Mitochondriopathien

Mitochondrien sind die zentralen Organellen der Zelle für die aerobe Energiegewinnung. Hier befindet sich die Endstrecke der Verbrennung von Eiweiß, Zucker und Fett. Dazu wird Sauerstoff verbraucht, CO₂ und Wasser gebildet. Unter Ausnutzung von 3 Protonengradienten in der Atmungskette entstehen energiereiche Phosphate (ATP) über eine turbinenartig funktionierende ATP-Synthase („Lebensmotor“). Zusätzlich fällt Zellwärme an. Jede Zelle enthält abhängig von der Gewebsart, wenige bis tausende Mitochondrien. Durch den komplexen Aufbau ist dieses lebenswichtige Zelloxidationssystem störanfällig: So kommt es bei einer Blockade der aeroben Oxidation von Glukose zu einem Mangel an ATP in Zellen und Geweben und zur vermehrten Laktatbildung. In der inneren mitochondrialen Membran werden freie Radikale gebildet, die nur teilweise durch das Antioxidantiensystem aufgefangen werden können. Die Imbalance zwischen Radikalproduktion und antioxidativem Schutz wird als oxidativer Stress bezeichnet.

Innerhalb der Mitochondrien befindet sich eine eigene ringförmige mitochondriale DNA (mtDNA), die kein Reparatursystem besitzt und durch Radikale leicht geschädigt werden kann. Mutationen der mtDNA sind Resultat eines natürlichen Verschleißprozesses und nehmen mit dem Lebensalter zu. Zudem spielen die Mitochondrien beim programmierten Zelltod (Apoptose) eine entscheidende Rolle (Abb. 1). Mitochondrien sind nicht – wie oft dargestellt – kleine stabförmige Gebilde. Sie bilden vielmehr ein tubuläres Netzwerk, das durch ein Gleichgewicht an Fusions- und Teilungsprozessen aufrechterhalten wird. Mitochondrien enthalten neben der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS = Atmungskettenenzyme I–IV und ATP-Synthase) noch zahlreiche andere wichtige Stoffwechselvorgänge wie Hämbiosynthese, ß-Oxidation von Fettsäuren, Harnstoffzyklus, Aminosäuresynthese, Purin-, Pyrimidinbiosynthese, Cholesterolstoffwechsel, Neurotransmitterstoffwechsel etc.

Änderungen der Morphologie und Funktionsstörungen von Mitochondrien sind mit einer Vielzahl von Krankheiten assoziiert. Da ihre pathophysiologische Bedeutung bis zu den Zivilisationskrankheiten und dem Altern reicht, sind die Mitochondriopathien längst nicht nur mehr auf neurologische/neuro-metabolische Krankheitsbilder beschränkt und es ist berechtigterweise der Begriff der mitochondrialen Medizin geprägt worden.

In den letzten 3 Jahrzehnten kam es zu einem exponentiellen Anstieg an Wissenszuwachs über mitochondriale Erkrankungen. Es wurden Mutationen der mtDNA, aber auch eine zunehmende Zahl von nukleären Gen-Defekten entdeckt. Das hat zu einer erhöhten Diagnoserate bei Patienten mit Mitochondriopathien im Kindes-, Jugend- aber auch im Erwachsenenalter geführt. In der Pädiatrie zählen die Mitochondriopathien mit einer Frequenz von mindestens 1: 5000 zu den häufigsten neurometabolischen Erkrankungen. Sie werden sicherlich aufgrund der enormen klinischen Heterogenität unterdiagnostiziert. Jedoch besteht auch die Gefahr, dass bei einer einseitigen, unkritischen Diagnostik und bei fehlender Zusammenschau aller Befunde unberechtigt die Diagnose einer Mitochondriopathie gestellt wird. Gerade durch die neuen genetischen Methoden und den Paradigmenwechsel in der Diagnostik mit „Genetics first“ muss auf die sorgfältige Zusammenschau von genetischem Befund mit Genvarianten und dem klinischem Phänotyp, sowie der funktionellen Relevanz der genetischen Befunde hingewiesen werden. Eine verantwortliche Diagnostik ist multidisziplinär an Expertisezentren gebunden. Vielfach werden die Begriff mitochondriale Medizin bzw. Mitochondrienfunktionsstörung mit pseudowissenschaftlichen Ansätzen zur Erklärung vielfältiger unklarer Symptome (oft auch aus dem psychosomatischen Bereich) fälschlich benutzt und daraus nicht evidenzbasierte Therapieversuche abgeleitet.

Da in den Mitochondrien viele unterschiedliche Stoffwechselvorgänge ablaufen (siehe oben), ist es notwendig, festzulegen, wie hier der Begriff Mitochondriopathien definiert ist. Es handelt sich dabei um Erkrankungen mit Defekten in der Endstrecke der Substratoxidation (Pyruvatoxidationsroute): der Pyruvatdehydrogenasekomplex (PDHC), die Zitratzyklusenzyme, die Atmungskettenenzyme inklusive ATP-Synthase und die erforderlichen Transportvorgänge über die mitochondrialen Membranen (Abb. 2). Bei der Funktion dieser Enzyme bzw. Multienzymkomplexe spielen Kofaktoren eine wesentliche Rolle. Defekte in der Synthese bzw. Bereitstellung dieser Kofaktoren erweitern somit das Spektrum der Erkrankungen.

Bewusst werden die gesamte Fettsäureoxidation und andere mitochondriale Stoffwechselwege wie Harnstoffzyklus, Hämbiosynthese etc. von den Mitochondriopathien ausgenommen und bilden eigene Krankheitsgruppen.

Es gibt über 1500 Gene, die mitochondriale Proteine kodieren. Eine primäre Störung der mitochondrialen Funktion kann durch eine Mutation in einem dieser Gene erfolgen. Genetisch liegen Mutationen der mitochondrialen DNA bzw. häufiger der nukleären DNA vor. Bislang sind Mutationen in 36 mitochondrialen Genen und 296 nukleären Gene als Krankheitsursachen beim Menschen beschrieben worden. Betroffen sein können (Abb. 3):

Eine Hemmung der OXPHOS durch Metabolite kann bei anderen Stoffwechselerkrankungen erfolgen, z. B. bei Methylmalon- bzw. Propionazidurie, Glutarazidurie Typ 1, etc. Mitochondriale Störungen werden auch bei zahlreichen anderen Krankheiten (z. B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Menkes- und Wilson-Disease, neuronale Zeroidlipofuszinose, Morbus Fabry, bei peroxisomalen Störungen, Molybdän-Kofaktor-Mangel, neonataler Hämochromatose, Rett-Syndrom, Duchenne Muskeldystrophie) beobachtet, aber auch bei Malnutrition und Inhibition der mitochondrialen Polymerase gamma (POLG) durch antiretrovirale Nukleosidanaloga bei der HIV-Therapie. Eine verminderte Mitochondrienzahl und eine reduzierte OXPHOS werden auch bei reiner Muskelatrophie, im besonderen Ausmaß z. B. auch bei der spinalen Muskelatrophie gefunden.

Mitochondriopathien können z. B. klinisch oder biochemisch/genetisch klassifiziert werden. Die Unterscheidung zwischen Erkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter ist wenig sinnvoll, da es fließende Übergänge gibt.

Schon lange wurden mitochondriale Krankheitsbilder mit typischen Symptomenkombinationen als mitochondriale Syndrome klassifiziert. Die Leber´sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) und die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) sind schon in der Mitte des 19. Jahrhunderts als Krankheitsentitäten beschrieben worden. Es gibt bereits zahlreiche mitochondriale Syndrome (Tab. 1), die sich teilweise im Kindes- oder Jugendalter, aber auch erst im Erwachsenenalter manifestieren können. Fließende Übergänge werden beobachtet, es gibt Overlap-Syndrome, auch kann ein Syndrom in ein anderes übergehen.

Längst können nicht alle Mitochondriopathien einer Syndromgruppe zugeordnet werden. Die weitaus meisten Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter haben eine heterogene Klinik mit heterogenen Krankheitsverläufen. Hier liegen meist mehrere Organsysteme betreffende, unspezifische Symptome mit oder ohne ZNS-Beteiligung vor (Tab. 2). Bei mitochondrialen mtDNA-Mutationen können keimblattübergreifende Organbeteiligungen zu einem unterschiedlichen Lebensalter auftreten (Abb. 6). Sehr selten gibt es isolierte, klinisch nur ein Organsystem betreffende Mitochondriopathien (Tab. 2).

Aufgrund der zunehmenden Zahl an genetischen Defekten, die zu einer funktionellen Störung der aeroben Energieproduktionen und zu einer Mitochondriopathie führen können und sich nicht nur mehr auf Atmungskettenenzyme bzw. OXPHOS beschränken, ist es für die Einteilung und Betrachtungsweise von Mitochondriopathien sinnvoll, verschiedene Untergruppen des mitochondrialen Energiestoffwechsels zu bilden (Abb. 3).

Die Atmungskette (AK) ist aus 5 Multienzymkomplexen aufgebaut, AK I–IV, ATP-Synthase (Komplex V); Abb. 2 und 3. Ursächlich können Defekte der nDNA oder der mtDNA vorliegen. Die einzelnen Komplexe sind aus Polypeptiduntereinheiten aufgebaut, die speziell zusammengefügt werden müssen (assemblieren) und hierfür Assemblierungsfaktoren benötigen. Es gibt isolierte AK-Defekte, bei denen die mitochondrial oder nukleär kodierten Untereinheiten betroffen sind und AK-Defekte, bei denen ein Assemblierungsfaktor defekt ist.

Bei den isolierten AK-Defekten ist der Komplex-I(CI)- vor dem Komplex-IV(CIV)-Defekt am häufigsten. Es gibt kaum Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. So können z. B. innerhalb der CI-Defekte milde und schwerste Krankheitsbilder vorkommen. Auch lassen sich z. B. CI- von CIV-Defekten kaum klinisch unterscheiden.

Zu den klassischen Mitochondriopathien zählen die Defekte der Pyruvatoxidation. Sie unterscheiden sich klinisch nicht von anderen Mitochondriopathien. In der aeroben Glykolyse wird Zucker zu Pyruvat abgebaut, das nach Transport ins Mitochondrium im Zitratzyklus und der Atmungskette weiter oxidiert wird (Abb. 2).

Hierbei handelt es sich um genetische Defekte in Aufnahme, Synthese oder Transport von Kofaktoren, die für den mitochondrialen Energiestoffwechsel unabdingbar sind. Die Anzahl identifizierter Kofaktordefekte als Ursache von Mitochondriopathien nimmt laufend zu. Am längsten kennt man Synthesestörungen im Coenzym-Q₁₀-Stoffwechsel. Unterschiedliche Defekte im Thiaminstoffwechsel spielen bei den Störungen der Pyruvatoxidation eine wichtige Rolle. Zu erwähnen sind auch Defekte im Liponsäure-Stoffwechsel und im Transport von Riboflavin bzw. der FAD-Synthese. Verschiedene Störungen bei der Synthese des Eisen-Schwefel-Clusters, einem wichtigen Kofaktor unterschiedlicher Enzymsysteme (z. B. CI, II und III, PDHC sowie des Glycin-Cleavage-Komplexes) sind als wichtige Ursachen von kombinierten PDHC- und Atmungskettendefekten identifiziert worden.

Kofaktordefekte hängen aufgrund ihrer oft komplizierten Synthese auch voneinander ab. So kommt es z. B. beim Eisen-Schwefel-Cluster-Mangel auch zu einer Störung der Liponsäuresythese. Liponsäuredefekte können zu einer Glycinerhöhung und epileptischer Enzephalopathie führen (LIAS, LIPT, MECR).

Patienten aus dieser Gruppe sind klinisch sehr heterogen und zeigen biochemisch kombinierte Atmungskettendefekte. Zum Beispiel können große Deletionen der mtDNA zu bekannten klinischen Syndromen wie Pearson, Kearns-Sayre und CPEO führen. Mutationen der tRNALeu(UUR) (MT-TL1) sind die häufigste Ursache für das MELAS-Syndrom, Mutationen in der tRNALys (MT-TK) können das MERRF-Syndrom verursachen. Defekte in der Replikation (POLG-SSBP1) oder im Nukleotidmetabolismus (ABAT-TYMP) führen häufig zu einer Depletion der mitochondrialen DNA (Abb. 5) oder zu multiplen Deletionen. So können Mutationen in POLG das Alpers-Syndrom hervorrufen mit einer Depletion der mtDNA (vor allem in der Leber). Defekte im RNA-Metabolismus der Mitochondrien (ELAC2-TRMU) sind bei einer kleinen Anzahl von Patienten berichtet worden. Defekte der mitochondrialen Translation sind vielfältig, von der Regulation (GFM1-TACO1) über Proteinuntereinheiten (MRPS2-MRPL44) und RNA-Untereinheit (MT-RNR1) der Ribosomen hin zu Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (AARS2-YARS2).

Defekte betreffen die Lipidbiosynthese wie das Barth-Syndrom mit einer Störung des Kardiolipinremodellings (TAZ), das MEGDEL Syndrom mit Auffälligkeiten im Phospholipid-Bis(monoacylglycero)phosphat (SERAC1) und das Sengers-Syndrom mit defekter Acylglycerolkinase (AGK). Defekte des mitochondrialen Proteinimports (TIMM8A-XPNPEP3) können z. B. zum Deafness-dystonia-optic-neuronopathy (DDON)-Syndrom führen. Bei der Motilität unterscheidet man Defekte der Fusion (MFN2-YME1L1), die häufig zu multiplen Deletionen der mtDNA führen und Defekten der Teilung (DNM1L-MFF).

Bestimmte Enzymdefekte (ETHE1-TXN2-ECHS1) führen zu einer Akkumulation von toxischen Metaboliten, die die mitochondrialen Funktionen hemmen. Klinisch kann hier z. B. bei ECHS1-Mangel ein Leigh-like Syndrom mit Laktaterhöhung gefunden werden.

Aufgrund der Funktion der Mitochondrien sind besonders die energieabhängigen Organe wie neuromuskuläres System, Herzmuskulatur, endokrine Organe, Knochenmark, Leber, Nieren, Retina, usw. betroffen. Jedoch kann „jedes Symptom, jedes Organ und jedes Lebensalter“ betroffen sein.

Obwohl die mitochondrialen Erkrankungen meist multisystemisch und unter Beteiligung des ZNS auftreten, muss die neuromuskuläre Beteiligung nicht primär im Vordergrund stehen. Es können durchaus erst im weiteren Krankheitsverlauf neurologische Symptome auftreten (z. B. bei mtDNA-Depletion mit initialer Leberinsuffizienz). Selten ist nur ein singuläres Organsystem betroffen (Tab. 2).

Bei den mitochondrialen Syndromen (Tab. 1) liegen meist spezielle Symptomenkombinationen vor. Das häufigste Syndrom im Kindes- und Jugendalter ist das Leigh-Syndrom (subakut nekrotisierende Enzephalomyelopathie). Eigentlich ist es eine neuropathologisch-anatomisch definierte Erkrankung, der vielfältige biochemische bzw. genetische Ursachen zugrunde liegen können. Streng genommen kann aufgrund von MR-Untersuchungen, bei symmetrischer bilateraler Basalganglienverteilung (Abb. 7) nur vom Verdacht auf Leigh-Syndrom oder einem Leigh-like Syndrom gesprochen werden. Klassisch sind gegen Ende des 1. Lebensjahr auftretende Symptome einer Hirnstammbeteiligung wie eine Schluckstörung, ungeklärte Fieberepisoden, Atemprobleme, Laktatazidose, beginnende Wachstumsverzögerung, zunehmende muskuläre Hypotonie, Retardierung und oft ein progredienter neurodegenerativer Verlauf.

Das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, bereits vor mehr als 70 Jahren von Bernhard Alpers beschrieben, ist durch eine Mutation eines Replikationsenzyms der mtDNA, der Polymerasegamma (POLG; Abb. 5) bedingt. Es ist eine progressive neurologische Erkrankung definiert durch die klinische Trias therapieresistente, oft fokale zerebrale Krampfanfälle, psychomotorische Regression und Lebererkrankung nach zuvor meist normaler Entwicklung über die ersten Lebenswochen bis Jahre. Die Erkrankung läuft oft episodisch, Krisen werden häufig getriggert durch fieberhafte Infektionen. Der Phänotyp ist nicht immer typisch: Bei Säuglingen kann die Erkrankung mit gastrointestinalen Symptomen beginnen, die Leberbeteiligung kann subklinisch bleiben. Genauso sind auch Patienten mit isolierter neurologischer Symptomatik beschrieben und später auftretender oder fehlender Leberbeteiligung. Leberversagen unter Valproattherapie muss an das Vorliegen eines POLG-Defektes denken lassen. Bei POLG Mutationen gibt es phänotypisch einen fließenden Übergang zu heterogenen Krankheitsbildern beim Erwachsenen. Es gibt in Mittel- und Nordeuropa eine häufige Variante (Ala467Thr), die ein selektives Screening ermöglicht.

Ein wichtiges, teils auch im Kindesalter beginnendes Syndrom ist das MELAS-Syndrom (mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose, Stroke-like-Episoden), welches in 80 % der Fälle durch eine m.3243A>G-Mutation im MT-TL1-Gen der mitochondrialen DNA bedingt ist. Oft beginnt die Krankheit im Kindesalter unspezifisch als multisystemische Erkrankung nach anfänglich normaler Entwicklung mit Kleinwuchs, rezidivierenden Kopfschmerzen, sensorineuralem Hörverlust, Anfällen, Erbrechen, Anorexie, Leistungsintoleranz, Muskelschwäche bis hin zum Vollbild mit schlaganfallähnlichen Symptomen, vorübergehender kortikaler Blindheit, Hemiparese. Die häufigste singuläre tRNA-Punktmutation der mtDNA (MELAS-Mutation, m.3243 A>G) weist eine große klinische Variabilität auf und führt nur in seltenen Fällen zum Vollbild eines MELAS-Syndroms (Abb. 8). Wichtig sind die Identifikation von MELAS-Familien und gegebenenfalls die regelmäßige Begleitung und die präventive Therapie dieser Patienten.

Klassische mitochondriale Syndrome können im Kindesalter, aber vor allem im Jugend- und Erwachsenenalter auftreten, wobei der Übergang fließend ist. Es sind auch Übergänge bzw. Überlappungen von einem Syndrom in ein anderes möglich (z. B. Pearson- zu Kearns-Sayre-Syndrom [KSS]). Einige Syndrome wie MERFF (mitochondriale Enzephalomyopathie mit Ragged Red Fibers), Pearson-Syndrom (mtDNA-Deletions-Syndrom mit sehr früher Knochenmarkinsuffizienz, Gedeihstörung, im Verlauf Diabetes mellitus), Kearns-Sayre-Syndrom (KSS; externe Ophtalmoplegie, Retinitis pigmentosa, Herzrhythmusstörungen und Endokrinopathien) sind in Tab. 1 angeführt. Mitochondriopathien mit einer gestörten Synthese der mtDNA (mtDNA-Depletionssyndrome; Abb. 4, Abb. 5) umfassen neben den POLG-Mutationen (siehe oben, Alpers-Huttenlocher Syndrom) andere hepatozerebrale Erkrankungen, Enzephalomyopatien mit milder Methylmalonazidämie, zerebrorenale Erkrankungen sowie das MNGIE-Syndrom (mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalopathie).

Sehr häufig können Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter nicht den klassischen Syndromen zugeordnet werden. Hier liegen meist verdächtige, aber unspezifische Symptome, die mehrere Organsysteme betreffen, mit oder ohne ZNS-Beteiligung vor (Tab. 2).

Das spiegelt die keimblattübergreifende Beteiligung von Organsystemen wider (Abb. 6). Oft betreffen diese Symptome das neuromuskuläre System, das in einem hohen Maß vom aeroben Energiestoffwechsel abhängig und bei mitochondrialen Defekten oft zuerst betroffen ist. Häufig bestehen auch die Kombination einer Skelett- und Herzmuskelbeteiligung und eine Laktaterhöhung. Beispiele für eine isolierte mitochondriale Organbeteiligung sind die oft im Säuglingsalter fulminat verlaufenden mitochondrialen Depletionssyndrome mit akuter Leberinsuffizienz. Es gibt auch isolierte mitochondriale Kardiomyopathien oder das zunächst alleinige Auftreten einer Knochenmarkinsuffizienz beim Pearson-Syndrom (Tab. 2). Es gibt auch seltene Formen von reversiblen Mitochondriopathien (reversible infantile Atmungskettendefekte, TRMU Mutationen (Boczonadi et al. 2015).

Bei Mitochondriopathien sind grundsätzlich alle Erbgänge beschrieben, wobei gerade bei den Erkrankungen des Kindesalters der autosomal-rezessive Erbgang am häufigsten beobachtet wird. Eine Besonderheit ist die Vererbung der mtDNA bzw. deren Mutationen.

Die mtDNA ist nur 16.569 Basenpaare groß, zirkulär und kommt ausschließlich in Mitochondrien vor. Sie kodiert nur für einen sehr geringen Anteil der Proteine im Mitochondrium: 13 Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe I, III, IV und der ATP-Synthase (Komplex V) sowie für 22 Transfer-RNAs, 2 ribosomale RNAs (Abb. 9).

Die mtDNA wird mit einer eigenen Synthesemaschinerie hergestellt und repliziert, die in den Mitochondrien lokalisiert ist (Abb. 5). Die Enzyme dieser Maschinerie sind allerdings nukleär kodiert. In den Mitochondrien gibt es eine eigene Proteinsynthese mit mitochondrial kodierter ribosomaler RNA und Transfer-RNA (Abb. 9).

Da Mitochondrien nur in der Eizelle vorkommen, wird die mtDNA maternal vererbt.

Bei der Zellteilung ist die Verteilung der Mitochondrien und damit der mtDNA willkürlich (Abb. 6). Mutierte mtDNA wird somit nach dem Zufall verteilt, was je nach Gewebe zu sehr unterschiedlichen Anteilen an intakter und mutierter mtDNA führen kann (Heteroplasmie; Abb. 4). Häufig kommt es erst beim Vorliegen eines bestimmten Anteils an mutierter mtDNA zu klinischen Symptomen (Schwellenwert). Je nach Gewebe kann dieser sehr unterschiedlich sein. Oft kann noch mit 70–75 % mutierter mtDNA eine normale Gewebsfunktion beobachtet werden. Zu beachten ist, dass der Anteil an mutierter mtDNA mit zunehmendem Alter zunimmt und damit auch lebensalterabhängig neue Symptome auftreten (z. B. mitochondrialer Diabetes, Taubheit).

Die Komplexität der Genetik mitochondrialer Erkrankungen erklärt, dass selbst bei definitiver Diagnosestellung eine genetische Beratung im Fall von mtDNA-Mutationen oft schwierig und eine Pränataldiagnostik nicht oder nur bedingt möglich ist. Eine gezielte genetische Beratung mit Vorhersagbarkeit von Wiederholungsrisiko ist derzeit nur bei Familien mit identifizierter, nukleärer Mutation möglich. Bei mtDNA-Mutationen ist die Durchführung einer Pränataldiagnose sehr schwierig, da der Heteroplasmiegrad hohen Schwankungen unterliegen kann und beim Patienten in den verschiedenen Geweben sehr unterschiedlich ausgeprägt sein kann.

Die Diagnostik von Mitochondriopathien ist häufig ein komplexer Prozess, der eine Zusammenschau von Klinik, Laborbefunden, neurophysiologischen und bildgebenden Daten, histologischen bzw. elektronenmikroskopischen und histochemischen Ergebnissen sowie biochemischen und molekulargenetischen Untersuchungen erfordert. Der Nachweis typischer Veränderungen einer Mitochondriopathie sollte in mehr als einem dieser Bereiche erfolgen. Dieser komplexe diagnostische Weg wurde in den letzten Jahren durch die Etablierung des Next Generation Sequencing, das die Untersuchungen von hunderten bis tausenden von Genen (Panel, Whole Exome) ermöglicht, deutlich erleichtert bzw. abgekürzt, da heute oft schon bei einem fundierten klinischen Verdacht auf eine Mitochondriopathie die genetische Diagnostik am Anfang steht (Genetics first Approach).

Diagnostik und Therapie bei Mitochondriopathien sind bisher wenig standardisiert. Diagnostische Umwege, lange Verläufe bis zur Diagnosestellung, Fehldiagnosen und auch nicht fundierte Therapieversuche sind für die Patienten bzw. die Familien belastend.

Bei der Abklärung von Mitochondriopathien empfiehlt sich die nun folgende Vorgangsweise.

Am Anfang steht die gründliche Anamnese, inklusive einer ausführlichen Familienanamnese und einer genauen klinischen, insbesondere neuropädiatrischen Untersuchung.

Zur Basisdiagnostik gehört die Bestimmung von Laktat, Pyruvat, Alanin und Glycin im Plasma (gegebenenfalls dem Liquorlaktat [und gegebenenfalls Liquoraminosäuren]). Die Konzentration von Laktat ist oft deutlich und konstant erhöht (> als 4–6 mmol/l), z. B. bei Kindern mit angeborener Laktatazidose (häufig Atmungskettendefekte, inklusive ATP-Synthase-Mangel, PDHC-Defekte). Es gibt aber auch Verläufe, bei denen das Laktat wenig (z. B. zwischen 2 und 4 mmol/l) oder nur unter Belastung (z. B. nach Ergometrie) bzw. postprandial oder nur im Liquor erhöht ist. In seltenen Fällen kann eine Laktaterhöhung komplett fehlen. Wichtig ist die korrekte Laktatbestimmung und Befundinterpretation (ungestautes Venenblut, mehrfache Bestimmungen). Nach Krampfanfällen, schwerer Muskelarbeit und nach Schreien kann das Laktat erhöht sein. Bei gleichzeitiger Bestimmung von Pyruvat sind die Deproteinisierung noch am Krankenbett und der gekühlte Probentransport wichtig. Das Verhältnis Laktat zu Pyruvat zeigt den intramitochondrialen Redoxstatus an: Eine konstant erhöhte L/P-Ratio bei deutlich erhöhtem Laktat gibt den Hinweis auf einen Atmungskettendefekt, eine normale Ratio auf einen PDHC-Mangel. Das Plasma- und Liquor-Alanin sind gute Indikatoren für eine lang dauernde Pyruvat/Laktat-Akkumulation. Erhöhung von Glycin im Liquor/Plasma bei gleichzeitiger Laktaterhöhung ist ein deutlicher Hinweis auf eine Störung in der Eisen-Schwefel-Clustersynthese. Die Analytik der organischen Säuren im Harn ist meist unspezifisch. Einige wenige Metabolite können Hinweise ergeben: 3-Methylglutakonsäure kann bei Patienten mit mitochondrialen Störungen gefunden werden. 2,3-Dihydroxy-2-Methylbuttersäure kann ein Hinweis auf einen Defekt in ECHS1 und HIBCH sein.

Die prä- und postprandiale Laktatbestimmung kann hilfreich sein. Bei Kindern, bei denen aufgrund von Alter, Größe und Klinik eine Fahrradergometrie durchgeführt werden kann, ist eine kombinierte Spiroergometrie mit Laktatmessung eine Vorfelduntersuchung, die unter Umständen eine leichte neurologische, kardiale oder muskuläre Beteiligung demaskieren hilft.

Neben der Standard-MRT des Gehirns, das insbesondere für die Feststellung und Lokalisation von Läsionen unabdingbar ist, kann auch die Protonen-Spektroskopie (MRS) hilfreiche Aufschlüsse über Metabolite im ZNS in vivo geben. So kann die Laktat-Konzentration verschiedener Hirnareale beurteilt werden. Analog zum heterogenen klinischen Phänotyp ist allerdings auch bei der ZNS-Bildgebung das Erscheinungsbild variabel. Fast jede Hirnregion kann betroffen sein. Auch ein Normalbefund schließt das Vorliegen einer Mitochondriopathie nicht aus. Da Skelett- und Herzmuskulatur oft kombiniert betroffen sind, ist eine kardiologische Untersuchung mit EKG und Echokardiografie Standard jeglicher Abklärung. Eine Elektromyografie ist nicht wegweisend, die Messung der Nervenleitgeschwindigkeit ist unter Umständen sinnvoll, häufiger als angenommen ist bei Kindern mit mitochondrialen Enzephalomyopathien der periphere Nerv mitbeteiligt. Das Aufdecken eines Diabetes mellitus (HbA₁C), anderer endokriner Beteiligungen bzw. einer Innenohrschwerhörigkeit kann ebenfalls diagnostisch hilfreich sein.

Nachdem in der Vergangenheit der klassische Diagnoseweg stufenförmig von Anamnese, Labor, Organuntersuchungen zur Gewebebiopsie (meist Muskelgewebe und/oder Fibroblasten) propagiert wurde und man über die biochemische Analytik von PDHC, Zitratzyklus und Atmungskettenenzymen, aber auch funktionellen Untersuchungen in isolierten Mitochondrienstörungen im OXPHOS-System lokalisieren konnte, die im 2. Schritt durch gezielte genetische Untersuchungen verifiziert wurden („From Function to Gene Approach“), hat sich in den letzten Jahren einerseits durch die zunehmende Heterogenität der Mitochondriopathien (Abb. 3) und andererseits durch die Entwicklung neuerer genetischer Verfahren des Next Generation Sequencing (NGS) und deren Kostensenkung der Trend zu „Genetics first“ klar abgezeichnet. Hier kann aus einer Blutabnahme durch DNA von Leukozyten weniger invasiv und sehr umfassend eine genetische Diagnostik durchgeführt werden. Die diagnostische Ausbeute der Exomsequenzierung kann in erfahrenen Zentren 40–60 % betragen. Entscheidend für eine erfolgreiche und fundierte Diagnostik ist die Zusammenschau von Phänotyp, genetischem Ergebnis und der funktionellen Relevanz der gefundenen Kandidatengene. Dies ist nur in erfahrenen Kompetenzzentren möglich, die eine hohe Zahl von Referenzexomen und Erfahrungen im Einengen der Kandidatengene aufweisen.

Bei dem Genetics first Approach (Abb. 10) kann es beim Exom-Sequenzieren im Idealfall zu einer klaren Diagnose mit Mutationen in einem bereits bekannten Krankheitsgen kommen. Andererseits gilt es die große Gruppe von VUS (variants of unknown significance) ganz klar einzuengen.

Wichtig ist zu wissen, dass die NGS-Techniken allein und ohne Gesamtzusammenschau nicht die ausschließliche Diagnostik darstellen können, und man auf jeden Fall auch funktionelle Untersuchungen, wozu Gewebe notwendig ist (Muskelbiopsie, Hautfibroblasten), in ausgewählten Fällen anschließen muss (From Gene to Function).

Manchmal benötigt man beim akut schwer krankem Kind eine rasche Aussage, ob eine Mitochondriopathie vorliegen kann. Das Verfahren des NGS kann einige Wochen dauern. In wenigen Fällen (z. B. beim Pyruvatdehydrogenasekomplexdefekt PDHC) kann eine rasche Diagnose eine therapeutische Relevanz haben (Gabe von Thiamin, ketogene Diät). Auch aus der Muskelhistologie kann der Verdacht auf eine mitochondriale Pathologie abgeleitet werden (Abb. 11). In manchen Fällen von mtDNA-Mutationen muss auf die Gewebespezifität von Defekten geachtet werden. Mutationen und Defekte können spezifisch auf Muskel oder ein Organgewebe beschränkt bleiben (isolierte Myopathie, mtDNA-Mosaik, isolierter Leberbefall bei mtDNA-Depletion) und sind nicht im Blut nachweisbar.

Ein weiterer Grund für eine Muskelbiopsie als diagnostischen Schritt im Verlauf ist die Abklärung der funktionellen Relevanz von gefundenen Gendefekten, falls dies nicht in kultivierten Hautfibroblasten gelingt. Bei negativem genetischen Ergebnis und eindeutig verdächtiger Klinik mit Hinweisen auf eine Mitochondriopathie ist die Muskelbiopsie indiziert, um die Funktionalität von OXPHOS im Gewebe bzw. isolierten Mitochondrien zu testen (Genetics first, Biopsy second Approach).

Nach wie vor ist die Therapie bei Mitochondriopathien limitiert und beschränkt sich bis auf wenige Erkrankungen (siehe unten) oft auf symptomatische Maßnahmen. Therapieansätze sind Substitution von Kofaktoren, pharmakologische Beeinflussung des Intermediärstoffwechsels, insbesondere der OXPHOS, Ernährungstherapie, Muskeltraining, symptomatische Therapie und genetische Therapieversuche.

Nur für wenige Substanzgruppen sind Einzelberichte oder Studien mit therapeutischen Effekten publiziert worden. Die pharmakologischen Therapieansätze beruhen auf unterschiedlichen Wirkprinzipien:

Coenzym Q10 hat eine unspezifische Wirkung als Radikalfänger und Elektronentransporter. Bei Patienten mit angeborenen Coenzym-Q10-Synthesedefekten ist die Wirksamkeit gut dokumentiert. Einzelne Studien zeigen die Wirksamkeit von Coenzym Q10 und Idebenone auf die Kardiomyopathie bei Friedreich-Ataxie. Idebenone ist zur Behandlung der Leber´schen hereditären Optikusneuropathie (LHON) seit 2015 zugelassen.

Flavoproteine sind prostethische Gruppen des Komplex I (CI). Bei CI-Defizienz, insbesondere durch ACAD9-Mutationen wurde die klinische Wirksamkeit einer Riboflavin-Supplementation beschrieben. Bei Mutationen im intestinalen und zerebralen Riboflavintransporter (SLC52A2, SLC52A3) ist eine hoch dosierte Riboflavin-Substitution wirksam.

Es sind in der Literatur mehrfach Thiamin-responsive PDHC-E1α-Mutationen beschrieben worden. Die Thiamin-Sensitivität muss bei jedem PDHC-Defekt isoliert und unabhängig von ketogener Diät untersucht werden. Sehr wichtig, da effizient ist die Thiamin-Substitution beim Thiaminpyrophosphokinase (TPK)-Mangel und bei Defekten im Thiamin/Biotin-Transporter (SLC19A3). Letzterer zeigt in der MRT das typische Pattern eines Leigh-Syndroms (Kap. „Vitaminresponsive Enzephalopathien bei Kindern und Jugendlichen“). Deswegen ist es sinnvoll, jeden Patienten mit symmetrischen Basalganglien- und Hirnstammläsionen unklarer Ätiologie zunächst mit Thiamin und Biotin (je 10–20 mg/kg/Tag) bis zum Ausschluss dieser Diagnose zu behandeln.

Bei Mitochondriopathien, kommt es häufig zu einem sekundären Carnitinmangel, der gegebenenfalls behandelt werden muss.

Berichte zeigen die Wirksamkeit von L-Arginin bei MELAS-Krisen durch die indirekte Bereitstellung von Stickstoffmonoxid und dessen vasoaktiven Effekt. Von Koga wurde die i. v.-Gabe von L-Arginin bei MELAS-Patienten in der Krise und oral in symptomfreien Intervallen beschrieben. Damit verringerten sich Symptomatik und Frequenz von Stroke-like-Episoden. Mit stabilen Isotopen konnte gezeigt werden, dass mit Arginin und Citrullin die verminderte NO-Produktion verbessert werden kann. Sowohl in der akuten MELAS-Krise als auch in deren Prävention scheint die Verwendung von Arginin/Citrullin der vielversprechendste Ansatz zu sein.

Bei der mitochondrialen neuro-gastrointestinale Enzephalopathie (MNGIE) wäre bei früher Diagnostik eine rechtzeitig eingeleitete andauernde Detoxifikation vom akumulierendem Thymidin entscheidend. Es gibt erste positive Ergebnisse mit einer Enzymersatztherapie.

Bei MNGIE besteht auch die Möglichkeit der Lebertransplantation.

Bei Mitochondriopathien, die durch toxische Metabolite entstehen (ECHS1, HIBCH-Defekte), kann durch die Behandlung des Primärdefektes, z. B. durch eine spezifische Valin-reduzierte Ernährung eine Toxinreduktion und somit eine verbesserte mitochondriale Funktion erzielt werden. Auch die Gabe von N-Acetylcystein führt bei diesen Defekten zu einer Reduktion der Toxizität einiger Metabolite.

Ein möglicher Therapieansatz ist die Regulation der mitochondrialen Biogenese und Stimulierung der mitochondrialen Aktivität. Dies kann durch die Aktivierung von PGC-1α (peroxisome proliferator activated receptor gammacoactivator 1 alpha) erzielt werden. PGC-1α induziert die mitochondriale Gentranskription und kann über verschiedene Pfade aktiviert werden, z. B. durch die Gabe von Sirtuinen (z. B. Resveratrol), AICAR (Adenosinmonophosphat-Analog) oder durch die Gabe von Fibraten. Untersuchungen in vitro, am Tiermodell sowie Einzelfallberichte von Patienten zeigen vielversprechende Ergebnisse.

Die ketogene Diät ist beim Pyruvatdehydrogenase-Komplex(PDHC)-Mangel indiziert und wirksam. Sie ermöglicht die Zufuhr von Ketonkörpern und freien Fettsäuren als alternatives Substrat für das ZNS und eine Laktatverminderung durch die reduzierte Zufuhr von Kohlenhydraten. Es gibt verschiedene Intensitäten der ketogenen Diät, aber keine Studien über eine optimale Zusammensetzung. In der Praxis hat sich ein Fettanteil von mindestens 70 % der Kalorien aus Fett als am ehesten praktikabel gezeigt. Auch bei Patienten mit isoliertem Komplex-I-Defekt gibt es Hinweise, dass diese Wirkmechanismen zu einer klinischen Verbesserung führen, allerdings fehlen dazu ausreichende Studien.

Die antikonvulsive und antiepileptogene Wirkung könnte bei Kindern mit Epilepsie und mitochondrialen Defekten ein zusätzlicher Vorteil sein.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass insbesondere bei Patienten mit mtDNA-Mutationen und Myopathien 2 Trainingsformen einen positiven Einfluss auf den Muskel haben:

Die symptomatische Therapie umfasst folgende Maßnahmen:

Es sind unterschiedliche Ansätze beschrieben, wobei die meisten Korrekturen die mtDNA betreffen und zumindest in vitro erfolgreich sind. Die klinische Anwendung dürfte in den nächsten Jahren allerdings noch nicht zu erwarten sein.

Erwähnt sei hier, dass durch den Mitochondrientransfer einer Spenderin in die Eizelle einer Trägerin einer mtDNA-Mutation unmittelbar vor (Spindeltransfer) oder kurz nach (Vorkerntransfer) der In-vitro-Befruchtung eine besondere Form der genetischen Therapie klinisch bereits angewendet wird.

Auch wenn die spezifischen Therapiemöglichkeiten für Mitochondriopathien noch sehr eingeschränkt sind, ist zu hoffen, dass aufgrund des zunehmenden Wissens über die molekularen Defekte und des Verständnisses der Pathomechanismen effektivere Behandlungsmethoden entwickelt werden können. Die Entwicklung von In-vitro-Modellen (Patientenzelllinien) zur Überprüfung individueller Therapien, die sich am genetischen Defekt orientieren, wird entscheidend zur weiteren Entwicklung beitragen. In der Klinik sind prospektive kontrollierte Multicenterstudien für eine gute Beurteilung der Therapieeffekte notwendig.

Die Führung der Patienten und deren Familien ist sehr wichtig. Basis dafür ist eine solide abgeschlossene Diagnostik. Wesentlich bleibt, dass gerade aufgrund der überwiegenden symptomatischen Therapieansätze Patienten in erfahrenen Zentren multidisziplinär im Team begleitet und Therapiestandards eingehalten werden müssen.