Meningitis

Die bakterielle Meningitis ist heute eine zunehmend seltene Erkrankung und hat in Europa und den USA eine Inzidenz von 1–3 Erkrankten/100.000 und Jahr. Flächendeckende Impfprogramme gegen Haemophilus influenzae Typ B (HiB), Neisseria meningitidis (Meningokokken) der Serogruppen A, C, Y, W135 und seit 2013 auch gegen die Serogruppe B, welche in Mitteleuropa die häufigste ist, und ein polyvalenter Impfstoff gegen Streptococcus pneumomiae (Pneumokokken) führten in den letzten 2 Jahrzehnten zu einer Abnahme der Erkrankungen insbesondere im Säuglings- und Kindesalter (Castelblanco et al. 2014). In tropischen Ländern, insbesondere unter schlechten sozioökonomischen Umständen, v. a. im sog. Meningitisgürtel, wurden Inzidenzen von 70 Erkrankten/100.000 und Jahr berichtet, bei Ausbruch einer Meningokokken-Epidemie kann die Inzidenz auf über 1000 Erkrankte/100.000 und Jahr ansteigen. In einer Impfaktion gegen Meningokokken der Serogruppe A in Subsahara-Afrika, initiiert durch die WHO und gefördert durch die Bill und Melinda Gates Foundation, wurden seit 2010 fast 240 Mio. Personen geimpft. Damit kam es auch in dieser Region zu einer drastischen Abnahme der Meningitiserkrankungen (Daugla et al. 2014). Heute ist die bakterielle Meningitis in unseren Breiten vorwiegend eine Erkrankung des Erwachsenenalters (McIntyr et al. 2012). Pneumokokken sind die häufigsten Erreger einer bakteriellen Meningitis, gefolgt von Meningokokken und Listeria monozytogenes (Waight et al. 2015). Listerien treten vermehrt im höheren Alter und unter einer Immusuppression auf. Meningokokken und Pneumokokken bleiben die klassischen Erreger bei Kindern und Jugendlichen, Haemophilus influenzae wird seit der breiten Impfung in den 90er-Jahren des letzten Jahrhunderts bei Kindern kaum mehr beobachtet, bei Erwachsenen jedoch weiterhin isoliert. Eine Pneumokokken-Meningitis kommt am häufigsten bei über 60-jährigen Menschen, eine Meningokokken-Meningitis im Vorschulalter sowie zwischen dem 14. und 24. Lebensjahr vor. Bei bis zu 30 % der eitrigen Meningitiden ist ein Erregernachweis nicht möglich. Neben dem Patientenalter und der geografischen Herkunft wird das Erregerspektrum der akuten bakteriellen Meningitis von Begleiterkrankungen sowie anderen zugrunde liegenden prädisponierenden Faktoren und Vorerkrankungen geprägt (Schmutzhard 2000). Die bei 70–75 % der Patienten mit „community-acquired“ bakterieller Meningitis gefundenen prädisponierenden Faktoren sowie die eine Entwicklung der nosokomialen Meningitis begünstigenden Risikofaktoren sind in Tab. 1 aufgelistet.

Ein wesentlicher epidemiologischer Faktor ist die Beobachtung der Resistenzentwicklung im jeweiligen Einzugsbereich (ECDC Annual Report 2014). Während für Meningokokken in Mitteleuropa nur wenige Penicillinresistenzen berichtet wurden, stellt sich die Resistenzsituation der Pneumokokken gegenüber Penicillin regional überaus unterschiedlich dar. In Ungarn sind mehr als 50 % der bronchial gewonnenen Pneumokokken penicillinresistent, zwischen 10 und 25 % der eine Pneumonie verursachenden Pneumokokken sind in Frankreich und Spanien penicillinresistent. In Deutschland und Österreich liegen die Resistenzzahlen der Pneumokokken nach wie vor unter 1 %. Seit einigen Jahren werden in den Vereinigten Staaten neben penicillinresistenten auch gegenüber Cephalosporinen der 3. Generation resistente Pneumokokken isoliert. Diese Berichte stützen sich überwiegend auf mikrobiologische Befunde bei einer Pneumokokkenpneumonie. Eine genaue Kenntnis der lokalen Resistenzsituation erlaubt die bestmögliche adäquate initiale Therapie.

Die Gesamtmortalität der eitrigen Meningitis liegt bei 10 %. Die erregerspezifische Mortalität differiert weit: Die Haemophilus-influenzae-Typ-B-Meningitis zeigt eine Mortalität von 2–5 %, die Meningokokken-Meningitis eine etwa 5 %ige Mortalität; bei Auftreten einer Meningokokken-Sepsis steigt die Mortalität auf bis zu 20 %. Eine Pneumokokken-Meningitis trägt immer noch eine Mortalität von 20–37 % (Lucas et al. 2016).

Die genauen Pathomechanismen der bakteriellen Meningitis und die damit assoziierte zerebrale Schädigung sind nur in Teilen verstanden. Viele Bakterien, welche eine Meningitis verursachen, kolonisieren den oberen Respirationstrakt, durchdringen diese natürliche Barriere trans- oder perizellulär und führen über eine Bakteriämie zu einer Invasion in den subarachnoidalen Raum. Dort kommt es aufgrund der physiologisch niedrigen Immunglobulinkonzentration, der geringen Komplementbestandteile und der fehlenden Leukozyten zu einer ungehinderten Bakterienvermehrung. Die bakterielle Replikation oder Lyse führt zur Freisetzung von Zellwandbestandteilen (z. B. Pneumokokken: Lipoteichoinsäure). Diese Zellwandbestandteile rufen die Synthese und Freisetzung von Zytokinen und anderen inflammatorischen Mediatoren (in den Liquor cerebrospinalis), z. B. reaktive Sauerstoffspezies oder Stickstoffmonoxid, hervor. Diese Mediatoren aktivieren polymorphkernige Leukozyten und führen zur Expression von Adhäsionsmolekülen an Endothelzellen und Granulozyten. Dadurch wird die transendotheliale Passage von Granulozyten in den Subarachnoidalraum einerseits sowie die Adhäsion der Granulozyten an Gefäßwände andererseits gefördert. Die eingewanderten weißen Blutkörperchen werden durch bakterielle Zerfallsprodukte oder Zytokine dazu angeregt, weitere inflammatorisch wirkende Substanzen freizusetzen, z. B. Prostaglandine, toxische Sauerstoffmetaboliten, plättchenaktivierenden Faktor (PAF), Stickstoffmonoxyd. Diese verursachen eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, eine direkte Neurotoxizität, letztlich ein Hirnödem, Veränderung des zerebralen Blutflusses und Steigerung des Hirndrucks (McGill et al. 2016).

Eine Infektion der paranasalen Sinus, insbesondere auch der Mastoidzellen, kann durch direkte Ausbreitung zu einer sog. Durchwanderungsmeningitis führen; sie birgt ein großes Risiko der Zerebritis und Abszessbildung (Jim et al. 2012).

Das Erregerspektrum, in Abhängigkeit vom Lebensalter, ist in Tab. 2 dargestellt (Van de Beek et al. 2012).

Grundsätzlich muss im Erregerspektrum zwischen „community-acquired“ und nosokomialer Infektion unterschieden werden (Van de Beek et al. 2010). Die Kenntnis der Erregerwahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom Lebensalter wird zu einem großen Prozentsatz eine richtige empirische Therapieentscheidung in der Akutsituation erlauben. Insbesondere bei mit Antibiotika anbehandelten bakteriellen Meningitiden, bei denen ein Erregernachweis nicht mehr gelingt, ist sie essenzielle Voraussetzung.

Häufig geht als Erstsymptom eine Infektion des oberen Respirationstraktes voraus, in vielen Fällen von Malaise, Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen und allgemeinem Krankheitsgefühl begleitet. Innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen entwickelt sich dann das klinische Vollbild einer bakteriellen Meningitis mit Kopfschmerzen/Nackenschmerzen/ Nackensteifigkeit und Fieber. Eine zusätzliche qualitative und quantitative Bewusstseinsstörung kann bereits in der Frühphase beobachtet werden. Das Vollbild der meningitischen Trias mit Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit und Bewusstseinsstörung hat nur eine mäßige Sensitivität und kann insbesondere bei älteren Menschen und Kindern nur gering ausgeprägt sein oder fehlen (Domingo et al. 2013). Bei bis zu 40 % der Patienten werden in den ersten Tagen generalisierte und/oder fokale epileptische Anfälle beobachtet. Hirnödem mit oft rascher Entwicklung eines lebensbedrohlichen Hirndrucks, Ophthalmoplegie, Hyp- bis Anakusis (10–30 %) und fokale neurologische Herdzeichen (10 %) können zu jeder Zeit, d. h. auch in der Frühphase, beobachtet werden (Kastenbauer und Pfister 2003). Eine Stauungspapille sollte immer an einen infektiösen raumfordernden Prozess, z. B. Hydrozephalus, Abszess, subdurales Empyem oder septische Sinusvenenthrombose, denken lassen. Die neurologische Untersuchung wird durch eine sorgfältige Hautuntersuchung auf Petechien, Purpura oder einen hämorrhagischen Ausschlag ergänzt. Mehr als zwei Drittel der Patienten mit Meningokokken-Meningitis zeigen zumindest diskrete petechiale Haut- bzw. Schleimhautveränderungen als Ausdruck der begleitenden gramnegativen Sepsis (Pfister und Roos 2005). Eine fulminant auftretende Purpura (Abb. 1) zeigt einen malignen Verlauf der Meningokokken-Erkrankung an; in Einzelfällen kann eine Meningokokken-Sepsis ohne Begleitmeningitis bestehen. Eine Endotoxinämie führt zum klinischen Bild eines gramnegativen Schockgeschehens mit disseminierter intravasaler Koagulopathie und Multiorganversagen.

Bei Vorliegen eines Meningismus weisen typische Dehnungszeichen (Lasègue, Kernig, Brudzinski) auf die meningeale Reizung hin. Das Lasègue-Zeichen wird durch passives Beugen des gestreckten Beines im Hüftgelenk (Anheben des Beines beim auf dem Rücken liegenden Patienten) ausgelöst, als Reizantwort kommt es zu radikulär ausstrahlenden Schmerzen. Das Kernig-Zeichen wird wie das Lasègue-Zeichen ausgelöst, als Antwort ist eine Beugung im Kniegelenk zu beobachten. Das Brudzinski-Zeichen wird durch passive Beugung des Kopfes ausgelöst, als Antwort ist eine Beugung in den Kniegelenken zu beobachten. Die Sensitivität und Spezifität dieser Zeichen ist allerdings gering und liegt unter 30 % (Brouwer et al. 2012). Die Nackensteifigkeit kann beim komatösen Patienten verlorengehen.

Die typische klinische Symptomatik einer bakteriellen Meningitis führt in den meisten Fällen rasch zur Verdachtsdiagnose. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind in der folgenden Übersicht aufgeführt.

Tab. 3 zeigt den typischen Liquorbefund bei bakterieller/eitriger Meningitis im zeitlichen Verlauf. Die Untersuchung des Liquors umfasst Zellzahl, Zellart, Glukose, Eiweiß, Laktat und muss unbedingt durch eine Gramfärbung und eine Liquorkultur ergänzt werden. Die Wertigkeit von Procalcitonin im Liquor konnte nur in einer kleinen Fallzahl bestätigt werden (Viallon et al. 2011). Der Liquor ist bei bakterieller Meningitis typischerweise trüb bis eitrig. In den allerersten Stunden, insbesondere bei einem Status bacillosus, wenn es noch zu keiner Leukozyteninvasion in den Liquorraum gekommen ist, kann der Liquor noch wasserklar sein, ebenso wird er in der Resorptionsphase wieder klar. Eine antibiotische Anbehandlung reduziert die Sensitivität von Laktat deutlich, während die Gramfärbung nur minimal beeinflusst wird (Nigrovic et al. 2008).

Eine deutliche Anreicherung der Meningen nach Kontrastmittelgabe bestätigt die klinische Verdachtsdiagnose einer akuten Meningitis (Abb. 2) (Lummel et al. 2016). Circa 15 % der Patienten zeigen im Verlauf zerebrosvaskuläre, ischämische Läsionen (Abb. 3), ein ähnlich großer Prozentsatz ein diffuses Hirnödem. Ein Hydrozephalus (evtl. Pyozephalus, Abb. 4) wird in etwa 10–12 % der Fälle beobachtet. In seltenen Fällen (2–3 %) zeigen sich intrakranielle Blutungen als möglicher Ausdruck einer durch eine septische Sinusvenenthrombose bedingten venösen Stauungsblutung. Bei einem Liquorleck kann sich intrakraniell freie Luft finden. Ein Hirnabszess, ein subdurales Empyem, parameningeale entzündliche Herde, z. B. Sinusitis, Mastoiditis, auch eine eitrige Labyrinthitis etc. können frühzeitig durch die CT und MRT erfasst werden.

In den meisten Fällen findet sich bei der bakteriellen Meningitis eine deutliche Leukozytose mit Linksverschiebung im Differenzialblutbild. BSG und C-reaktives Protein (CRP) sind deutlich erhöht, Procalcitonin kann erst im Verlauf ansteigen (Dubos et al. 2008). Bei bereits fortgeschrittener Allgemeinerkrankung, insbesondere bei beginnendem oder bereits manifest gewordenem Sepsissyndrom, finden sich die typischen Laborparameter mit Zeichen eines Multiorganversagens (Harnstoff, Kreatinin, Leberfunktionswerte deutlich erhöht); in dieser Phase kann sich eine Leukopenie entwickeln und es kann zu schweren Gerinnungsstörungen mit Thrombopenie und Absinken der plasmatischen Gerinnungsparameter kommen. In der Initialphase ist Fibrinogen im Sinne eines Akutphasenproteins erhöht, bei Fortschreiten des Sepsisgeschehens kommt es zu einer Hypofibrinogenämie im Rahmen der Verbrauchskoagulopathie.

Bei der Pneumokokken-Meningitis, häufig aber auch bei bakteriellen Meningitiden anderer Genese findet sich eine Flussgeschwindigkeitserhöhung als Ausdruck einer Vaskulitis bzw. eines Vasospasmus (Ducharme-Crevier et al. 2016). Der zeitliche Verlauf der transkraniell dopplersonografisch erhobenen Flussgeschwindigkeit entspricht dem bei der spontanen Subarachnoidalblutung gefundenen: Typischerweise steigt am Tag 4–5 die Flussgeschwindigkeit um mehr als das Doppelte an und sinkt zwischen Tag 10 und 15 auf Normalwerte ab. In der digitalen Subtraktionsangiographie und der Magnetresonanzangiografie können sich Zeichen einer Vaskulitis zeigen, in sehr seltenen Fällen eine septische Sinusvenenthrombose.

Elektrophysiologische Untersuchungen wie EEG und evozierte Potenziale (somatosensibel evozierte Potenziale [SSEP], akustisch evozierte Potenziale [AEP]) sind entsprechend dem klinischen Verlauf unterschiedlich pathologisch; sie haben v. a. bei perakutem sehr schwerem Verlauf prognostischen Wert. Eine radiologische Untersuchung der Nasennebenhöhlen, der Lungen, eine Hals-Nasen-Ohren-fachärztliche Untersuchung, ein Echokardiogramm und eine kardiologische Untersuchung (zum sicheren Ausschluss einer Endokarditis mit septischer Embolisierung) komplettieren die möglichst frühzeitige apparative Abklärung bei einem Patienten mit bakterieller Meningitis.

Zu unterscheiden sind zentralnervöse, systemische und durch Intensivtherapie hervorgerufene Komplikationen.

Die Prognose einer bakteriellen Meningitis wird durch das Auftreten von Komplikationen bestimmt. Hierzu zählen arterielle und/oder venöse Ischämien, intrakranielle Blutungen, diffuses Hirnödem mit kritischer Hirndruckerhöhung, Hydrozephalus, Hirnabszess, Subduralempyem, und bei Kleinkindern subdurale Ergüsse. Bei bis zu 40 % der Patienten komplizieren generalisierte und/oder fokale zerebrale Krampfanfälle den Verlauf, bei bis zu 54 % – in Abhängigkeit vom Erreger – kommt es zu Hörstörungen (Klein et al. 2016).

Schwere Elektrolytentgleisungen können bei einem Diabetes insipidus oder bei einer inappropriaten Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH) beobachtet werden.

In Abhängigkeit vom Erreger können systemische Komplikationen verlaufsbestimmend sein: Hierzu zählen die Sepsis bis hin zum septischen Schock mit Multiorganversagen, die disseminierte intravasale Koagulopathie, das ARDS („adult respiratory distress syndrome“), Rhabdomyolyse, septische Arthritiden und Myo- oder Pankarditis (van de Beek et al. 2004).

Die Hälfte der Patienten mit einer bakteriellen Meningitis benötigt ein intensivmedizinisches Management, inklusive hirndrucksenkender Maßnahmen, künstlicher Beatmung und bei schwerem septischen Verlauf mit Organversagen auch eine Hämofiltration. Jede intensivmedizinische Therapie birgt zusätzlich die Gefahr von Komplikationen: Nosokomiale Infektionen (vor allem Pneumonie), Sepsis mit multiresistenten Erregern, tiefe Beinvenenthrombosen, Lungenembolien, pharmakogene Entzugssymptomatik, Nebenwirkungen und Interaktionen von Medikamenten sowie allergische Reaktionen sind zu bedenken.

Die Therapie umfasst die Antibiotikatherapie sowie adjuvante Maßnahmen.

Die antibiotische Therapie der bakteriellen Meningitis wird von den epidemiologischen Gegebenheiten, insbesondere dem Alter des Patienten, den zugrunde liegenden Vorerkrankungen (Pneumonie, paranasale Infektionen, Otitis, Mastoiditis, Zustand nach neurochirurgischer Intervention, Zustand nach Schädel-Hirn-Trauma mit oder ohne Rhinoliquorrhö, Zustand nach Lumbalpunktion etc.) und der regionalen Resistenzsituation der jeweiligen Erreger bestimmt (Van de Beek et al. 2016). Tab. 4 zeigt die wahrscheinlichsten Erreger in den einzelnen Altersgruppen und gibt das antibiotische Regime, das sofort nach der Diagnose einer eitrigen Meningitis verabreicht werden soll, an. Aufgrund der weiterhin guten Empfindlichkeit von Penicillin G gegenüber Pneumo- und Meningokokken könnte in weiten Teilen Mitteleuropas der „durchschnittliche“ erwachsene Patient mit einer eitrigen Meningitis nach wie vor mit Penicillin G behandelt werden. Die generelle initiale empirische antibiotische Therapie ist heute jedoch ein Cephalosporin der Gruppe 3a. Wegen der zunehmenden Resistenzen von Pneumokokken gegen Cephalosporine in Teilen Europas, in den USA und in tropischen Ländern ist bei entsprechender Expositionsanamnese eine zusätzliche Therapie mit Vancomycin erforderlich. Nach Vorliegen des Ergebnisses der Gramfärbung des Liquors, der Kulturergebnisse (Liquor, Blut, Rachenspülflüssigkeit) und vor allem des Antibiogramms muss eine Adjustierung des antibiotischen Regimes vorgenommen werden.

Höheres Lebensalter, eine immunkompromittierende Grunderkrankung oder die klinischen Zeichen einer Rhombenzephalitis erfordern wegen einer möglichen Infektion mit Listerien die zusätzliche Therapie mit Ampicillin, da Listerien gegen Cephalosporine nicht sensibel sind (Thønnings et al. 2016) Hier bietet sich die Kombination mit Ampicillin an.

Etwa 7 % der Patienten mit Allergien gegen Penicillin weisen eine Kreuzallergie gegen Cephalosporine der 3. Generation auf. Im Falle einer Allergie bzw. von Resistenzen sind moderne Peneme therapeutische Alternativen. Imipenem allerdings ist bei bakterieller Meningitis aufgrund seines relativ hohen Nebenwirkungspotenzials (bis zu 30 % zerebrale Krampfanfälle) nur als letzte Reserve (evtl. bei analgosedierten Patienten) angezeigt. Andere moderne Peneme (z. B. Meropenem) sind vom Nebenwirkungsprofil günstiger einzustufen und in der Wirksamkeit dem Imipenem gleichwertig (Schmutzhard et al. 1995). Als weitere Alternative bietet sich das Fluorquinolon Moxifloxacin an, welches eine gute Liquorgängigkeit aufweist und in Fallberichten v. a. bei der tuberkulösen Meningitis erfolgreich verwendet wurde. Prinzipiell sollte jedoch mit Alternativantibiotika zurückhaltend umgegangen werden (Baxter et al. 2016). Patienten mit Staphylokokken-Meningitis bzw. -Ventrikulitis – typischerweise nach Trauma oder neurochirurgischer Intervention – müssen mit hohen Dosen von Oxacillin behandelt werden. Bei Penicillinallergie oder im Fall einer Infektion mit methicillinresistenten Staphylokokken wird mit Rifampicin oder Vancomycin behandelt, wobei Vancomycin bei liegender Überlaufdränage auch intraventrikulär gegeben werden kann (Pfausler et al. 2003). Linezolid hat eine hohe Liquorgängikeit, stellt eine Alternative für Vancomycin dar, sollte jedoch ebenfalls wegen der zunehmend berichteten Resistenzen nicht routinemäßig eingesetzt werden. Eine Ventrikulitis bei Überlaufdrain bzw. bei ventrikuloatrialem oder ventrikuloperitonealem Shunt erfordert neben der antibiotischen Therapie die umgehende Entfernung des Plastikkatheters; gleichzeitig empfiehlt es sich, Rifampicin, aufgrund seiner sehr guten Liquorgängigkeit, zuzufügen (Beer et al. 2010). Rifampicin, Fosfomycin und Aminoglykoside dürfen wegen der bekannten raschen Resistenzentwicklung auch bei positivem Antibiogramm nie als Monotherapie gegeben werden. Die Dauer der antibiotischen Therapie beim Erwachsenen beruht nach wie vor auf empirischen Daten. Nur bei Kindern gibt es randomisierte Studien über die Therapiedauer, eine kurz dauernde antibiotische Therapie wird generell nicht empfohlen (Karageorgopoulos et al. 2009). Eine unkomplizierte Haemophilus-influenzae-Typ-B- und Meningokokken-Meningitis wird 7–10 Tage, eine Streptococcus-pneumoniae-Meningitis 10–14 Tage behandelt, eine Meningitis mit gramnegativen Erregern oder Listerien erfordert eine antibiotische Therapie von mindestens 3 Wochen. Die immer wieder geäußerte Empfehlung einer kontinuierlichen Antibiotikagabe bei einer schweren bakteriellen Meningitis konnte in keiner Studie eine Überlegenheit gegenüber der Bolusgabe zeigen (Pelkonen et al. 2011). Tab. 5 zeigt die Dosierung der einzelnen, für die Meningitistherapie relevanten Antibiotika beim erwachsenen Patienten.

Trotz Einführung neuer Antibiotika mit völlig unterschiedlicher chemischer Struktur hat sich die Langzeitprognose bei Patienten mit bakterieller Meningitis während der letzten 30 Jahre nicht entscheidend verbessert, additive Ansätze im Management der bakteriellen Meningitis sind daher immer notwendig. Erhöhter Hirndruck, bedingt einerseits durch Hydrozephalus, andererseits durch diffuses Hirnödem, sowie zerebrovaskuläre Komplikationen sind die Hauptursachen für die unverändert hohe Morbidität. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass die Triggerung der Zytokinkaskade bis hin zur Bildung von Adhäsionsmolekülen sowohl für die Entwicklung eines Hirnödems als auch für die vaskulitischen Veränderungen eine entscheidende Rolle spielt. Kortikosteroide sollen diesem inflammatorischen Prozess entgegenwirken. Ein aktuelle Cochrane-Analyse von 25 Studien zeigt, dass durch eine adjuvante Kortisontherapie neurologische Langzeitfolgen gemindert werden können (Brouwer et al. 2015). Bei Pneumokokken kommt es zusätzlich zu einer signifikanten Reduktion der Mortalität, sofern die Behandlung in einem Land mit hohem medizinischen Standard erfolgt (Buchholz et al. 2016). Die erste intravenöse Kortisondosis von 10 mg sollte unmittelbar vor oder mit der ersten Antibiotikagabe erfolgen, eine Applikation bis zu 4 h später ist jedoch nach Expertenmeinung möglich. Ein Fortführen der adjuvanten Kortisontherapie über 4 Tage im 6-stündlichen Intervall ist nur bei Nachweis von Pneumokokken oder H. influenzae gegeben. Bei einer nosokomialen Infektion sollte kein adjuvantes Kortison gegeben werden, bei Meningokokken konnte eine Beeinflussung der Morbidität und Mortalität nicht nachgewiesen werden, bei Fortführen der Kortisontherapie tritt jedoch auch keine zusätzliche Schädigung auf. Inwieweit Dexamethason die Entstehung von Vaskulopathien begünstigt, wird immer wieder diskutiert und ist derzeit unklar.

Der positive Effekt einer kontrollierten Hypothermie auf das Outcome konnte bei Patienten nach Kammerflimmern und Herz-Kreislauf-Stilland gezeigt werden. Bei der bakteriellen Meningitis musste eine entsprechende Studie wegen der höheren Letalität in der Hypothermiegruppe abgebrochen werden (Mourvillier et al. 2013).

Zerebrale Krampfanfälle treten bei knapp einem Fünftel der Patienten auf und sind als prognostisch ungünstig zu werten. Dennoch ist eine prophylaktische antiepileptische Therapie nicht gerechtfertigt und bei frühzeitigem Einsatz von Analgosedierung auch nicht erforderlich. Bei Auftreten von epileptischen Anfällen sind die entsprechenden Leitlinien anzuwenden.

Ein wesentlicher Teil der adjuvanten therapeutischen Strategien ist das engmaschige intensivneurologische Monitoring: Ein invasives Hirndruckmonitoring mit einer Parenchymsonde oder einer externen Ventrikeldrainage erlaubt eine gezieltere Hirndrucktherapie und damit eine bessere Steuerung der zerebralen Perfusion. Die ersten Maßnahmen zur Senkung eines erhöhten Hirndrucks sind die frühzeitige und ausreichende Analgosedierung, eine 30°-Oberkörperhochlagerung, eine vorsichtige Hyperventilation (paCO₂ zwischen 32 und 35 mmHg) und ggf. der Einsatz von osmotisch wirkenden Substanzen unter Kontrolle der Serumosmolarität. In einer prospektiven vergleichenden Fall-Kontroll-Studie konnte bei 52 Patienten mit invasivem Hirndruckmonitoring durch eine aggressive Therapie die Sterblichkeit von 30 % auf 10 % reduziert werden (Glimåker et al. 2014). Die Indikation für eine prophylaktische osmotische Therapie zur Hirndrucksenkung ist nicht gegeben. Entsprechende Studien mit Glycerol verliefen negativ, für Mannitol und hypertone Kochsalzlösung liegen keine randomisierten kontrollierten Studien vor (Ajdukiewicz et al. 2011).

Ein beträchtlicher Teil der Morbidität und Mortalität bei Patienten mit bakterieller Meningitis, insbesondere bei Pneumokokken-Meningitis, wird durch vaskulitische ischämische Prozesse, in seltenen Fällen durch Sinusvenenthrombosen oder intrakranielle Blutungen, durch Hydrozephalus, Ventrikulitis, Abszessbildung und Hirnödem bedingt (Klein et al. 2011). Die transkranielle Dopplersonografie wird zum Monitoring auf Vasospasmen eingesetzt; CCT und cMRT dienen dem Nachweis intrakranieller Komplikationen. Eine Schnittbildgebung sollte bei Aufnahme und im Verlauf bei fehlender Besserung, Auftreten eines fokal neurologischen Defizits und bei epileptischen Anfällen erfolgen. Ein respiratorisches Monitoring, Kontrolle der Körpertemperatur – auch durch mechanische Maßnahmen – sowie adäquate Ernährung ergänzen das Spektrum der adjuvanten Therapie bzw. des adjuvanten Managements der bakteriellen Meningitis.

Bei einem Vasospasmus ist eine Optimierung der zerebralen Perfusion durch Anhebung des mittleren arteriellen Blutdrucks und Steigerung der kardialen Auswurfleistung mit Kristalloiden und Katecholaminen anzustreben. Eine pTT-wirksame Heparinisierung ist auch bei einer Sinusvenenthrombose wegen des erhöhten intrakraniellen Blutungsrisikos in der frühen Erkrankungsphase kritisch zu sehen.

Ein Hydrozephalus erfordert die Anlage einer Überlaufdränage. Ein subdurales Empyem wird neurochirurgisch entleert, häufig ist – bei Septenbildung – die Kraniotomie einer Bohrlochtrepanation überlegen. Die Therapie von Hirnabszessen wird in Kap. „Hirnabszess“ besprochen. Das therapeutische Management von systemischen Komplikationen, insbesondere eines septischen Schocks mit Multiorganversagen, aber auch das Management von Komplikationen der Intensivtherapie sind aus entsprechenden intensivmedizinischen Publikationen zu entnehmen.

Ein ungünstiger Verlauf kann bei Vorliegen folgender Parameter vorhergesagt werden:

Für die Prophylaxe gelten die folgenden Empfehlungen.

Eine Chemoprophylaxe wird für alle Menschen, die in engem Kontakt mit einem Patienten mit Haemophilus-influenzae-Typ-B- oder Meningokokken-Meningitis 7–10 Tage vor Beginn der Erkrankung gestanden haben, empfohlen. Enger Kontakt bedeutet mindestens 4 h/Tag Aufenthalt im gleichen Raum, für medizinisches Personal bzw. Pflegepersonal direkter Kontakt mit Sputum oder Speichel, bevor die erste Antibiotikadosis verabreicht wurde. Bei einer Meningokokken-Erkrankung muss zusätzlich eine Isolierung für 24 h erfolgen. Folgende Empfehlungen sind sinnvoll:

Für folgende Erreger liegen Impfstoffe vor:

Seit Anfang der 1990er-Jahre gibt es einen überaus wirksamen konjugierten Impfstoff gegen Haemophilus influenzae Typ B; die Impfung wird ab dem 3. Lebensmonat empfohlen; nach dem 5. Lebensjahr und bei Erwachsenen ohne erhöhtes Erkrankungsrisiko (z. B. Asplenie, Immundefekt, Cochlea-Implantat) ist die Impfung nicht erforderlich.

Für Kleinkinder, Erwachsene über dem 50. Lebensjahr und für Hochrisikopatienten aller Altersgruppen wird die aktive Immunisierung mit dem 10- und 13-valenten (Kinder <2 Jahre) oder 23-valenten Pneumokokken-Impfstoff empfohlen. Als Risikogruppe definiert sind Personen nach offenem Schädel-Hirn-Trauma und bei Vorliegen einer eingeschränkten Milzfunktion (Zustand nach Splenektomie, angeborene Asplenie, funktionelle Hypo- oder Asplenie bei z. B. Sichelzellanämie, Thalassämie), angeborene und erworbene Immundefekte, Cochlea-Implantat, vor Organtransplantation und bei immunsuppressiver Therapie.

Ein Impfstoff gegen die Serogruppe B ist seit 2013 zugelassen, einen Impfstoff gegen die Serumgruppen A, C, Y und W gibt es schon länger. Eine Impfung ist ab dem Säuglings- und Kleinkindesalter (Gruppe B, C) möglich und wird bei erhöhtem Erkrankungsrisiko (Komplementdefekte, Zustand nach Splenektomie), für Reisende in Endemiegebiete sowie Schülern in Austauschprogrammen mit Ländern mit erhöhter Inzidenz empfohlen.

Die altersspezifische Inzidenz variiert sehr weit, bei Kindern unter 1 Jahr werden Zahlen von 219 Fällen pro 100.000 und Jahr berichtet, bei Kindern zwischen 1 und 4 Jahren bis zu 19/100.000 und Jahr. Auch regional und geografisch gibt es deutliche Unterschiede. Enteroviren und Arboviren sind in den wärmeren Jahreszeiten deutlich häufiger zu beobachten (Martin et al. 2016).

Die wichtigsten Erreger einer viralen Meningitis sind in Tab. 6 aufgelistet. Der Infektionsweg ist je nach Erreger unterschiedlich: Fäkoorale Infektionen (Enteroviren), Übertragung durch Vektoren (z. B. Arboviren), Tröpfcheninfektion (z. B. Mumpsvirus, Herpesviren), Kontakt mit Nagetierexkrementen (lymphozytäres choriomeningitisches Virus), Sexualkontakt (Herpesviren, humanes Immundefizienzvirus), Infektion mittels Blutprodukten (humanes Immundefizienzvirus) sind als wichtigste zu nennen.

Eine virale Meningitis – in Abgrenzung zur Enzephalitis bzw. Meningoenzephalitis – ist charakterisiert durch Kopfschmerzen, Fieber und leichten/milden Meningismus. Nausea, Übelkeit und Erbrechen können initial begleitend vorhanden sein. Eine Enzephalitis kann klinisch durch fokale Symptome (insbesondere neuropsychologische Funktionsstörung) sowie mittels pathologischem EEG diagnostiziert werden.

Meningitiden durch Arboviren haben häufig einen biphasischen Verlauf: 5–12 Tage nach einem Arthropodenstich kommt es zur virämischen Phase (Fieber, Gliederschmerzen – „Sommergrippe“), nach einer einige Tage dauernden symptomfreien Phase entwickeln sich die klinischen Symptome einer Meningitis (oder Meningoenzephalitis).

Begleitsymptome wie Parotisschwellung (Mumpsvirus), Diarrhöen (evtl. Enteroviren) oder Exanthem (humanes Herpesvirus 6 – Roseola infantum; Herpes zoster etc.) und die Mitbeteiligung anderer Organe (Lymphknoten, Leber – z. B. Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus) sind wesentlich für eine gezielte Erregerdiagnostik.

Die folgende Übersicht zeigt die wichtigsten Differenzialdiagnosen einer akuten viralen Meningitis.

Das entscheidende diagnostische Kriterium (neben Epidemiologie, Anamnese und Klinik) ist die Lumbalpunktion.

Typischerweise findet sich ein klarer Liquor mit lymphozytärer Pleozytose (bis max. 1000 Zellen/mm³), mäßiggradig erhöhtem Eiweiß sowie normalem Zucker und Laktat. In der Initialphase kann die Pleozytose eine gemischtzellige sein. Elektrophysiologische Methoden sind bei der viralen Meningitis unergiebig, Neuroimaging-Methoden zeigen keine richtungsweisenden pathologischen Veränderungen. Der Erregernachweis ist für viele Viren mittels PCR-Technik möglich (Steiner et al. 2012).

Eine symptomatische Therapie mit Antipyretika und Analgetika sowie initialer Bettruhe ist zu empfehlen. Bei immundefizienten Patienten mit vermuteter spezifischer oder gesicherter Virusätiologie werden Virustatika (Herpes zoster: Aciclovir, Zytomegalievirus: Ganciclovir, HIV: Zidovudine) gegeben.

Mykobakterien können praktisch alle Organsysteme des menschlichen Körpers befallen. 15–20 % aller Tuberkulosen sind extrapulmonal, 4–6 % involvieren das ZNS, ein isolierter Befall des ZNS ohne pulmonale Beteiligung ist möglich. Weltweit erkranken etwa 10 Mio. Menschen pro Jahr an Tuberkulose. In industrialisierten Ländern ist Tuberkulose hauptsächlich ein Gesundheitsproblem von sozialen Randgruppen, insbesondere von Drogenabhängigen, Immigranten und immunkompromittierten Menschen. Die Tuberkuloseinzidenz ist während des gesamten 20. Jahrhunderts bis Mitte der 1980er-Jahre kontinuierlich gesunken; zu diesem Zeitpunkt gab es jedoch eine Trendumkehr, die möglicherweise durch die Koinfektion mit HIV hervorgerufen wurde (Chaya et al. 2016).

Der Erreger der ZNS-Tuberkulose ist in den meisten Fällen Mycobacterium tuberculosis, in seltenen Fällen Mycobacterium bovis. Andere Mykobakterien spielen nur bei hochgradig immunkompromittierten Patienten eine Rolle. Mycobacterium tuberculosis ist ein unbewegliches Stäbchen, 0,5 × 4,0 μm groß. In der Ziehl-Neelsen-Färbung ist es säurefest. Auf speziellen Medien braucht Mycobacterium tuberculosis bis zu 8 Wochen, um eindeutiges Wachstum zu zeigen. Die Primärinfektion betrifft üblicherweise die Lunge, seltener den Gastrointestinaltrakt. Gelegentlich ist die Primärinfektion nicht zu eruieren. Etwa zwei Drittel der Patienten mit einer ZNS-Tuberkulose leiden an einer miliaren Tuberkulose (Garcia-Monco 2014).

Tuberkulöse Meningitis, tuberkulöse Enzephalopathie, intrakranielle Tuberkulome und tuberkulöse Hirnabszesse (selten) sind die typischen Syndrome einer ZNS-Tuberkulose (Thwaites et al. 2012).

Eine tuberkulöse Meningitis beginnt mit einer Prodromalphase, die üblicherweise einige Wochen dauert und durch Gewichtsverlust, Leistungseinbußen, Apathie und Irritabilität gekennzeichnet ist. Ein organisches Psychosyndrom, Verwirrtheit und depressive Symptomatik können folgen. Kopfschmerzen, Fotophobie und mäßig ausgeprägte Nackensteifigkeit sind typisch. Fieber kann, muss aber nicht vorhanden sein. Bei Patienten mit einer basalen Meningitis (Abb. 6 und 7) kommt es zu einer klassischen Trias:

Wenn ein Patient mit einer chronischen tuberkulösen Meningitis nicht rechtzeitig behandelt wird, schreitet die Symptomatik mit zunehmender Hirndruckentwicklung, meist durch einen Hydrozephalus, fort, es entwickeln sich Bewusstseinsstörung, Koma, Dekortikation, Dezerebration und schließlich Exitus letalis innerhalb von Wochen. In seltenen Fällen kann der Verlauf protrahierter, gelegentlich aber auch deutlich fulminanter sein. In Einzelfällen ist das erste, führende Symptom das einer zerebralen Ischämie bei Arteriitis einer basalen großen hirnzuführenden Arterie oder der perforierenden Äste der Arteria cerebri media. Krampfanfälle können zu jedem Zeitpunkt vorkommen.

Einzelne oder multiple Tuberkulome könne in allen Regionen des Gehirns vorkommen, sowohl mit als auch ohne Begleitmeningitis (Abb. 6 und 8). Die meisten Patienten zeigen die typischen subjektiven und objektiven Zeichen einer Raumforderung, z. B. Krampfanfälle, Hemiparese oder andere fokale Defizite. Zerebelläre Symptome, Hirnstammsymptome und/oder obstruktiver Hydrozephalus sind Zeichen von raumfordernden Tuberkulomen in der hinteren Schädelgrube. Trotz tuberkulostatischer Therapie können in den ersten Monaten Tuberkulome an Größe zunehmen.

Die klinische Symptomatik ist geprägt durch erhöhten Hirndruck, fokale Defizite und Anfälle und ist nicht von bakteriellen Abszessen anderer Ätiologie zu differenzieren. Tuberkulöse Abszesse haben histologisch keine granulomatösen Veränderungen in der Abszesswand.

Die folgende Übersicht zeigt die stufenweise Durchführung der wichtigsten diagnostischen Schritte. Der Liquor ist üblicherweise pathologisch verändert, ausgenommen bei Patienten mit isolierten intrakraniellen Tuberkulomen. Er ist meistens klar bzw. nur geringgradig trübe oder gelblich, der Öffnungsdruck ist häufig erhöht. Die Ratio von Liquor-Glukose zu Serum-Glukose ist geringgradig erniedrigt, jedoch nie so massiv wie bei einer akuten bakteriellen Meningitis. Die Liquorzytologie ist durch ein gemischtes Zellbild, jedoch häufig durch mononukleäre Pleozytose gekennzeichnet und überschreitet selten 300 Zellen/μl. Bei Liquorzirkulationsstörungen ist das Liquoreiweiß massiv erhöht, und die Farbe kann gelblich (xanthochrom) sein. In den meisten Fällen (70–90 %) ist der direkte Nachweis von säurefesten Stäbchen im Liquor nicht möglich. Bei 30–50 % der Patienten gelingt eine Anzüchtung von Mycobacterium tuberculosis; aufgrund des langsamen Wachstums dauert eine Kultur jedoch bis zu 8 Wochen. Der Direktnachweis von M.-tuberculosis-Genom mittels PCR hat eine Sensitivität von weniger als 60 %. Die Sensitivität und Spezifität der Liquorkultur ist ebenso in diesem Bereich. Zunehmend an Bedeutung gewinnt der T-Zell-Interferon-Gamma-Release-Assay (TIGRA) (Qin et al. 2015). Dieser Test ist derzeit nur für die Blutuntersuchung validiert und kann zwischen einer latenten und manifesten Infektion nicht unterscheiden. Erste Ergebnisse in einer prospektiven Fallserie für Liquoruntersuchung sind jedoch vielversprechend. Die Bestimmung der Adenosindesaminase im Liquor hat sich für die Routinediagnostik nicht durchgesetzt.

Die spezifische Chemotherapie einer ZNS-Tuberkulose besteht aus einer Vierfachkombination mit Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol. Bei langem Bestehen bzw. klinisch oder bildgebend sehr ausgedehnten Befunden wird eine Fünffachtherapie empfohlen. In solchen Fällen wird Cycloserin hinzugefügt. Die Dauer der spezifischen Chemotherapie der ZNS-Tuberkulose mit der Vierfachkombination ist für mindestens 3–6 Monate, eine Dreifachkombinationstherapie für weitere 6–9 Monate unter entsprechenden klinischen, Neuroimaging- und Liquorkontrollen notwendig (Jullien et al. 2016). Auf die zunehmende Problematik von multiresistenten Tuberkelbakterien ist zu achten. Die spezifischen Chemotherapeutika, Dosierung, Applikationsart, ZNS-Penetrationsfähigkeit sowie Nebenwirkungen sind in Tab. 8 aufgeführt.

Bei Auftreten eines Hydrocephalus occlusus ist die frühestmögliche Anlage eines ventrikuloatrialen bzw. ventrikuloperitonealen Shunts unter der spezifischen tuberkulostatischen Therapie essenziell. Raumfordernde Tuberkulome können eine entsprechende neurochirurgische Intervention notwendig machen, normalerweise werden allerdings Tuberkulome konservativ unter engmaschigem CT-Monitoring behandelt. In Einzelfällen wurde eine initiale Größenzunahme der Tuberkulome nach Beginn der spezifischen Chemotherapie beobachtet.

Grundsätzlich sollten jedem Patienten mit einer ZNS-Tuberkulose und negativem HIV-Status Kortikosteroide über 4 Wochen – mit anschließender schrittweiser Reduktion – verabreicht werden (Prednisolon 2,5 mg/kg KG und Tag, Dexamethason 0,4 mg/kg KG und Tag) (Prasad et al. 2016). Eine adjuvante Kortisontherapie reduziert jedoch nur die Mortalität und nicht die Morbidität.

Die Gesamtmortalität der ZNS-Tuberkulose beträgt 15–30 %. Eine Chemotherapie sollte bereits bei begründetem Verdacht auf eine ZNS-Tuberkuloseerfolgen. Trotz adäquater Therapie verschlechtert sich bei manchen Patienten initial die tuberkulöse Meningitis, und die Tuberkulome vergrößern sich. Bis zu 50 % der Patienten werden zumindest leichte Residualsymptome davontragen, 25 % deutliche. Residualsymptome können multiple Infarkte, Hydrozephalus und permanente Hirnnervenschädigungen sein. Die Prognose von Patienten mit atypischen Mykobakteriosen ist deutlich schlechter.