Die Intensivmedizin
Autoren
Tobias Schürholz und Gernot Marx

Sepsis

In der Sepsistherapie wird zwischen den kausalen antimikrobiellen bzw. operativ-interventionellen Maßnahmen zur Herdsanierung sowie den elementaren supportiven (organbezogenen) intensivmedizinischen Standardmaßnahmen und adjunktiven (potenziell zusätzlichen) therapeutischen Ansätzen unterschieden. Auf die wichtigsten dieser evidenzbasierten supportiven und adjunktiven Therapiemaßnahmen wird in diesem Beitrag eingegangen. Zeit ist der entscheidende Faktor: Die kausale Therapie muss umgehend, die supportive Therapie innerhalb der ersten 6 h nach Diagnosestellung und die adjunktive Therapie zusätzlich und parallel zur kausalen und supportiven Therapie innerhalb der ersten 24 h durchgeführt werden. Darüber hinaus ist die Prognose hinsichtlich Überleben und Lebensqualität nach Erleiden einer Sepsis thematisiert.

Epidemiologie der Sepsis

Über Jahrzehnte lagen systematische epidemiologische Studien zur Inzidenz der Sepsis, schweren Sepsis oder des septischen Schocks in Deutschland nicht vor. Unter anderem war dieser fehlende Eingang in die Statistiken der Gesundheitsämter in der mangelnden Wahrnehmung der Sepsis als eigene Entität und damit durch Todesbescheinigungen mit anderer Diagnose begründet.
Erst eine Studie des Kompetenznetzwerkes Sepsis („SepNet“) konnte belegen, dass die Sepsisinzidenz auf deutschen Intensivstationen bei etwa 154.000 Fällen pro Jahr liegt (220 Fälle auf 100.000 Einwohner). Bedeutsam ist diese hohe Inzidenz auch, weil die sepsisbedingte Letalität in den Krankenhäusern mit bis zu 54 % unverändert hoch ist. In der gesamten Bundesrepublik Deutschland sterben jährlich etwa 60.000 Menschen an der Sepsis und ihren Folgen. Nach den der Allgemeinbevölkerung gut präsenten Erkrankungen wie akutem Myokardinfarkt und koronarer Herzerkrankung ist Sepsis damit die dritthäufigste Todesursache (Engel et al. 2007). Aktuellere Zahlen für Deutschland werden aus der Ende 2013 abgeschlossenen, zweiten Prävalenzstudie erwartet.
Betrachtet man nur die Krankenhäuser, so liegt laut prospektiven Einzelstudien in Westeuropa und den USA die Sepsisinzidenz bei ca. 1–2 %. Auf den Intensivstationen dagegen wird ein 10-Faches der an Sepsis Erkrankten gesehen. Je nach vorliegender Studie variieren die Angaben zwischen 9 und 22 %. Interessanterweise tritt aber in Krankenhäusern der Maximalversorgung fast die Hälfte der Sepsisfälle nicht auf den Intensivstationen auf.
In einer repräsentativen französischen Studie lag die Sepsisinzidenz bei 9 %. Etwa 50 % der Fälle schwerer Sepsis oder septischen Schocks wurden nicht im Krankenhaus erworben. Von den anderen 50 % der septischen Patienten war die Hälfte wiederum auf der Intensivstation an schwerer Sepsis erkrankt (Brun-Buisson et al. 1995).
Es ist innerhalb der letzten 20 Jahre gelungen, die Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks zu senken. Vermutlich auch durch den demographischen Wandel in den industrialisierten Ländern verursacht, zeigt sich aber eine stetige Zunahme der Sepsisinzidenz im gleichen Zeitraum.
Es wird daher gerade in den kommenden Jahrzehnten von hoher Bedeutung für die Patienten sein, Fortschritte in der Prophylaxe und Behandlung der Sepsis zu erzielen.
Die schwere Sepsis bzw. der septische Schock sind eine der Haupttodesursachen und werden angesichts des demographischen Wandels zu einem sich aggravierenden Problem.

Langzeitüberleben und Lebensqualität nach Sepsis

Sepsis bedingt nicht nur eine hohe Akutletalität, sondern hat darüber hinaus Auswirkungen auf das Langzeitüberleben und die Lebensqualität.
Innerhalb der ersten 6 Monate nach einer Sepsis erhöht sich die Letalitätsrate um ein weiteres Drittel (Perl et al. 1995; Sands et al. 1997). Die Überlebenden einer schweren Sepsis und eines septischen Schocks sind in den wenigen bisher vorliegenden systematischen Nachuntersuchungen nicht nur durch gesundheitliche Einschränkungen und eine verminderte Lebensqualität charakterisiert, sondern auch durch eine deutlich reduzierte Lebenserwartung. Daraus folgt, dass die an Sepsis erkrankten Patienten rasch und entschlossen behandelt werden müssen, um ein Fortschreiten der Erkrankung und damit die Entwicklung einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks zu verhindern (Perl et al. 1995; Quartin et al. 1997).

Definition und Diagnose der Sepsis

Machiavelli wird ein Zitat von 1513 zugeschrieben, das das Wesen der schweren Sepsis und des septischen Schocks anschaulich beschreibt.
Hektisches Fieber ist zu Beginn schwierig zu erkennen, aber leicht zu behandeln; bleibt es unbehandelt, ist es leicht zu erkennen, aber schwierig zu behandeln.
Aber auch die Erkenntnis, dass die körpereigene Antwort auf eine Infektion verantwortlich für den Tod vieler Patienten ist, traf Sir William Osler schon vor über 100 Jahren.
Kritisch kranke Patienten weisen häufig ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS) und multiple Organdysfunktionen auf, die nicht immer sicher in Zusammenhang mit einer Infektion zu bringen sind. Sepsis ist eine komplexe inflammatorische Wirtsreaktion auf eine Infektion. Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock definieren ein Krankheitskontinuum, das über eine Kombination aus Vitalparametern, hämodynamischen Daten und Organfunktionen definiert wird. Erst 1992 wurden im Rahmen einer Konsensuskonferenz Definitionen für eine generalisierte Antwort auf einen inflammatorischen Stimulus (SIRS), für Sepsis, schwere Sepsis und den septischen Schock publiziert (Bone et al. 1992) (Definitionen für SIRS, Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock; modifiziert nach Bone et al. 1992).
Definitionen
„Systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS)
  • Körperkerntemperatur ≥38 °C oder ≤36 °C.
  • Tachykardie ≥90/min.
  • Tachypnoe ≥20/min oder paCO2 ≤ 33 mm Hg.
  • Leukozyten ≥12.000/μl, ≤4.000/μl oder ≥10 % unreife Neutrophile.
Sepsis
SIRS (2 oder mehr Punkte) mit vermuteter oder nachgewiesener Infektion.
Schwere Sepsis
(Sepsis mit wenigstens einer Organdysfunktion.)
  • Akute Enzephalopathie (eingeschränkte Vigilanz, Desorientiertheit).
  • Kardiovaskulär (Hypotension, Katecholaminpflicht).
  • Renal (Diurese ≤0,5 ml/kg KG/h für mindestens 2 h).
  • Respiratorisch (paO2/FiO2 ≤ 250).
  • Hepatisch.
  • Hämatologisch (Thrombozyten ≤100 G/l oder Abfall um >30 %).
  • Metabolisch (pH ≤ 7,30 oder Basendefizit ≥5 mmol/l und Laktat >1,5-fach erhöht).
Septischer Schock
Sepsisinduzierte Hypotension (systolischer arterieller Blutdruck ≤90 mm Hg oder mittlerer arterieller Blutdruck ≤65 mm Hg über wenigstens 1 h trotz adäquater Volumenzufuhr, zusammen mit Veränderungen der Perfusion (Laktatazidose, Oligurie, Verwirrtheit) oder Vasopressoreinsatz.
Einschränkend muss man sagen, dass es keinen Beweis dafür gibt, dass SIRS oder Sepsis einen Beitrag zur Letalität haben. Weiterhin ist die Spezifität des SIRS gering und scheint kein positiver Prädiktor für die Entwicklung einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks zu sein. Dagegen basieren die schwere Sepsis und der septische Schock auf einer gesicherten epidemiologischen und pathophysiologischen Grundlage.
Im klinischen Alltag ist die Spezifität der klassischen Diagnosekriterien gering. Für den klinisch weniger erfahrenen Arzt bleibt es also immer noch schwierig, schnell eine für den Patienten angepasste Therapie einzuleiten. Später wurde der (bisher erfolglose) Versuch unternommen, das System zu modifizieren. Das PIRO-Konzept („predisposition, infection, response, organ dysfunction“) konnte sich aber in der täglichen Praxis am Krankenbett bisher nicht etablieren und gelangte deshalb nicht in den klinischen Alltag.
Die aktuellen Leitlinien der „Surviving-Sepsis-Campaign“ erfassen als diagnostische Kriterien der Sepsis neben allgemeinen Variablen hämodynamische Variablen, die sepsisbezogene Organdysfunktion und Perfusionsvariablen ergänzt durch Inflammationsparameter. Dabei genügt die angenommene oder bewiesene Infektion und „einige“ der vorher genannten Variablen (Dellinger et al. 2013). Damit sind die Diagnosekriterien noch weiter gefasst und werden dadurch noch unschärfer im Hinblick auf Spezifität.
Neben den klinischen Parametern zur Diagnose wurden und werden Dutzende Biomarker für die Diagnose und Prognose der schweren Sepsis evaluiert. Wenn nicht bereits negative Ergebnisse vorliegen, müssen zahlreiche andere Parameter in weiteren Untersuchungen ihren Nutzen für die Beurteilung der schweren Sepsis und des septischen Schocks noch beweisen. Die in den meisten Kliniken gebrauchten Marker werden im Folgenden behandelt.

Procalcitonin

Procalcitonin (PCT) ist das Prohormon von Calcitonin und liegt im Serum von gesunden Menschen mit <0,1 ng/ml vor. Sicher scheint, dass PCT unter den Bedingungen einer Sepsis von fast allen extrathyreoidalen Geweben gebildet werden kann.
PCT wird bei schweren inflammatorischen Wirtsantworten regelhaft erhöht gefunden. Gegenüber anderen Parametern der Inflammation ist PCT eher geeignet, zwischen systemischer und lokaler Inflammation zu diskriminieren. Das PCT ist schon etwa 2 h nach dem Auftreten der Infektion im Serum nachweisbar und damit früher als C-reaktives Protein aber später als proinflammatorische Zytokine vorhanden. Darüber hinaus binden Prohormone wie PCT offensichtlich nicht an Rezeptoren und werden auch nicht an andere Proteine gebunden. Infektionen, die zu einer systemischen Inflammation führen, sind i. Allg. mit erhöhten ProCT-Serumkonzentrationen assoziiert. Im Rahmen einer schweren Sepsis können die PCT-Konzentrationen bis auf ein Vieltausendfaches der Normalwerte ansteigen. Die Halbwertszeit des PCT beträgt etwa 24 h, daher sollte bei adäquater Antibiotikatherapie nach dieser Zeit das PCT nicht mehr ansteigen, sondern rückläufig sein.
In einer Reihe von Studien konnte der Stellenwert des PCT als sensitiver und spezifischer Marker der schweren Sepsis und des septischen Schocks belegt werden.
  • Liegen die Serumkonzentrationen von PCT <0,5 μg/ml, ist eine schwere Sepsis ausgeschlossen.
  • Werte bis 2,0 μg/ml sprechen für ein erhöhtes Risiko.
  • Liegen die gemessenen Konzentrationen >10,0 μg/ml, besteht ein Hinweis für ein fortgeschrittenes infektionsortfernes Organversagen.
Bei relativ hoher Sensitivität und Spezifität lässt sich die Sicherheit der Diagnose Sepsis unter Hinzuziehung von PCT zusätzlich zu den üblichen klinischen und laborchemischen Parametern deutlich erhöhen.
PCT erhöht die Sicherheit der Diagnose Sepsis zusätzlich zu den etablierten klinischen und laborchemischen Parametern.
Allerdings können klinische Situationen, bei denen es durch hämodynamische Störungen zu einer potenziellen Translokation von Endotoxinen kommt (nach großen chirurgischen Eingriffen, Polytrauma, kardiogenem Schock) zu einer Erhöhung des PCT im Plasma führen.
Trotzdem konnte die Wertigkeit des PCT zur Steuerung einer Antibiotikatherapie gezeigt werden. Die Antibiotikatherapie wurde beendet, falls PCT um >90 % vom Ausgangswert reduziert war oder falls PCT 0,25 μg/l unterschritt. Dieses Vorgehen führte zu einer substanziellen Reduktion des Antibiotikaverbrauchs (4 Tage gegenüber der Kontrollgruppe), ohne dass dadurch Nachteile für den Patienten entstehen (Nobre et al. 2008).
PCT erfährt steigende klinische Akzeptanz durch seine höhere Sensitivität und Spezifität verbunden mit einer vorteilhaften Kinetik bei schwerer Sepsis verglichen mit CRP, Zytokinen und konventionellen Infektionsparametern. Die Wertigkeit des PCT gerade auch bei chirurgischen Patienten wird nach Publikation der in der ersten Jahreshälfte 2013 beendeten, multizentrischen SISPCT-Studie besser bewertet werden können (ClinicalTrials.gov-Identifier: NCT00832039).

C-reaktives Protein

Das C-reaktive Protein (CRP), ein β-Globulin, ist konstitutiv im Serum Gesunder nur in geringen Konzentrationen vorhanden. Bei akuter und chronischer Inflammation hat sich CRP klinisch-diagnostisch als wichtiger Entzündungsparameter aus der Klasse der Akut-Phase-Proteine etablieren können. Das CRP bindet an Lysophospholipide in der äußeren Zellmembran geschädigter Zellen, und seine biologische Funktion wird im Zusammenwirken mit der sekretorischen Phospholipase A2 in einer Markierung der geschädigten Zellen und der Förderung ihrer Phagozytose gesehen.
CRP hat eine valide Aussagekraft für Diagnosestellung, Verlaufs- und Therapiekontrolle von Entzündungsaktivitäten, wird aufgrund seiner biologischen Funktion aber auch durch vielfältige nichtinfektiöse Stimuli induziert. Im Gegensatz zu PCT, TNF-α und Interleukin-6 erreicht CRP sein Maximum ungefähr 48 h nach Beginn der Inflammation. Dabei wird der Schweregrad der Infektion nicht durch die CRP-Werte widergespiegelt. Die erhöhten Werte können auch nach Beseitigung des Fokus noch erhöht bleiben. Darüber hinaus ist CRP bei nichtinfektiösen Zuständen wie postoperativen Phasen und Autoimmunerkrankungen erhöht.
CRP spiegelt nicht den Schweregrad der Infektion wider.

Zytokine und andere Marker

Während das pro-inflammatorische TNF-α nur wenig Beitrag zur Sepsisdiagnose leisten kann, ist das Interleukin-6 (IL-6) eng verbunden mit Inflammation und der Antwort eines Organismus auf eine Infektion. IL-6 ist jedoch auch deutlich erhöht z. B. nach chirurgischen Eingriffen oder bei Autoimmunerkrankungen und scheint deshalb die Wertigkeit des IL-6 in der Sepsisdiagnostik zu limitieren. Zudem gibt es nicht genug Daten über die Bedeutung des IL-6 in der frühen Sepsis.
Ferner gibt es weitere in den letzte Jahren identifizierte Proteine wie den „triggering receptor on myeloid cell-1 (TREM-1), der durch Neutrophile und Monozyten exprimiert wird und die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren bei Infektionen mit Bakterien und Pilzen vermittelt. Im Gegensatz zum PCT ist die Prognosequalität für den löslichen TREM-1 (sTREM-1) geringer. Darüber hinaus kann keine Aussage über die Erkrankungsschwere getroffen werden.
Das Lipopolysaccharide bindende Protein (LPS-BP) vermittelt die Aktivierung von Monozyten und die darauf folgende IL-6-Freisetzung über den CD14-Rezeptor. Die Plasmaspiegel sind höher bei gram-negativer Bakteriämie, brauchen aber relativ lang bis zu einer signifikanten Erhöhung (etwa 36 h). Breitere Erfahrungen mit diesem Parameter fehlen.
Adrenomedullin (ADM) wirkt vasodilatierend und zellprotektiv bei oxidativem Stress. Da die Bestimmung des ADM aufgrund der kurzen Halbwertszeit von etwa 22 min und der Bindung an ein Komplementprotein schwierig ist, ist die Bestimmung des mid-regionalen pro-ADM (MR-proADM), das wesentlich stabiler vorliegt, evtl. vorzuziehen. MR-proADM unterscheidet zwischen Gesunden, Inflammation nicht entzündlicher Ursache und Sepsis in einer Untersuchung (Morgenthaler et al. 2005). Auch in einer jüngeren Untersuchung zeigte MR-proADM eine dem PCT wenigstens vergleichbare Sensitivität und Spezifität bei grampositiver, gramnegativer und polymikrobieller Sepsis. Die Kombination aus PCT und MR-proADM ergab eine sehr gute diagnostische Wertigkeit bei septischen Patienten (Angeletti et al. 2013). Zusammen mit einem Score-System kann proADM ein geeigneter Parameter sein, um Patienten mit Pneumonie gemäß ihrer geschätzten Letalität risikogerecht im Krankenhaus aufzunehmen (Schuetz et al. 2013).

Monitoring der Mikrozirkulation

Die Mikrozirkulation ist ein diskretes Organ, welches netzwerkartig in die Gewebe eingebettet ist, mit der Aufgabe, das chemische und physikalische Gleichgewicht als Voraussetzung für das Überleben von individuellen Zellen und Zellverbänden aufrecht zu erhalten.
Tritt eine schwere Sepsis oder ein septischer Schock auf, beeinträchtigt die Inflammation die Vasoregulation und Endothelfunktion mit konsekutiver Distributionsstörung in der Makro- und Mikrozirkulation. Der zeitliche Verlauf und die Bedeutung für das Überleben konnte für die sepsisassoziierten Mikrozirkulationsstörungen gezeigt werden (Sakr et al. 2004). Patienten wurde mit Diagnosestellung septischer Schock bis zur Terminierung des Schocks sublingual die Mikrozirkulation durch orthogonale Polarisationsspektroskopie täglich einmal gemessen. Anfänglich zeigten sowohl überlebende als auch nichtüberlebende Patienten eine vergleichbare Kapillardichte und perfundierte kapilläre Gefäße. Bei den Überlebenden ließen sich die mikrozirkulatorischen Veränderungen im septischen Schock innerhalb der ersten 24 h nach Beginn des Schocks verbessern. Bei den Verstorbenen blieben die verminderte Kapillardichte und die geringere Anzahl der Gefäße bestehen. Parallel dazu waren aber keine Unterschiede in der Makrohämodynamik, der systemischen Oxygenierung und der Katecholamintherapie feststellbar. Die gestorbenen Patienten hatten im Vergleich zu den überlebenden Patienten signifikant geringere perfundierte Kapillaren. Nur die Laktatspiegel im arteriellen Blut wiesen ebenfalls Unterschiede zwischen überlebenden und gestorbenen Patienten auf.
Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Verbesserung der mikrovaskulären Perfusion innerhalb der ersten 24 h nach Beginn des Schocks ein für die Prognose der Erkrankung wichtiger Faktor sein könnte. Die Wiederherstellung der mikrovaskulären Perfusion stellt ein lohnendes therapeutisches Ziel dar, und die konsequente Beobachtung der mikrovaskulären Alterierung kann für kritisch kranke Patienten Vorteile bieten (Sakr et al. 2010).
Die Verbesserung der mikrovaskulären Perfusion innerhalb der ersten 24 h nach Beginn des Schocks ist ein wichtiges Therapieziel.

Laktatclearance

Das im Serum gemessene Laktat ist ein Parameter, der in der klinischen Beurteilung als Maß für die erfolgreiche Wiederherstellung oder Verbesserung der Mikrozirkulation und Gewebsoxygenierung septischer Patienten herangezogen wird. Dabei scheint v. a. der Verlauf der Laktatkonzentration, die Laktatclearance (prozentuale Reduktion bis zur 6. h nach Aufnahme) entscheidend zu sein.
In einer prospektiven multizentrischen Observationsstudie wurde überprüft, ob eine frühe Laktatclearance mit einem verbesserten Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock assoziiert ist und ob eine Übereinstimmung zwischen Optimierung der zentralvenösen Sauerstoffsättigung (ScvO2) und früher Laktatclearance besteht.
Bei 166 Patienten wurde direkt bei Aufnahme und nach 6 h Laktat gemessen. Von den 166 Patienten wiesen 15 (9 %) keine Laktatclearance auf. Bei diesen Patienten betrug die Letalität 60 % vs. 19 % bei denen, die eine Laktatclearance von 10 % und mehr aufwiesen. Ein Zusammenhang zwischen Laktatclearance und Optimierung der ScvO2 wurde nicht gefunden (Arnold et al. 2009). Damit scheint eine frühzeitige Laktatclearance tatsächlich ein Parameter zu sein, der mit der der Mikrozirkulation und Gewebsoxygenierung im septischen Schock und der Prognose des Patienten korreliert, sodass sich die frühzeitige Laktatclearance als Marker für die Schwere der Erkrankung zu eignen scheint.
Eine Optimierung der ScvO2 schließt aber ein Ausbleiben der Laktatclearance nicht aus. Die besondere Wertigkeit der Laktatclearance wurde in einer prospektiven Kohortenstudie aus Asien belegt (Nguyen et al. 2011). Zusätzlich zum „sepsis resuscitation bundle“ wurde die Laktatclearance als Modifikation integriert. Es gelang nicht nur der Beleg für eine erhöhte Effektivität der weiter unten beschriebenen Bündelmaßnahmen, wenn sie komplett durchgeführt werden, sondern es zeigte sich ebenfalls eine durch die intergrierte Laktatclearance nochmals reduzierte Letalität bei vollständiger Bündelanwendung (Nguyen et al. 2011) (Abb. 1).
Eine Optimierung der ScvO2 schließt aber ein Ausbleiben der Laktatclearance nicht aus.
Die Laktatclearance ist eine Marker für die Erkrankungsschwere und das Überleben der Patienten.

Therapie

Kausale Therapie der Sepsis

Grundsätzlich gilt: Zeit ist der kritische Faktor!
Ein schwere Sepsis oder ein septischer Schock müssen ebenso rasch und entschlossen wie ein hämorrhagischer Schock behandelt werden. Die kausale Therapie muss umgehend eingeleitet werden, die supportive Therapie muss innerhalb der ersten 6 h nach Diagnosestellung erfolgen, und die adjunktive Therapie wird zusätzlich und parallel zur kausalen und supportiven Therapie innerhalb der ersten 24 h durchgeführt (Abb. 2). Dieses Vorgehen erhöht die Chancen, die Mortalität substanziell zu senken (Schuerholz und Marx 2008). Mit jeder Stunde, die vergeht, bis der Patient die Intensivstation erreicht, sinken dagegen die Aussichten auf ein Überleben (Abb. 3).
Cave
Die Zeit ist ein kritischer Faktor für die Behandlung der Patienten mit schwerer Sepsis und des septischen Schocks. Jede Verzögerung der Therapie erhöht die Letalität.
Entscheidend für eine erfolgreiche Reduktion der Letalität ist aber ebenfalls die Gesamtheit der getroffenen Maßnahmen. Die „Surviving Sepsis Campaign“ (SSC) wurde 2002 in. Leben gerufen, um die Letalität der Sepsis zu senken. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden die sog. Bündel („bundles“) an Maßnahmen zusammengestellt, die es jedem Intensivmediziner möglich machen sollten, auf dieses Ziel hinzuarbeiten.
  • Die ersten Bündelmaßnahmen müssen innerhalb der ersten 6 h nach Diagnosestellung der schweren Sepsis oder des septischen Schocks erfüllt sein, um eine adäquate Hämodynamik und Perfusion wieder herzustellen.
  • Innerhalb der ersten 24 h müssen die weiteren, unten aufgeführten Maßnahmen evaluiert sein.
Die ersten Leitlinien der SSC zu den Maßnahmen wurden 2004 publiziert und 2008 und 2013 aktualisiert (Dellinger et al. 2008, 2013). Eine ausführliche Bewertung erfolgte auch in der von der Deutschen Sepsis-Gesellschaft (DSG 2010) initiierten 1. Revision der S2K-Leitlinien zur „Diagnose und Therapie der Sepsis“.
„Sepsis Resuscitation Bundle“
(So schnell wie möglich und innerhalb der ersten 6 h vervollständigen)
1.
Laktat im Serum messen.
 
2.
Blutkulturen vor Antibiotikagabe abnehmen.
 
3.
Gabe eines Breitspektrumantibiotikums innerhalb der 1. h nach Aufnahme.
 
4.
Bei Hypotension oder Laktat >4 mmol/l:
  • Gabe von wenigstens 20 ml/kg KG kristalloider Volumenersatzlösung.
  • Gabe von Vasopressoren (Noradrenalin) bei persistierender Hypotension (MAP <65 mm Hg ) nach initialer Volumengabe.
 
5.
Zentralvenösen Druck von >8 mm Hg anstreben.
 
6.
Zentralvenösen Sauerstoffsättigung (ScvO2) von >70 % anstreben.
 
„Sepsis Management Bundle“
(So schnell wie möglich und innerhalb der ersten 24 h vervollständigen)
1.
Niedrig dosierte Steroidtherapie im septischen Schock im Einklang mit den Behandlungsrichtlinien der Klinik.
 
2.
Blutzuckerkontrolle durch Insulingabe, um den Blutzucker oberhalb des unteren Normwertes, aber <180 mg/dl (10 mmol/l) zu halten.
 
3.
Inspiratorischer Plateaudruck unter <30 cm H2O für maschinell beatmete Patienten.
 
Eine Analyse von über 15.000 Patienten aus 165 Studienzentren weltweit konnte die Ergebnisse der Implementierung der Sepsis-„Bundles“ in den Jahren 2005–2008 eindrucksvoll belegen (Beale et al. 2010). Die Daten wurden auf die Häufigkeit der Durchführung der beiden „Bundle“-Sets und deren Zusammenhang mit der Krankenhausletalität verglichen. Die Durchführung des gesamten „resuscitation bundle“ wurde anfänglich zu 10,9 % befolgt. Nach 2 Jahren war dieser Anteil auf 31,3 % gestiegen. Die Durchführung des „management bundle” stieg im gleichen Zeitraum von 18,4 % auf 36,1 %. Alle Elemente der „bundles“ wurden häufiger befolgt. Das Ergebnis war ein Rückgang der Krankenhausletalität von 37,0 % auf 30,8 %. Auch wenn einzelne Maßnahmen besonders effektiv waren, so ist zu beachten, dass die Reduktion der Letalität nur durch die Durchführung aller Maßnahmen erreicht werden konnte.
Trotzdem zeigte ein Vergleich zwischen den USA und Europa im Rahmen der „Surviving Sepsis Campaign“ signifikante Unterschiede (Levy et al. 2012). In den USA kamen mehr Patienten mit ein oder zwei Organversagen zur Aufnahme (48,5 % vs. 28,1 % in Europa; p < 0,0001, respektive 35,0 % vs. 32,7 %; p = 0,0009), während europäische Patienten bei Aufnahme auf der ITS häufiger mehrfache Organversagen hatten [3 Organversagen 24,6 % vs. 13,1 % in den USA, respektive 11,3 % vs. 3,0 % (4 Organversagen) und 3,3 % vs. 0,4 % (5 Organversagen); alle p < 0,0001]. Ebenso wurden in Europa mehr Patienten beatmet als in den USA (Differenz 26,7 %; 95 %-KI 25,4–28 %; p < 0,0001). Die Krankenhausletalität war in den USA signifikant geringer als in Europa (28,3 % vs. 41,1 %; p < 0,0001). Die Gesamt-Compliance war für das „resuscitation bundle“ höher in den USA (21,6 % vs. 18,4 % p < 0,0001), während es sich beim „management bundle“ genau anders herum verhielt (USA 19,8 % vs. Europa 28,2 %; p < 0,0001).
Die Patienten, die in Europa mit der Diagnose schwere Sepsis oder septischer Schock auf die Intensivstation aufgenommen wurden, waren schwerer erkrankt, hatten mehr Organversagen, mehr Beatmung nötig und einen längeren Krankenhausaufenthalt. Eine mögliche Hypothese für diese Ergebnisse könnte laut den Autoren der Studie die geringere Verfügbarkeit an intensivstationären Betten in Europa sein, die dazu führt, dass Patienten mit schwerer Sepsis primär aus der Notaufnahme auf die Normalstation triagiert werden. Allerdings schwankt die Rate an Intensivbetten in Europa erheblich und liegt z. B. in Deutschland höher als in den USA, in Großbritannien dagegen wesentlich niedriger.
Die Autoren schlussfolgern, dass die nicht adjustierte Sterblichkeit in Europa 10 % höher als in den USA ist, die Patienten aber auch schwerer erkrankt sind. Die Unterschiede in der nicht adjustierten Letalität, die in den USA auf den Intensivstationen in dieser Publikation viel geringer ist, werden auch von den Autoren der Studie kommentiert. Die Erkrankungsschwere in Europa ist höher bei Aufnahme auf die Intensivstation, und es wird die Frage gestellt, ob die Zahl der Intensivbetten pro 100.000 Einwohner oder der Gebrauch der Ressource Intensivmedizin unterschiedlich gehandhabt wird (Levy et al. 2012).
Die Gabe von Breitspektrumantibiotika, die vorherige Abnahme von Blutkulturen und die Blutzuckerkontrolle hatten einen positiven Effekt auf den Rückgang der Letalität. Ebenso konnte die Einhaltung des Plateaudrucks bei Beatmung die Überlebenschance verbessern. Keinen Einfluss auf die Letalität bei Patienten im septischen Schock hatten dagegen die Laktatmessung, die Gabe von niedrig dosierten Steroiden, die Erreichung eines ZVD von mindestens 8 mm Hg oder eine ScvO2 von 70 % oder mehr.
Je länger ein Zentrum die „bundles“ anwendete, desto deutlicher war der Rückgang der Letalität. Die „surviving sepsis campaign“ resultierte damit in einer kontinuierlichen Qualitätsverbesserung. Dies ist ein eindrucksvoller Beleg für die Vorteile einer standardisierten Basistherapie und „standard operating procedures“ (SOP) bei septischen Patienten.
Das konsequente Training des intensivstationären Personals ist ein grundlegender Faktor, die „bundles“ umzusetzen und damit eine Verbesserung der Therapie zu erreichen (Bloos et al. 2009).
Die Bündelung der Maßnahmen der „surviving sepsis campaign“ senkt die Letalität.

Fokussanierung

Eine der Grundsäulen der Sepsistherapie (Abb. 4) war und ist immer noch die Sanierung des Infektionsherd es. Eine unterlassene oder unvollständige, aber auch verzögerte Sanierung resultiert in einer erhöhten Letalität. Ein entscheidender Faktor ist der Zeitraum zwischen dem Auftreten der Sepsissymptomatik und der eingeleiteten Sanierung. Dabei kann bei unklarem Fokus die Sanierung auch aus mehreren Maßnahmen bestehen. Zu beachten sind im Besonderen:
  • Ersatz oder wenn möglich Entfernung von jeglicher Art Fremdmaterial (implantierte Katheter, Schrittmacher, Gefäßersatzprothesen, Gelenksendoprothesen etc.).
  • Zeitgerechte Sanierung von insuffizienten Anastomosen oder mechanischem Ileus.
  • Drainage (offen oder via Katheter) von abszessverdächtigen Formationen.
  • Wundbehandlung, Nekroseabtragung bis Amputation („life before limb“).

Antimikrobielle Therapie

Der Fokus der Sepsis kann bestimmend für die Häufigkeit von Organdysfunktionen und die Evolution zum septischen Schock sein. In der Intensivtherapie sind die Pneumonie und der abdominelle Sepsisfokus am häufigsten und mit der schon vorher beschriebenen hohen Letalität verbunden.
Generell kann aber nicht eine Kombinationstherapie der Monotherapie als überlegen angesehen werden. In einer Sepnet-Studie wurde bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock die Therapie mit Meropenem und Moxifloxacin mit einer Therapie nur mit Meropenem verglichen (Brunkhorst et al. 2012). Es konnte keine Überlegenheit einer Kombinationstherapie gesehen werden, aber die Autoren selber interpretieren ihre Ergebnisse vor dem Hintergrund eines optimierten Managements unter Studienbedingungen, die sich u. a. in der Antibiotikagabe innerhalb der ersten 90 min bei der überwiegenden Anzahl der Patienten widerspiegelt. Darüber hinaus war durch ein PCT-gesteuertes Therapieregime die Behandlungsdauer mit Antibiotika im Median 7 (Kombinationstherapie) bzw. 8 Tage (Monotherapie) (Brunkhorst et al. 2012).
Bei Beginn einer kalkulierten antimikrobiellen Therapie müssen diese Überlegungen berücksichtigt werden. Die Grundlage bilden dabei die Regeln der „Tarragona-Strategie“ (unten) zu beachten. Bei der Auswahl der primär ausgewählten antiinfektiven Therapie sind die lokalen Erregerspektren und die Resistenz entscheidend. Regelmäßige Kontrollen und Analysen dieser Parameter sind unabdingbar für die erfolgreiche Therapie und die Eindämmung der zunehmenden Resistenzentwicklung. Ist die initiale Therapie nicht adäquat, wird die Letalität dieser Patienten doppelt so hoch sein wie bei den adäquat behandelten Patienten (Micek et al. 2005).
Die 5 Regen der „Tarragona-Strategie“ zur Antibiotikatherapie (Sandiumenge et al. 2003)
1.
„Look at your patient“ (Beachtung individueller Risikofaktoren).
 
2.
„Listen to your hospital“ (Beachtung interner Resistenzlage).
 
3.
„Hit hard“ (Früh Breitspektrum- und Hochdosistherapie).
 
4.
„Get to the point“ (effektive Gewebsspiegel erreichen).
 
5.
„Focus, focus, focus“ (Deeskalation und kurze Behandlungsdauer, wenn möglich).
 
Wie auch bei der Fokussanierung ist die Zeit bis zum Beginn der antimikrobiellen Therapie einer der entscheidenden Faktoren zum Erfolg der Sepsistherapie. Die Sterblichkeit nimmt mit jeder Stunde einer nach sepsisbedingter Hypotonie verspätet begonnenen Antibiotikagabe um etwa 7 % zu (Abb. 5). Dabei konnte sogar ein Unterschied von etwa 5 % innerhalb der ersten 30 min belegt werden (Kumar et al. 2006).
Um die Antibiotikatherapie ideal zu steuern und das passende Antibiotikum zu verordnen, ist die Kenntnis über die Identität des Erregers entscheidend. Leider gelingt dieser mikrobiologische Nachweis nur bei maximal der Hälfte der Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock (Engel et al. 2007).
Da selbst der positive Nachweis erst nach 1–2 Tagen erfolgt, wird daher initial eine Therapie mit Breitspektrumantibiotika so schnell wie möglich nach Sepsisdiagnose angesetzt und auch verabreicht. Weitere Maßnahmen zur Diagnostik außer der Abnahme von Blutkulturen im Kap. Intensivtherapie bei akuten gastrointestinalen Blutungen, Abschn.3 werden daher kaum möglich sein. Neuere Methoden wie Multiplex-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zur Identifizierung einer begrenzten Anzahl von Erregern oder Breitband-PCR sind derzeit noch nicht in der Lage, die Blutkulturen zu ersetzen. Zukünftig werden diese Diagnostika aber eine wichtige Rolle spielen, wenn ebenfalls eine Resistenztestung erfolgen kann.
Sind die primär verabreichten Antibiotika nicht in der Lage, die Erreger wirksam einzudämmen, wird als Hauptgrund eine primäre Resistenz vermutet. Diese Resistenzen entstehen vornehmlich durch die vorherige Gabe von Antibiotika, wobei solche mit einem schmalen Spektrum (z. B. 2.-Generations-Cephalosporine) Resistenzen eher begünstigen. Als Risiko zählt hier die noch immer weit verbreitete über den Operationstag hinaus verlängerte, perioperative „Prophylaxe“.
Cave
Jede Stunde Verzögerung einer adäquaten Antibiotikatherapie nach Beginn eines septischen Schocks resultiert in höherer Letalität.

Supportive Therapie der Sepsis

Wichtigste Maßnahmen in der supportiven Therapie der Sepsis

Nach Diagnosestellung schwere Sepsis oder septischer Schock muss so schnell wie möglich ein bedarfsgerechtes Sauerstoffangebot zur Verfügung gestellt werden.
Als erste Maßnahme zur initialen hämodynamischen Stabilisierung erfolgt dazu die adäquate Volumenzufuhr. Um das intravasale Volumendefizit auszugleichen, ist sowohl die Auswahl der Volumenersatzmittel als auch die Steuerung der Therapie entscheidend. Dabei sollen initial 500–1000 ml Kristalloide (elekrolytbasierte Volumenersatzlösungen) über 30 min gegeben werden.
Prinzipiell sollte der Volumenersatz in der Sepsis mit kristalloiden Lösungen erfolgen. Falls ein ausgeprägter Schock mit Hypovolämie vorliegt, der mit Kristalloiden allein nicht ausreichend behandelt werden kann, können darüber hinaus Gelatine und Humanalbumin zum Einsatz kommen.
Die aktuelle Ausgabe der SSC-Leitlinien gibt allerdings nur noch die Gabe von Kristalloiden (30 ml/kg KG) an (Dellinger et al. 2013), was vor dem Hintergrund einer möglichst schnellen Stabilisierung, die eher mit Kolloiden erreicht wird, zumindestens kritisch gesehen wird. Nach Intervention durch das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) der EMA wird vom Gebrauch hydroxyethylstärkehaltiger Lösungen bei septischen Patienten abgeraten. Eine evidenzbasierte Beurteilung wird es 2014 mit der S3-Leitlinie Volumentherapie der AWMF geben. Weitere Angaben zur Wahl der Volumenersatzlösung finden sich in Kap. Volumentherapie.
Lassen sich trotz adäquater Volumenzufuhr der mittlere arterielle Blutdruck und eine adäquate Diurese nicht erreichen, ist der Einsatz von Katecholaminen indiziert. Als Vasopressor der Wahl wird Noradrenalin eingesetzt, auch wenn die Volumengabe noch nicht voll ausgeschöpft ist, um lebensbedrohliche Hypotonien abzuwenden und einen mittleren arteriellen Druck von wenigstens 65 mm Hg zu sichern. Ein Vorteil für die Anwendung einer Adrenalingabe konnte nicht belegt werden (Annane et al. 2007), sondern es wurde im Gegenteil eine Störung der gastrointestinalen Perfusion festgestellt.
Die Studie „Sepsis and Mean Arterial Pressure“ (SEPSISPAM) sollte klären, ob ein Ziel-MAP von 80–85 mm Hg die 28-Tage-Letalität im Vergleich zu einem Ziel-MAP von 65–70 mm Hg senkt. Es gab keinen Unterschied in der Letalität nach 28 und 90 Tagen oder bei den sekundären Zielparametern. Bei den Patienten mit vorbestehender Hypertension kam es in der Gruppe mit niedrigem MAP signifikant häufiger zu einer Verdopplung des Kreatinins als in der Hoch-MAP-Gruppe (52 vs. 38,9 %). Vor dem Hintergrund einer Hinwendung zu individualisierter Medizin kann es nicht nur den einen Ziel-MAP geben, sondern einen an die besonderen Gegebenheiten des Patienten orientierten MAP (Asfar et al. 2014).
Wenn bei optimierter Volumentherapie trotzdem ein unzureichendes Herzzeitvolumen und/oder eine zentralvenöse Sättigung von <70 % als Zeichen einer Hypoperfusion bestehen, ist das Mittel der 1. Wahl Dobutamin. Die Anwendung anderer β-Symphatikomimetika wie Dopexamin oder das Erreichen supramaximaler Zielwerte wird nicht empfohlen.
Vasopressin führt ebenfalls zur arteriellen Blutdrucksteigerung im septischen Schock, mindert aber deutlich das Herzzeitvolumen und führt zu einer Umverteilung regionaler Blutflüsse. Bei höheren Dosierungen sind Myokardischämien, Abfälle des Herzzeitvolumens, Herzstillstand und ischämische Hautläsionen möglich. Eine Studie über die Anwendung von Vasopressin ergab einen Nutzen, wenn überhaupt, nur in Kombination mit einer niedrigen Noradrenalindosis (<15 μg/min) (Russell et al. 2008).
Die Katecholamintherapie der Wahl besteht aus Noradrenalin und Dobutamin.

Adjunktive Therapie der Sepsis

Glukokortikosteroide

Eine Hochdosistherapie mit Kortikoiden sollte in der Therapie der schweren Sepsis oder septischen Schocks keine Verwendung finden, da kein oder sogar ein ungünstiger Effekt gezeigt wurde. Erkenntnisse der modernen Immunologie weisen jedoch darauf hin, dass Cortisol wichtige modulierende und integrierende Funktionen in der Immunantwort übernimmt. Eine ungestörte Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse sowie der zellulären Glukokortikoidrezeptoren ist zur Abwehr schwerer Infektionen erforderlich.
Unter den Bedingungen eines prolongierten septischen Schocks ist sowohl die funktionelle Integrität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse gestört als auch die Sensitivität der Gewebe für Glukokortikoide. Da zudem der septische Schock und die Nebennierenrindeninsuffizienz hinsichtlich ihrer hämodynamischen Veränderungen Gemeinsamkeiten aufweisen, erschien es sinnvoll, im hyperdynamen septischen Schock Substitutionsdosen von Hydrokortison zu applizieren.
Eine französische multizentrische Studie konnte bei Patienten im septischem Schock zeigen, dass durch eine über insgesamt 7 Tage verabreichte Substitutionstherapie mit 200 mg Hydrokortison pro Tag bei nachgewiesener relativer Nebennierenrindeninsuffizienz eine raschere hämodynamische Stabilisierung erreicht werden und die 28-Tage-Letalität gesenkt werden kann (Annane et al. 2002). Daraus resultierte zunächst die Empfehlung, eine Substitutionstherapie mit niedrig dosiertem Hydrokortison in einer Dosierung von 200–300 mg/Tag innerhalb von 24 h bei Patienten mit septischem Schock zu initiieren. Bedingung war, dass die Patienten trotz ausreichender Volumentherapie Vasopressoren bekamen, um einen adäquaten Blutdruck aufrechtzuerhalten (Annane et al. 2002).
Eine Therapiedauer von 7 Tagen sollte nicht überschritten werden. Um danach ein Rebound-Phänomen (hämodynamisch und immunologisch) zu vermeiden, wird eine Dosisreduktion um 50 % alle 2 Tage vorgenommen.
Eine Spiegelbestimmung vor Initiierung einer Therapie wird nicht empfohlen, da die Inter-Assay-Varianz der Cortisolbestimmungen erheblich variiert. Die verfügbaren Assays messen das an Globulin und Albumin gebundene Cortisol, sodass bei hypalbuminämischen Patienten falsch-niedrige Cortisolkonzentrationen gemessen werden können.
Um eine Klärung über die Wirksamkeit einer Kortisontherapie im septischen Schock herbeizuführen, wurde eine internationale multizentrische, randomisierte Studie (Corticosteroid Therapy of Septic Shock, CORTICUS) durchgeführt (Sprung et al. 2008). Im Gegensatz zu der oben erwähnten französischen Studie konnte in der CORTICUS-Studie kein Überlebensvorteil durch die Therapie mit Hydrokortison festgestellt werden. Nach 28 Tagen betrug die Letalität 39,2 % bzw. 36,1 % (Hydrokortison vs. Placebo; p = 0,69) in der Gruppe mit einem negativen Corticotropintest (keine stimulierbare Cortisolfreisetzung). Bei den Patienten mit einer positiven Reaktion auf die Stimulation starben 28,8 % bzw. 28,7 % (Hydrokortison vs. Placebo; p = 1,00). Allerdings traten mehr unerwünschte Nebenwirkungen wie Hyperglykämien und Superinfektionen auf.
Der entscheidende Unterschied zwischen beiden Studien war allerdings das Einschlussfenster, d. h. der mögliche Zeitraum zwischen der Diagnose septischer Schock und Randomisierung in einen der Therapiearme der Studien (8 h vs. 72 h bei CORTICUS). Aus anderen Therapieansätzen wissen wir, dass die Zeit ein entscheidender Faktor in der Sepsistherapie ist. Möglicherweise hat diese Ausweitung des Beginns der Therapie zu einem anderen Ergebnis beigetragen. Eine Gegenüberstellung der beiden oben erwähnten Untersuchungen zeigt die Unterschiede bei Krankheitsschwere, Intervention und Einschlusskriterien (Tab. 1).
Tab. 1
Vergleich der französischen Multicenterstudie (Annane et al. 2002) und der CORTICUS-Studie (Sprung et al. 2008)
 
Französische Multicenterstudie
CORTICUS-Studie
Einschlusskriterien
  
Zeitfenster bei Einschluss
8 h
72 h
Systolischer Blutdruck bei Einschluss <90 mm Hg
>1 h
<1 h oder Vasopressor
Intervention
Hydrokortison/Fludrokortison
Hydrokortison
Krankheitsschwere
  
SAPS-II-Score
59 ± 21
49 ± 17
28-Tage-Letalität Placebo
59 %
31 %
Internationale Guidelines
Noch nicht vorhanden
Hydrokortison
Das weltweite PROGRESS (PROmoting Global Research Excellence in Severe Sepsis) Register wurde ins Leben gerufen, um Management und Ergebnis der täglichen Routine in der Behandlung der schweren Sepsis zu evaluieren. Von den insgesamt 12.570 erwachsenen Patienten wurden 8.968 mit kompletten Datensätzen zu Vasopressor- und Kortikoidmedikation aufgenommen, die gleichzeitig weder eine chronische oder hochdosierte Kortikoidmedikation bekamen. Patienten, die eine niedrig dosierte Medikation mit Kortikosteroiden bekamen, waren im Vergleich zu Patienten ohne Kortikosteroidtherapie älter, hatten mehr Komorbiditäten und waren schwerer erkrankt. Nach Adjustierung für Kofaktoren blieb die Letalität erhöht bei den Patienten, die niedrig dosierte Kortikosteroide bekamen. Interessanterweise bekamen jedoch etwa 14 % der Patienten bei Verabreichung der Kortikosteroide keine Vasopressortherapie (Beale et al. 2010).
Die Leitlinien der Deutschen Sepsis-Gesellschaft empfehlen auf Basis dieser Daten keine Behandlung mit niedrig dosiertem, intravenös appliziertem Hydrokortison. Der Einsatz von niedrig dosiertem Hydrokortison in einer Dosierung von 200–300 mg/Tag kann aber bei Patienten mit therapiefraktärem septischem Schock, der trotz Volumentherapie und Vasopressorentherapie in hoher Dosis nicht zu stabilisieren ist, als Ultima-ratio-Therapie erwogen werden. In unserer Klinik setzen wir auf Basis der Leitlinien Hydrokortison zur Therapie des therapiefraktären septischen Schocks nur bei persistierender Noradrenalintherapie mit Dosierungen von >0,5 μg/kg KG/min ein.
Die Therapie mit niedrig dosiertem Hydrokortison ist im therapierefraktären septischen Schock gerechtfertigt.

Rekombinantes humanes aktiviertes Protein C

Innerhalb der letzten 25 Jahre sind zahlreiche erfolglose Versuche unternommen worden, die Letalität septischer Patienten durch medikamentöse Intervention zu reduzieren. Die bisher einzige erfolgreiche Markteinführung gelang mit dem Wirkstoff Drotrecogin α (aktiviert), einer rekombinanten Form des endogenen humanen aktivierten Protein C (rhAPC). Die primäre Zulassungsstudie zeigte eine Senkung der Letalität (Bernard et al. 2001).
Seit Zulassung der rhAPC-Therapie 2001 konnten andere Studien keinen weiteren Vorteil belegen (Abraham et al. 2005; Nadel et al. 2007). Nachdem eine weitere Studie, die die Effektivität und Sicherheit von rhAPC bei Patienten im septischen Schock belegen sollte, ebenfalls keine Senkung der Letalität zeigte (Ranieri et al. 2012), wurde Drotrecogin α (aktiviert) vom Markt genommen.

Intensivierte Insulintherapie

2001 führte eine Studie zur intensivierten Insulintherapie bei postoperativen Intensivpatienten (van den Berghe et al. 2001) zu einer breiten klinischen Anwendung bei verschiedenen Patientengruppen. Die Autoren hatten gezeigt, dass bei einer strikten Einhaltung der Normoglykämie die Letalität um fast ein Drittel gesenkt werden konnte und dass diese Verbesserung insbesondere durch eine Reduktion der Inzidenz der postoperativen Sepsis und Multiorganversagen erreicht wurde. Schnell war diese Therapie fester Bestandteil vieler Behandlungsleitlinien. Weitere Studien konnten die positiven Ergebnisse der ersten monozentrischen Studie leider nicht wiederholen.
Die breitere Anwendung und Überprüfung zeigte bei fehlendem Nutzen eine erhöhte Rate an Hypoglykämien auf, die teilweise mit einer erhöhten Letalität assoziiert gewesen waren. Eine Metaanalyse hat zu diesem Thema über 8000 Patienten ausgewertet (Wiener et al. 2008). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Krankenhausletalität zwischen der intensivierten Insulintherapie und einer weniger engen Blutzuckerkontrolle (21,6 % vs. 23,3 %). Dagegen war aber das Risiko schwerer Hypoglykämien (Glukose: <40 mg/dl) 6-mal so hoch unter einer intensivierten Insulintherapie. Die Krankenhausletalität bei chirurgischen oder internistischen Patienten war vergleichbar, nur konnte interessanterweise bei chirurgischen Patienten eine signifikante Reduktion von Septikämien durch die intensivierte Insulintherapie erreicht werden. Für diese Patientengruppe scheint eine Sepsisprävention durch die Insulintherapie möglich. Diese Hypothese muss allerdings noch in klinischen Studien untersucht werden. Wichtig ist darauf hinzuweisen, dass die Metaanalyse ergab, dass eine Hypoglykämie signifikant häufiger auftrat in der Gruppe der Patienten, die eine intensivierte Insulintherapie erhielten.
Auch die VISEP-Studie konnte weder günstige Effekte einer intensivierten Insulintherapie auf die Morbidität noch auf die Letalität von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock zeigen (Brunkhorst et al. 2008). Dagegen war die Rate an schweren Hypoglykämien unter einer intensivierten Insulintherapie 6-mal so hoch.
Eine weitere Untersuchung (GLUCOCONTROL) sollte einen optimalen Bereich zur Blutzuckereinstellung auf der Intensivstation zu evaluieren (Preiser et al. 2009). Es wurden zwei Gruppen in Bezug auf ihre Blutglukose (Gruppe 1: 7,8–10,0 mmol/l, 140–180 mg/dl vs. Gruppe 2: 4,4–6,1 mmol/l, 80–110 mg/dl) randomisiert. Die Studie wurde aufgrund einer hohen Rate an Verletzungen des Studienprotokolls vorzeitig abgebrochen. Hierbei spielte die Anzahl der Blutzuckerwerte im Zielbereich, nicht aber die aufgetretenen Hypoglykämien, eine entscheidende Rolle. Patienten der Gruppe 2 wurden signifikant häufiger mit Insulin behandelt (30 % mehr als die Vergleichsgruppe). Dabei war auch die Rate an Hypoglykämien in Gruppe 2 mit fast 9 % 3-mal so hoch wie in Gruppe 1. GLUCOCONTROL konnte auch durch den vorzeitigen Abbruch und damit herabgesetzter „Power“ keinen Vorteil einer intensivierten Insulintherapie für das Überleben belegen, zeigte aber eine höhere Rate an Hypoglykämien.
Die bislang größte prospektive Studie zum Thema intensivierte Insulintherapie (NICE-SUGAR: Normoglycemia in Intensive Care Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation) untersuchte an über 6000 Patienten mit einer erwarteten Intensivtherapiedauer von >2 Tagen die Unterschiede bei einer Blutzuckereinstellung zwischen 81 und 108 mg/dl (Gruppe 1) oder ≤180 mg/dl (Gruppe 2) (Finfer et al. 2009).
Die Letalität bei einer engen Blutzuckereinstellung (Gruppe 1) war 2,6 % höher als bei eher liberaler Einstellung des Blutzuckers. Ein Unterschied zwischen operativen und konservativen Patienten war nicht vorhanden. Ursächlich für die höhere Letalität bei intensivierter Insulintherapie waren v. a. kardiovaskuläre Komplikationen und schwere Hypoglykämien (6,8 vs. 0,5 % in der konservativ behandelten Gruppe). Einen Einfluss auf andere Kenngrößen der Intensivtherapie (Aufenthaltsdauer Intensivstation, Aufenthaltsdauer Krankenhaus, Beatmungstage, Nierenersatzverfahren) konnte man in dieser Untersuchung nicht feststellen. Einschränkend ist darauf hinzuweisen, dass bei den Patienten, die eine enge Blutzuckereinstellung erhalten sollten, diese im Mittel nur am 1. Tag nach Studieneinschluss erreicht werden konnte und die Patienten anschließend Blutzuckerwerte von >108 mg/dl aufwiesen.
Die Empfehlungen der „Surviving Sepsis Campaign“ und der deutschen Sepsis-Gesellschaft sind von einer „tight glucose control“ mit Einstellung einer Normoglykämie auf einen Schwellenwert von 180 mg/dl umgeändert worden.
Insulintherapie
Eine Insulintherapie sollte moderat erfolgen, um den Blutzucker unter einem Wert von 180 mg/dl zu halten. Eine enge Blutzuckereinstellung in den normoglykämen Bereich kann in einer erhöhten Letalität durch kardiovaskuläre Komplikationen und Hypoglykämien resultieren.

Nicht gesicherte adjunktive Therapien

Antithrombin

In einer Phase-III-Studie mit 2.300 Patienten konnte durch die Therapie mit Antithrombin die 28-Tage Letalität von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock im Vergleich zu Placebo nicht signifikant gesenkt werden. Möglicherweise wird die fehlende Wirksamkeit von Antithrombin durch eine Begleitbehandlung mit Heparin verursacht (Warren et al. 2001), denn ein Subkollektiv von Patienten, die keine niedrig dosierte Heparintherapie erhielten, schien von einer Therapie mit Antithrombin zu profitieren (Warren et al. 2001). Das Blutungsrisiko ist unter Antithrombin erhöht. Eine Behandlung mit Antithrombin bei schwerer Sepsis oder septischem Schock wird daher nicht empfohlen.

Immunglobuline

Zum Wirkungsprofil unspezifischer, polyvalenter Immunglobuline gehören Toxinneutralisation, Inhibition der β-Laktamase und immunomodulatorische Effekte. Die Toxinneutralisation und Inhibition der β-Laktamase geschieht durch die im Präparat vorhandenen Antikörper gegen Bakterienantigene. Die immunomodulierende Wirkung wird teilweise durch die Beeinflussung der Bakterientoxine und teilweise durch direktes Modulieren der zytokinproduzierenden Zellen herbeigeführt. Nicht nur unterschiedlich hergestellte Immunglobuline, sondern auch die eines bestimmten Herstellers weisen qualitative und quantitative Schwankungen auf. Diese Schwankungen betreffen Mengen der vorhandenen Immunglobulinklassen (IgG, IgM) sowie das Wirksamkeitsspektrum gegen bakterielle Toxine.
Immunglobuline sind sowohl in der Prophylaxe als auch in der Therapie der Sepsis benutzt worden. Der prophylaktische Einsatz von Immunglobulinen senkt die Sepsisinzidenz bei gefährdeten Patienten nicht eindeutig. Die therapeutische Effektivität von Immunglobulinen ist ebenfalls nicht gesichert. Kleine Studien mit ungenügenden Fallzahlen zeigen entweder keine oder eine positive Wirksamkeit. In der einzigen bisher durchgeführten großen randomisierten multizentrischen Studie war kein Effekt auf die Sterblichkeit nachweisbar.
In einer jüngeren Metaanalyse wurden 27 Studien mit Immunglobulinen einbezogen. Bei den erwachsenen Patienten ließ sich kein positiver Effekt hinsichtlich der Letalität für i.v. IgG nachweisen, und eine weitere Analyse empfiehlt eine adäquat angelegte und transparent durchgeführte Studie. Daher wird der Einsatz von i.v. IgG in der Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock nicht empfohlen. Auch für die Gabe von intravenös verabreichtem IgM-angereichertem Immunglobulin (i.v. IgGMA) kann derzeit aufgrund des Fehlens von großen randomisierten Studien keine Empfehlung ausgesprochen werden.
Für einen breiten klinischen Einsatz fehlt derzeit eine überzeugende randomisierte, kontrollierte Untersuchung, sodass auch die Leitlinien der Deutschen Sepsis-Gesellschaft und der DIVI allenfalls den Einsatz von i.v. IgG erwägen.

Selenium

Selen im Plasma ist bei kritisch kranken Patienten in der Sepsis deutlich vermindert. Parallel dazu werden in der Sepsis Stoffwechselvorgänge aktiviert, die eine vermehrte Sauerstoffradikalbildung (Hydrogenperoxide und Superoxide) zur Folge haben.
Selen liegt in der Form des Selenocysteins im aktiven Zentrum der Selenoenzyme vor. Diese Enzyme sind die selenabhängigen Gluthationperoxidasen und Thioredoxinreduktasen, die das Redox-Gleichgewicht plasmatisch, zytosolisch und auch im Zellkern aufrechterhalten. Eine verminderte Gluthationperoxidaseaktivität bei Patienten mit Sepsis deutet auf einen gesteigerten Bedarf an Selenium in dieser Situation hin. In der Applikation hat Selen eine hohe therapeutische Breite. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie bei 41 Patienten mit schwerer Sepsis konnte gezeigt werden, dass durch die Gabe von Selenium eine signifikante Morbiditätsreduktion erreicht wurde. Allein oder in Kombination mit anderen Antioxydanzien gibt es ebenfalls mehrere Studien, die bei unterschiedlichen Indikationen einen positiven – jedoch nicht signifikanten – Trend durch eine Behandlung mit Selenium nahelegen.
Kürzlich wurde eine den allgemeinen Kriterien genügende Studie (prospektiv, randomisiert, Placebo-kontrolliert, multizentrisch) durchgeführt, um zu klären, ob Na-Selenit das Überleben einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks positiv beeinflusst (SIC, Selenium in Intensive Care) (Angstwurm et al. 2007). Im Rahmen der Studie wurden 249 Patienten mit einem i.v. Bolus von 1000 mg Na-Selenit behandelt, an den sich eine kontinuierliche, 14-tägige Infusion von ebenfalls 1000 μg täglich anschloss. Die erste Analyse an 28 Patienten zeigte im Vergleich mit der Placebo-Gruppe eine um 10,3 % reduzierte Letalität. Vor der endgültigen Analyse mussten weitere 49 Patienten aufgrund Studienprotokollverletzungen ausgeschlossen werden. Bei den verbliebenen 92 Patienten wurde die Letalität sogar um 14 % reduziert. Weitere Analysen bestätigten den Vorteil bei disseminierter intravasaler Gerinnung, mit einem APACHE-III-Score >101 Punkte und bei >3 Organdysfunktionen. Während der Therapie waren die Konzentrationen im hochnormalen Bereich, ohne dass negative Nebeneffekte festgestellt wurden. Auch diese Studie brachte nicht genug Patienten ein, um sichere Aussagen über eine seleninduzierte Reduktion der Letalität zu treffen, da sie lediglich eine nicht signifikant reduzierte Letalität durch die Therapie mit Selen zeigen konnte (Angstwurm et al. 2007).
Eine weitere prospektive, doppelblinde Multicenterstudie untersuchte an 60 Patienten im septischen Schock die kontinuierliche Gabe von Selenium (4000 μg am Tag 1, 1000 μg an Tag 2–9) im Vergleich zu einer Placebo-Infusion. Der primäre Endpunkt war die benötigte Zeit bis zur Beendigung der Vasopressortherapie (Forceville 2007). Gezeigt werden konnten lediglich keine toxischen Nebenwirkungen, aber auch keine Einflüsse auf die Vasopressortherapie, Beatmungsdauer oder Letalität.
Bis zum Vorliegen einer ausreichend großen (mit adäquater „Power“), randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studie kann die Selentherapie höchstens erwogen werden. Einen gesicherten Nutzen gibt es angesichts der Datenlage noch nicht.
Daten für eine Senkung der Letalität durch Selen im septischen Schock liegen nicht vor.

Weitere adjunktive Therapieansätze

Zwei klinische Studien mit kleiner Fallzahl konnten keinen Nachweis einer Letalitätssenkung durch Ibuprofen nachweisen. Eine nachträgliche Subgruppenanalyse deutete jedoch auf einen möglichen Vorteil für Patienten mit Sepsis und Hypothermie hin. In einer großen randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit großer Fallzahl zeigte Ibuprofen gegenüber Placebo keine positiven Auswirkungen auf Letalität oder Entwicklung von Komplikationen (Schock, ARDS).
Die Gabe von Wachstumshormonen bei kritisch Kranken führte gegenüber der Placebo-Gruppe zu einer signifikanten Zunahme der Letalität. Wegen der fehlenden positiven Wirkung kann daher weder Ibuprofen noch eine Behandlung mit Wachstumshormon als adjunktive Sepsistherapie empfohlen werden.
In einer Phase-III-Studie konnte durch die Gabe von „tissue factor pathway inhibitor“ gegenüber der Placebo-Gruppe keinen letalitätssenkenden Effekt zeigen. Prostaglandine, Pentoxifyllin, hoch dosiertes N-Acetylcystein, Granulozyten-colony stimulating factor, Stickstoffmonoxidsynthetase-Inhibition, rekombinanter Inhibitor des plättchenaktivierender-Faktor-Inhibitors (PAF-Acetylhydrolase), Behandlung mit rekombinantem Anti-CD14-monoklonalem Antikörper, C1-Esterase-Inhibitoren, Plasmapherese und sowie Hämofiltrationsverfahren in Abwesenheit eines akuten Nierenversagens sollten in der Therapie der schweren Sepsis oder des septischen Schocks nicht eingesetzt werden, da für diese Substanzen ein Behandlungsvorteil nicht nachgewiesen werden konnte.
Viele dieser Therapieansätze werden noch immer vereinzelt im klinischen Alltag eingesetzt, da man „einen positiven Effekt bei Patienten schon gesehen hat“. Solange aber keine Vorteile einer Therapie im Rahmen einer kontrollierten Studie belegt sind, sollte man sich an die aktuellen Empfehlungen der Fachgesellschaften halten.
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