Medikamentöse Schmerztherapie in der Orthopädie und Unfallchirurgie: Opioid-Analgetika

Opioide wirken stark schmerzlindernd, auch sedierend und euphorisierend. Ihr Nebenwirkungsprofil auf die körperlichen Funktionen ist wenig ausgeprägt und stets reversibel. Als wichtigste Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Atemdepression und Obstipation zu nennen. Bei langdauernder Therapie sollten allerdings auch weniger bekannte Nebenwirkungen wie Depression, Libidoverlust und erektile Dysfunktion beachtet werden.

Nach wie vor und immer häufiger und heftiger wird die Abhängigkeitsproblematik der Substanzen diskutiert. Da außerdem 70 % der tödlichen Medikamentenüberdosierungen Opiate betreffen, muss vor Beginn einer Therapie mit Opioiden stets kritisch die korrekte Indikationsstellung überprüft werden. Faktoren für einen Opioid-Missbrauch bis hin zur (tödlichen) Überdosierung sind vorbekannte Neigungen des Patienten zu Medikamenten- oder Alkoholmissbrauch, aber auch eine unkritische Verordnung durch den Arzt. In der Literatur findet sich kein Todesfall, der durch die korrekte Anwendung von Opioiden verursacht wäre (Zenz 2011).

Voraussetzung für die Wirkung aller Opioide ist die Penetration der Blut-Hirn-Schranke. Bei intravenöser Gabe fluten die Substanzen im fettreichen Gehirn besonders schnell an, was nur bei intra- oder direkt postoperativem Einsatz eine Rolle spielt. In der Schmerztherapie hat diese rasche Anflutung keine therapeutische Bedeutung, ist aber auf der anderen Seite maßgeblich für das Suchtpotenzial der Wirkstoffe verantwortlich.

Ist die Zeit des Übergangs zwischen Blut und Gehirn sehr lang, wie z. B. beim Morphin, können die unerwünschten Nebenwirkungen lange anhalten. Eine Atemdepression kann deshalb auch noch Stunden nach wiederholten Injektionen auftreten. Als Beispiel für eine besonders schlechte Steuerbarkeit sei hier die Eliminationshalbwertszeit von Methadon genannt, die bis zu 80 h beträgt. Wiederholte Gaben würden also immer auf noch vorhandenen Wirkstoff aufsatteln, die Nebenwirkungen verstärken und über Tage anhalten lassen, weshalb diese Substanz auch in der Schmerztherapie keine Rolle mehr spielt.

Alle Opioide haben zentralnervöse Nebenwirkungen und auch periphere unerwünschte Wirkungen, die abhängig von der Substanz und Dosis auftreten und im Einzelfall eine Dosisreduktion oder einen Wechsel des Medikaments erforderlich machen. Unbedingt muss im Rahmen einer sorgfältigen Medikamentenanamnese erfragt werden, ob andere psychotrope Substanzen (Benzodiazepine, Sedativa, Psychostimulanzien, Alkohol) regelmäßig eingenommen werden.

Patienten mit bekannter Suchtanamnese und Patienten mit nicht klar einem somatischen Leiden zuordenbaren Schmerzen oder unerklärlich starken Schmerzen sollten ohne interdisziplinäre Abklärung und spezielle schmerztherapeutische Kompetenz des behandelnden Arztes erst gar keine Opioide erhalten. Des Weiteren sind Schmerzzustände, die kurzfristig oder lediglich belastungsabhängig auftreten, nur im Einzelfall mit Opioiden zu behandeln.

Die Deutsche Schmerzgesellschaft hat federführend gemeinsam mit anderen Fachgesellschaften Empfehlungen für die Langzeittherapie chronischer, nicht tumorbedingter Schmerzen mit Opioiden (LONTS 2015) herausgegeben: Opioide können neben dem kurzfristigen Einsatz in der postoperativen Schmerztherapie somit als Therapieoption im orthopädisch-traumatologischen Spektrum angeboten werden bei

Andere Schmerzformen, z. B. neuropathische Schmerzen, sprechen dagegen weniger gut auf Opioide an. Falsch wäre es, als Folge der ungenügenden Wirkung die Dosis zu erhöhen. Hier ist das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung groß. Auf der anderen Seite benötigen Opioide nicht selten einige Tage, bis sie ihre maximale Wirkung erzielen. Bei Behandlung von Arthroseschmerz sind hohe Drop-out-Raten bekannt, schwache und retardierte Substanzen werden wohl am besten vertragen.

Patienten sollten vor einer Opioidtherapie über die wesentlichen Wirkungen und Nebenwirkungen aufgeklärt werden:

Für den Einsatz der Substanzen haben sich Regeln etabliert, die nicht nur in der Tumortherapie, sondern auch bei anderen Formen chronischer Schmerzen sinnvoll sind:

Da fast alle Opioide (bis auf Methadon) kurze Halbwertszeiten haben (2–4 h), bietet sich bei längerfristiger Gabe ein Retard-Präparat oder eine transdermale Matrixpflaster-Anwendung an. In der postoperativen Situation sollten subkutane Injektionen, keine intravenösen Gaben erfolgen.

Die folgende Aufzählung gibt einen Überblick der Opioide nach Wirksamkeit mit Handelsnamen (Beispiele).

Partielle Opioidrezeptor-Antagonisten :

• Buprenorphin (Transtec®)
• Nalbuphin (Nalpain®)

Opioidrezeptor-Antagonisten:

Die Wirkstärke der einzelnen Substanzen wird als analgetische Potenz bezeichnet und in Relation zur Wirkstärke von Morphin angegeben (Tab. 1).

Tab. 1

Wirkstärke der gängigen Stufe-3-Opioide in Relation zu Morphin

Wirkstoff	Potenz	Besonderheiten
Buprenorphin	30	Transdermale Applikation, keine Atemdepression, gut bei Niereninsuffizienz, schwer antagonisierbar in hohen Dosen
Fentanyl	50–100	Transdermale und parenterale Applikation, hochpotent
Hydromorphon	5–10	Hydrophil, geringe Lebermetabolisierung, auch bei Leber- und Niereninsuffizienz, besonders bei chronischer Tumorschmerztherapie
Levomethadon	4	Lange Wirkdauer und Halbwertszeit, lange Opioidrezeptor-Bindung, Substitutionstherapie, schwer antagonisierbar
Oxycodon	2	Analgetisch wirksamer Metabolit, gut geeignet auch bei Leberinsuffizienz
Morphin	1	Goldstandard, lang wirksamer Metabolit M6G, Atemdepression, Koma, Hyperalgesie Neurotoxischer Metabolit M3G, hydrophil Obstipation, Emesis, Juckreiz
Pethidin	0,1–0,3	Lang wirksamer Metabolit Norpethidin; cave: Atemdepression
Piritramid	0,7	Nur parenteral verfügbar
Tapentadol	0,3–0,5	Wenig Morphin-Nebenwirkungen, unklare Wirkung bei Tumorschmerz

Fentanyl (z. B. Durogesic SMAT®) und Buprenorphin (z. B. Transtec®) sind als Matrixpflaster verfügbar, unterliegen allerdings der Betäubungsmittelverordnung. Großer Vorteil ist die konstante Abgabe des Wirkstoffes, je nach Präparat über 72 h bis zu 168 h. Weiterer Vorteil der Pflasterapplikation ist die Anwendbarkeit unabhängig von intestinalen Passageproblemen und Schluckstörungen. Pflaster können bei Compliance-Problemen durch Dritte angewendet werden. Obstipation und Erbrechen sind seltener, auch bei Niereninsuffizienz muss keine Dosisanpassung erfolgen.

Nachteile sind neben dem eher verzögerten Wirkeintritt die auch nach dem Entfernen des Pflasters noch anhaltende Wirkung, die Dosisfindung ist somit erschwert. Bei Fieber, Anwendung von Wärme (z. B. Wärmedecke, Heizkissen), Rasur, lokalen Entzündungen an der Haut ist die Resorption ggf. beschleunigt. Cave: Die transdermale Gabe ist also nicht „harmlos“!

Die mögliche Opioid-induzierte Atemdepression ist in der fachgerecht durchgeführten Schmerztherapie sehr selten und stellt kein Risiko dar. Gleichwohl ist eine Dämpfung des Atemzentrums bis zum tödlichen Atemstillstand dosisabhängig bei Einsatz von Opioid-Narkotika beobachtet worden.

Die potenzielle Atemdepression durch Opioide ist direkt proportional zur analgetischen Potenz. Häufig tritt eine Hypoventilation auf, die Atemfrequenz geht zurück, der Patient kann aber einer Aufforderung zum aktiven Atmen noch nachkommen. Bei weiterer, höherer Dosierung droht dann ein Atemstillstand. Hier müssen die Antagonisten Naloxon und Naltrexon rasch eingesetzt werden, um die Atemdepression zu beenden.

Cave: Schmerz hat eine aktivierende Wirkung auf das Atemzentrum. Wird dieser plötzlich ausgeschaltet, kann ein Opioid-Überhang zur Atemdepression führen.

Die häufig (30–50 %) mit Einsatz der Opioide beklagten Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen bessern sich meist nach einigen Tagen. Retardierte Präparate verursachen weniger Übelkeit. Tapentadol hat hier offensichtlich ein besseres Nebenwirkungsprofil.

Allerdings bleibt das Problem der Obstipation. Metoclopramid (MCP®, Paspertin®) und Ondasetron (Zofran®) sind gut wirksam gegen Übelkeit und Erbrechen und sollten besonders zu Beginn der Behandlung großzügig eingesetzt werden. Auch Dexamethason sowie trizyklische Antidepressiva wirken antiemetisch. Zu Beginn der Therapie kann daher eine begleitende antiemetische Medikation notwendig sein.

Bei Einsatz von Opioiden bei alten Patienten sind Erbrechen und Übelkeit verbunden mit der Gefahr einer Exsikkose, Appetitmangel kann zu Gewichtsverlust führen, Müdigkeit kann vorbestehende Depressionen oder Verstimmungen verstärken, Schlafstörungen mit Albträumen und Halluzinationen können auftreten.

Medikamente, die besonders in der postoperativen Schmerztherapie und zu Beginn einer Opiat-Therapie zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden können, sind beispielsweise

Besonders bei älteren Patienten sind auch die sedierende Wirkung der Substanzen und die hierdurch provozierten Stürze ein relevantes Problem.

Harnverhalt tritt häufiger bei älteren Männern mit Prostatahyperplasie auf, auch die Sphinkterkontraktion an der Gallenblase und an der Pankreas können zunehmen, weshalb bei Gallenkoliken oder Pankreatitis Opioide kontraindiziert sind.

Das viel diskutierte Suchtpotenzial der Medikamente ist beherrschbar durch die Applikation von Substanzen und Anwendungen, bei denen die Wirkstoffe nicht schnell anfluten. Auch die transmukosale Aufnahme durch Tropfen sollte deshalb nur als Bedarfsmedikation eingesetzt werden, da Tropfen offensichtlich stärker entspannend und euphorisierend wirken.

Durch zentrale Sympathikolyse mit Aktivitätsminderung des sympathischen Nervensystems kommt es zur Vagusstimulation und damit häufiger zu Vasodilatation, Bradykardie und Hypotonie.

Bei Toleranzentwicklung und damit Erhöhung der Dosis potenzieren sich häufig die Nebenwirkungen. Eine sogenannte Rotation auf ein anderes Opioid ist häufig hilfreich.

Eine Kombination von starken und schwachen Opioiden ist nicht angezeigt. Die Wirkung der schwachen Opioide (Antagonisten, Teilantagonisten) kann die Wirkung starker Opioide aufheben.

Das Risiko einer akuten Intoxikation als Folge einer Überdosierung von Opioiden ist bei Patienten, die gleichzeitig Benzodiazepine einnehmen, bis zu fünfmal höher (Hernandez et al. 2018).

Opioidinduziertes Delir, Myoklonien oder Krampfanfälle können besonders bei gleichzeitigen Infektionen, Dehydratation oder Nierenfunktionsstörungen auftreten. Die gleichzeitige Einnahme von Psychopharmaka und fortgeschrittenes Lebensalter sind prädestinierend. Neben dem Absetzen aller psychoaktiver Medikamente sollte auf Nierenfunktionsstörungen untersucht, die Hypovolämie behandelt und die Dosis des Opiates reduziert, ggf. auch auf ein anderes Präparat gewechselt werden. Müssen Erregungszustände symptomatisch therapiert werden, helfen Haloperidol, Levomepromazin, Risperidon, Midazolam oder Lorazepam.

Gerade in der postoperativen Situation gilt es häufig bei älteren Patienten, unerwartet und neu aufgetretene kognitive Störungen im Sinne eines Prädelirs oder Delirs in Zusammenhang mit der Gabe von Opioiden abzuklären und zu behandeln.

Empfohlen sind also folgende Schritte:

Auf die wichtigsten Nebenwirkungen und mögliche Komplikationen bei längerfristig geplantem Einsatz von Opioiden sollten die Patienten hingewiesen werden. Dies sind:

Der Einsatz von Codein oder dem wirksameren Dihydrocodein in der Schmerztherapie ist begrenzt, seine Halbwertszeit ist darüber hinaus kurz. Lediglich bei kleineren Eingriffen können die Substanzen eingesetzt werden. Problematisch ist das relative hohe Suchtpotenzial, auch die fixe Kombination in Mischpräparaten ist aufgrund der unterschiedlichen Halbwertszeiten der verschiedenen Wirkstoffe problematisch, wenngleich besonders in den USA häufig eingesetzt (z. B. mit Paracetamol [Vicodin®] oder Ibuprofen). Auch niedrige Dosierungen können die Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen auslösen. Außerdem hat Codein ein relativ starkes Obstipationsrisiko. Kinder können sehr selten schwere Vergiftungen von Codein davontragen, sodass es in der Pädiatrie nicht mehr eingesetzt wird.

Beide Substanzen werden sinnvoll lediglich als Antitussivum verwendet, ausnahmeweise wird Dihydrocodein in der Substitutionstherapie als Alternative zum Methadon gegeben.

Retardiertes Tramadol wird zweimal täglich verabreicht, unretardiertes hat eine kurze Halbwertszeit (2–3 h) und muss somit drei- bis sechsmal eingenommen werden. Tramadol-Tropfen können über eine rasche und gute Penetration ins Gehirn zu von den Patienten als angenehm empfundenen euphorischen Gefühlen führen, weshalb hier das Abhängigkeitspotenzial relativ groß ist und bei Absetzen eine Entzugstherapie erforderlich werden kann.

Tramadol ist zur Behandlung von starken bis sehr starken Schmerzen beim neuropathischen Schmerz, bei diabetischer Neuropathie, Arthritis und Arthrose, Rückenschmerzen und bei Postzosterneuralgie bis zum kurzfristigen (4–6 Wochen) Einsatz bei Fibromyalgie indiziert. Off-label wird es zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms erfolgreich angewendet.

Die Therapie beginnt in der Regel mit 50–100 mg alle 4–6 h. Werden Retardpräparate (12-Stunden-Wirkung) eingesetzt, sollte ein Dosisintervall von 8 h nicht unterschritten werden. Die Gesamtdosis kann bei den retardierten Wirkstoffen auf bis zu 600 mg/Tag gesteigert werden.

Eine Dosisanpassung sollte bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen sowie bei alten Patienten erfolgen; bei über 75-jährigen Patienten sind Dosierungen über 300 mg zu vermeiden.

Bei sogenannten „slow metabolizern“ mit (genetisch) veränderter Opioidrezeptor-Bindung ist die Wirkung deutlich abgeschwächt.

Die alleinige Gabe von Tramadol in der postoperativen Schmerztherapie oder bei Tumorschmerz ist nicht sinnvoll, es empfiehlt sich die Kombination mit einem NSAR oder Metamizol.

Tramadol hat ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung eines Serotonin-Syndroms mit Tachykardie, Schwitzen, Blutdruckanstieg, Durchfall, Mydriasis, Unruhe, Halluzinationen bis hin zu erhöhter Suizidalität, außerdem neuromuskuläre Symptome wie Tremor und Myoklonien. Ein erhöhtes Risiko schwerer Hypoglykämien und Hyponatriämien mit z. T. tödlichem Ausgang findet zunehmend Beachtung (Nelson und Juurlink 2015, Fournier et al. 2015).

Tilidin/Naloxon (z. B. Valoron®) ist in Tablettenform nur rezeptpflichtig, die Tropfenform ist BtMVV-pflichtig. Zu Beginn der Dosierung werden 50 mg oder 100 mg Retardtabletten zweimal täglich empfohlen, danach kann die Dosis alle 3 Tage um 50 mg auf maximal 500 mg/Tag gesteigert werden.

Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Einnahme kontraindiziert, bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Substanz allerdings angewendet werden.

Eine Wechselwirkung mit Phenprocoumon (Marcourmar®) kann dessen Wirkung erhöhen und zu Quickwert-Abfällen führen. Deshalb müssen Quickwert bzw. INR bei Beginn einer Therapie überprüft werden.

Retardtabletten mit 5, 10, 20, 40, 80 mg mit 12-stündiger Retardwirkung sowie Retardtabletten mit 10, 20, 40, 80 mg mit 24-stündiger Retardwirkung stehen zur Verfügung. Die Substanz ist auch in Tropfenform oder in Ampullen verfügbar.

Oxycodon ist besser verträglich als andere Opioide und hat innerhalb kurzer Zeit einen hohen Stellenwert in der kurzzeitigen Behandlung postoperativer Schmerzen erlangt. Es wird zunehmend in der Tumorschmerztherapie und auch beim Restless-Legs-Syndrom eingesetzt.

Maximal empfohlen sind 400 mg Oxycodon (z. B. Oxycontin®) pro Tag bzw. 160 mg Oxycodon in der Kombination mit Naloxon (80 mg; z. B. Targin®). Naloxon wird kombiniert, um die Obstipationsnebenwirkung abzuschwächen, möglicherweise resultiert auch eine bessere Verträglichkeit hinsichtlich der typischen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen.

Wie bei allen Opioiden können Atemdepressionen auftreten, Kontraindikation sind schwere COPD, akutes Asthma, Cor pulmonale und eine schwere Leberinsuffizienz.

Ein Ceiling-Effekt ist bei Oxycodon nicht beschrieben, die volle Wirkung ist bei den retardierten Produkten nach 1 h eingetreten. Allerdings wird bei den Präparaten mit 12-Stunden-Wirkung ein „End-of-dose“-Phänomen beobachtet, weshalb die Gabe manchmal auf dreimal täglich erhöht werden muss.

In Deutschland wird Pethidin sehr häufig in der postoperativen Schmerztherapie eingesetzt, es hat ein geringeres Nebenwirkungsprofil hinsichtlich des Erbrechens und der Kreislaufdepression als Morphin, ist weniger euphorisierend und hat damit weniger Suchtpotenzial. Neben Kreislaufdepression können Hypoglykämien auftreten. Eine Histaminfreisetzung ist möglich. Bei Epilepsie ist Pethidin kontrainduziert.

Piritramid (Dipidolor®) ist nur parenteral applizierbar und wird besonders häufig im Rahmen der postoperativen Schmerztherapie, speziell bei patientenkontrollierter Analgesie (PCA-Pumpe) eingesetzt. 7,5–15 mg werden als Einzeldosis langsam i.v. (nicht schneller als 10 mg/min!), 15–30 mg subkutan verabreicht.

Als Nebenwirkung ist das Auftreten von Hypoglykämien bekannt. Die anderen typischen Opioid-Nebenwirkungen sind eher geringer ausgeprägt als bei Morphin, auch sind die euphorisierende Wirkung und damit das Suchtpotenzial offensichtlich geringer.

Tapentadol (z. B. Palexia®) wird als Saft, in Tablettenform oder als Retardtabletten angeboten (25, 50, 100, 150, 200, 250 mg). Die Wirksamkeit liegt zwischen der von Tramadol und Morphin (0,3- bis 0,5-fache Potenz). Die Behandlung von starken Schmerzen wird mit 2 × 50 mg begonnen, die Maximaldosierung wird mit 500 mg/Tag angegeben.

Epilepsie und schwere Leberinsuffizienz sind Kontraindikationen, die typischen Nebenwirkungen der Opioide können auftreten, besonders auch Mundtrockenheit.

In der Schmerztherapie ist Fentanyl als Basisanalgetikum lediglich bei Tumorpatienten angezeigt oder bei Patienten, bei denen orale Opioide nicht zum Einsatz kommen können. Fentanyl ist schnell wirksam und wird deshalb zur kurzfristigen Schmerzbekämpfung, z. B. bei Durchbruchschmerzen, angewandt. Für die Behandlung chronischer Schmerzen ist Fentanyl allerdings ungeeignet. Es ist etwa 70- bis 100-mal so potent wie Morphin, seine Wirkdauer ist aber deutlich kürzer (Halbwertszeit 3–12 h).

Fentanyl steht als Ampulle, als Sublingual- oder Bukkalfilmtablette, als Nasenspray oder auch als Pflaster (Durogesic®) zur Verfügung. Transdermale Pflaster wirken 48–72 h, die transmukosale Applikation 0,5–2 h, Bukkal- und Sublingualtabletten 4–6 h.

Schweres Asthma bronchiale schließt den Einsatz von Fentanyl aus. Es besteht das Risiko der Histaminfreisetzung.

Neben Ampullen mit 10, 20, 50 und 100 mg stehen 12 h-Retard- und 24 h-Retardtabletten zur Verfügung (z. B. Palladon®, Jurnista®).

Hydromorphon hat eine euphorisierende Wirkung und deshalb ein hohes Suchtpotenzial. Kontraindikationen sind schwere Leberinsuffizienz, paralytischer Ileus, akutes Abdomen und Asthma bronchiale.

Morphin wurde erstmals 1804 aus Opium, dem getrockneten Milchsaft des Schlafmohns, synthetisiert. Es gilt nach den WHO-Kriterien als der Goldstandard in der Therapie starker und stärkster Schmerzen und besonders wiederum in der Tumorschmerztherapie. Als Referenzsubstanz für die analgetische Äquivalenzdosen der Opiate hat Morphin als Einzeldosis den Wert 1.

Bei der intravenösen Gabe werden 5–10 mg verdünnt langsam appliziert oder 2 mg alle 2 Minuten verabreicht, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Bei oraler Gabe ist die Bioverfügbarkeit nur ca. 30 % im Vergleich zur parenteralen Applikation, weshalb die Dosierung entsprechend angepasst werden muss.

Aufgrund der Kumulationsgefahr ist die Substanz bei Niereninsuffizienz kontraindiziert, weshalb sich der Einsatz bei alten Patienten relativiert. Auch Morphin führt zur Histaminfreisetzung, sodass Juckreiz, Urtikaria und Bronchospasmen auftreten können.