären) hämophagozytischen Lymphohistiozytose (FHL) und bei den Immundefektsyndromen Chédiak-Higashi-Syndrom (CHS), Griselli-Syndrom-2 (GS-2), und X-linked lymphoproliferativem Syndrom (XLPS) ist vererbt. Erworbene Formen treten vor allem im Rahmen von Infektionen, bei autoinflammatorischen/autoimmunologischen Erkrankungen (Makrophagenaktivierungssyndrom, MAS) und bei malignen Erkrankungen auf. Nur wenige Patienten mit erworbener HLH haben eine zugrunde liegende iatrogene Immundefizienz, z. B. unter immunsuppressiver Therapie oder nach Transplantationen.

Da sowohl bei der primären als auch erworbenen HLH infektiöse Erreger die Krankheit auslösen können und die klinischen Symptome und Laborwerte sich nicht unterscheiden, ist eine Abgrenzung zwischen beiden aufgrund der Klinik nicht möglich.