Die Takayasu-Arteriitis, eine chronisch-entzündliche systemische Vaskulitis der großen Arterien, insbesondere der Aorta und ihrer Abgänge, der Pulmonal- und Koronararterien, ist die einzige Großgefäßvaskulitis im Kindesalter. Der Erkrankungsbeginn liegt meist zwischen 10 und 18 Jahren, es sind mehr Mädchen als Jungen betroffen. Es kommt initial zu einer kurzen inflammatorischen Phase, anschließend folgt die chronische Phase, in der sich aufgrund des vaskulitischen Prozesses in den Arterienwänden Symptome durch Stenosen und seltener Aneurysmata bemerkbar machen. Das häufigste Symptom und auch ein Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität ist ein arterieller Hypertonus. Organischämien, insbesondere kardial, renal und zerebral, sind gefürchtete Komplikationen. Die frühe Diagnosestellung und rasche Einleitung einer immunsuppressiven Therapie ist entscheidend, um irreversiblen Folgeschäden vorzubeugen.
Die Takayasu-Arteriitis (TA) ist eine chronisch-entzündliche systemische Vaskulitis der großen Gefäße, die v. a. die Aorta und ihre Abgänge und selten auch die Pulmonal- und Koronararterien befällt und durch ein Nebeneinander von granulomatösen Entzündungsherden und narbigen Umbauprozessen der Gefäßwand mit Stenosen und Aneurysmata gekennzeichnet ist. Es ist die einzige Großgefäßvaskulitis, die im Kindesalter auftritt. Sie geht mit erheblicher Morbidität und Mortalität einher und kann zu gravierenden Folgeschäden führen. Die Symptome sind abhängig von der Lokalisation der Gefäßveränderungen, am häufigsten kommt es zu einem schwer behandelbaren arteriellen Hypertonus.
Der Name geht zurück auf den Ophthalmologen Mikito Takayasu, der 1908 den Fall einer jungen Frau mit Gefäßveränderungen der retinalen Gefäße beschrieb (Terao 2014). Bereits im Jahrhundert zuvor waren jedoch Einzelfälle mit Pulslosigkeit in der oberen Extremität beschrieben worden.
Epidemiologie
Insgesamt ist die Takayasu-Arteriitis eine seltene Erkrankung; in einer der wenigen Studien, die bei pädiatrischen Patienten durchgeführt wurde, lag die Inzidenz bei 0,4 pro 1 Mio (Mossberg et al. 2018).
Dies entspricht Daten aus nicht rein pädiatrischen Studien, in denen die Inzidenzen in der gesamten Bevölkerung zwischen 0,4 und 1,4 pro 1 Mio (Europa) bzw. zwischen 1 und 3,4 pro 1 Mio (Asien, USA) beschrieben wurden (Onen und Akkoc 2017). Die Prävalenzzahlen variieren ebenso stark zwischen 4,7 und 40 pro 1 Mio (Onen und Akkoc 2017; Gudbrandsson et al. 2017).
Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr. Bei Kindern beginnt die Erkrankung meist im späten Kindes- und frühen Jugendalter, jedoch sind auch Einzelfälle im Kleinkindalter beschrieben (Sandeep et al. 2014). Man geht von etwa 15–30 % Kindern unter den Ersterkrankten aus (Cong et al. 2010; Watanabe et al. 2015). In Fallserien von Kindern wurde ein Geschlechterverhältnis zwischen 1:2 und 1:3 (m:w) beschrieben (Sahin et al. 2019).
Es besteht eine Häufigkeitswendung zum weiblichen Geschlecht.
Ätiologie
Auch Jahrzehnte nach der Erstbeschreibung ist die Ursache der Takayasu-Arteriitis nicht vollständig verstanden. Es wird von einem Zusammenspiel aus Autoimmunität, genetischer Veranlagung, Umweltfaktoren und möglicherweise triggernden Infektionen ausgegangen.
Genetische Faktoren
Gut belegt ist die Assoziation der Takayasu-Arteriitis mit Genen des humanen Leukozytenantigen-Systems (HLA), insbesondere mit HLA B52. Die TA ist mit verschiedenen Polymorphismen in der MHC-Klasse-I-Region (HLA-B/MICA) und seltener MHC-Klasse-II assoziiert (Saruhan-Direskeneli et al. 2013). Wiederholt gezeigt wurde ein gehäuftes Auftreten und möglicherweise ein schwererer Verlauf bei HLA-B52-positiven Individuen (Terao 2016; Chen et al. 2017; Origuchi et al. 2016).
Zudem sind bereits mehrere Assoziationen mit Genen außerhalb des HLA-Systems gefunden worden, u. a. in IL-12B (Matsumura et al. 2016; Nakajima et al. 2017), in TNF-α-308 A/G (Chen et al. 2017) sowie in weiteren Genen (Ortiz-Fernández et al. 2021).
Es besteht eine genetische Assoziation mit Polymorphismen der MHC-Klasse-I- und II-Region und insbesondere mit der Expression von HLA-B52.
Infektionen
Es wurde mehrfach die Hypothese aufgestellt, dass Infektionen, insbesondere mit Mycobacterium tuberculosis, eine Rolle bei der Entstehung der Takayasu-Arteriitis spielen. Ein wichtiges Argument gegen eine kausale Assoziation ist die zunehmende Erkenntnis, dass mit TNF-α-Antagonisten behandelte TA-Patienten kein höheres Risiko für eine Tuberkulose-Reaktivierung haben als Patienten mit einer anderen rheumatischen Erkrankung (Castillo-Martínez et al. 2020).
Für eine kausale Assoziation der TA mit Mycobacterium tuberculosis gibt es derzeit keine ausreichenden Belege.
Umweltfaktoren
Die Erkrankung scheint gehäuft im asiatischen Raum und insbesondere in Japan aufzutreten. Dies legt eine genetische Prädisposition oder triggernde Umweltfaktoren nahe, diesbezügliche Belege fehlen jedoch.
Klassifikation
Die von EULAR/PRINTO/PRES 2008 validierten Klassifikationskriterien (Ozen et al. 2010) basieren auf den vom „American College of Rheumatology (ACR)“ (Arend et al. 1990) vorgeschlagenen Klassifikationskriterien und sind fürs Kindesalter modifiziert. Sie dienen dazu, Patienten, bei denen nach Ausschluss aller Differenzialdiagnosen die Diagnose einer Takayasu-Arteriitis gestellt wurde, für Studienzwecke einzuordnen und mit anderen Kollektiven vergleichbar zu machen (Tab. 1).
Tab. 1
Takayasu-Arteriitis (c-TA): EULAR/PRINTO/PRES Ankara 2008 Klassifikation (Ozen et al. 2010)
Kriterium
Beschreibung
Sensitivität (%)*1
Spezifität (%)*1
Ein obligates Kriterium plus:
Angiografische Anomalität
Angiografie (konventionell, CT oder MRT) der Aorta oder deren Hauptäste und Pulmonalarterien, die Aneurysmata/Dilatationen, Einengungen, Verschlüsse oder verdickte Gefäßwände, nicht als Folge der fibromuskulären Dysplasie oder ähnlicher Ursache zeigen
Veränderungen sind typischerweise fokal oder segmental
Blutsenkung >20 mm in der ersten Stunde oder erhöhte CRP-Spiegel
95
14
Gesamte EULAR/PRES-Kriterien
100
99,9
*1Sensitivität und Spezifität gemessen an 87 Kindern mit Diagnose TA gegenüber 1037 Patienten mit anderen Vaskulitiden (Ozen et al. 2010)
Die in Tab. 2 dargestellten Kriterien zur Klassifikation der TA in Abhängigkeit vom angiografischen Gefäßbefall wurden erstmals 1994 vorgestellt und 1996 validiert. Sie basieren auf der Annahme, dass der Gefäßbefall regional unterschiedlich ist und dass die Lage der Läsionen möglicherweise wegweisend für das Auftreten weiterer Symptome und Komplikationen sein könnte (Hata et al. 1996). Im Kindesalter kommen Typ V und Typ IV am häufigsten vor (Danda et al. 2020) (Tab. 3). In zwei Studien an Kindern wird ein Befall der Aorta und/oder der abgehenden Äste bei 97–100 % angegeben (Aeschlimann et al. 2019; Feng et al. 2017).
Tab. 2
Klassifikationskriterien nach angiografischem Befall (Hata et al. 1996)
Einteilung
Beschreibung
I
Abgänge des Aortenbogens
IIa
Aorta ascendens, Aortenbogen und-abgänge
IIb
Aorta ascendens, Aortenbogen und -abgänge, thorakale Aorta descendens
Häufigkeit des Arterienbefalls im Kindesalter nach (Danda et al. 2020; Aeschlimann et al. 2017; Clemente et al. 2016; Szugye et al. 2014)
Arterie
Befall
Aa. carotides
20–60 %
Aa. subclaviae
25–55 %
Aa. vertebrales
5–10 %
Aortenbogen und Aorta ascendens
10–50 %
Aorta thoracica
25–50 %
Aorta abdominalis
50–90 %
A. mesenterica superior
30–45 %
Truncus coeliacus
30–40 %
Aa. renales
40–70 %
Aa. iliaces
5–25 %
Coronarien
5–15 %
Pulmonalarterien
5–20 %
Pathogenese
Die Takayasu-Arteriitis ist durch herdförmige, diffuse oder lokalisierte Entzündungsinfiltrate innerhalb der Gefäßwand gekennzeichnet. Die Erkenntnisse zur Pathogenese der Takayasu-Arteriitis beruhen überwiegend auf histopathologischen Befunden. Histologisch sind die aktiven Läsionen gekennzeichnet durch ein Ödem und eine mononukleäre Infiltration in Media und Adventitia, gelegentlich mit Riesenzellen und Granulomformation. Eine reaktive Fibrose führt zu einer ausgeprägten Verbreiterung der Intima, welche zu Stenosen und Okklusionen insbesondere der kleineren Gefäße führt. Ebenso zeigt sich ein Verlust der Muskelzellen und eine Destruktion des elastischen Muskelfaserskeletts, Veränderungen, die sich als Aneurysmata manifestieren können. Ältere Läsionen zeichnen sich initial durch fleckige mononukleäre Infiltrate, Narben und Neovaskularisierung in der Media aus, später kommt es zu einer Phase, in der nur noch Fibrose in allen Gefäßwandschichten nachweisbar ist. Oft findet sich ein Nebeneinander von chronisch fibrotischen und akut entzündlich veränderten Arealen in der Gefäßwand (Vaideeswar und Deshpande 2013).
Es findet sich ein Nebeneinander von akut entzündlichen und chronisch fibrotischen Läsionen in der Gefäßwand.
In einer kürzlich erschienenen Studie wurden humane Arterien und anschließend mononukleäre Zellen von TA-Patienten in immundepletierte Mäuse (Nod-SCID-Mäuse) implantiert. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, der mononukleäre Zellen von Gesunden injiziert wurden, ließen sich in der Gruppe des Erkrankungsmodells entzündliche Infiltrate in der Gefäßwand mit Hochregulation von Th1- und Th17-Zellen nachweisen. Ein gleichartiger Befund wurde auch bei Patienten mit einer Takayasu-Arteriitis beobachtet (Zhang et al. 2020). Zudem wurde gezeigt, dass die Aktivierung des mTOR-Kinase-Signalwegs (mTOR =mechanistic target of rapamycin) in CD4+-Zellen möglicherweise die Differenzierung der proinflammatorischen T-Zellen reguliert. Die medikamentöse Blockade des mTOR-Signalwegs senkt die entzündliche vaskulitische Aktivität im Mausmodell (Zhang et al. 2020).
Dendritische Zellen (DCs) und Toll-Like-Rezeptoren (TLR) sind an dem initialen Prozess der Rekrutierung der Lymphozyten in die Gefäßwand beteiligt. Über einen noch unbekannten Trigger aktivieren Toll-Like-Rezeptoren die dendritischen Zellen im Bereich der Adventitia-Media-Grenze. Eine Immunphänotypisierung der TA-Arterienwand zeigte eine häufige Kolokalisation von Lymphozyten und dendritischen Zellen, dies unterstützt die Bedeutung der DCs in der Entstehung und Aufrechterhaltung der Inflammation (Inder et al. 2000b).
In den entzündlichen Infiltraten bei der TA finden sich zu gleichen Teilen CD4+-Zellen und CD8+-Zellen, außerdem Makrophagen, natürliche Killerzellen (NK), γδ-T-Zellen und Granulozyten (Arnaud et al. 2011). CD4+-Zellen differenzieren sich zu Th1-Zellen und Th17-Zellen, deren Expression mit der Krankheitsaktivität korreliert und die eine wichtige Rolle im Entzündungsprozess zu spielen scheinen (Saadoun et al. 2015). Die Perforinsekretion durch CD8+-T-Zellen, NK-Zellen und γδ-T-Zellen trägt offenbar ebenfalls entscheidend zu Zellschaden und Nekrosen in der Intima und Media bei (Seko et al. 2004; Inder et al. 2000a).
Es wurden erhöhte Serumspiegel von vielen Zytokinen in TA-Seren gemessen. Insgesamt scheint Interleukin 6 am besten mit der Krankheitsaktivität zu korrelieren und damit möglicherweise als Biomarker geeignet zu sein (Savioli et al. 2017; Tamura et al. 2017).
Eine Mehrzahl an Studien hat über Autoantikörper in der Takayasu-Arteriitis berichtet, jedoch ist es weiterhin unklar, ob diese direkt zur Pathogenese der TA beitragen oder nur Surrogatmarker der Immunaktivierung sind.
Bei der Takayasu-Arteriitis kommt es über unbekannte Trigger zu einer überwiegend zellvermittelten Immunantwort, welche sich in einer lymphoplasmazellulären Infiltration der Gefäßwand mit vereinzelter Granulomformation zeigt und letztendlich zur Verdickung der Gefäßwand mit Stenosen und zur Destruktion des Muskelfasergerüsts mit Aneursymen führt.
Klinische Symptome
Die Erkrankung beginnt mit einer akuten inflammatorischen Phase mit konstitutionellen Symptomen, wie Fieber, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Krankheitsgefühl, welche oft über einige Wochen andauert (Tab. 4). Aufgrund der initial sehr unspezifischen Symptome wird die Diagnose besonders im Kindesalter zu diesem Zeitpunkt selten gestellt, die Takayasu-Arteriitis muss deswegen bei Kindern mit Fieber unklarer Genese und unklarer Inflammation als Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden.
Tab. 4
Klinische Symptome der Takayasu-Arteriitis im Kindesalter (Aeschlimann et al. 2017; Mathew et al. 2016; Sahin et al. 2019; Russo und Katsicas 2018; Esen et al. 2019)
selten: Purpura-ähnliche Läsionen, knotige, z. T. ulzerierende Läsionen (Erythema induratum), Livedo reticularis, Pyoderma gangränosum-ähnliche Läsionen (in Japan häufig)
Diese initiale Phase wird gefolgt von einer chronischen oder späten okklusiven Phase, in der die Akutsymptome langsam verschwinden und sich die Folgen der arteriellen Gefäßentzündung und konsekutiven Gefäßstenosen oder Aneurysmata manifestieren (Tab. 4). Hier sind die Symptome variabel und abhängig vom Gefäßbefall. Häufige erste Präsentation im Kindesalter ist ein Hypertonus. Diagnostisch oft schwieriger ist die Erstmanifestation mit einem Schlaganfall oder einem akuten Gefäßverschluss.
Insgesamt scheint sich die Erkrankung im Kindesalter mit einer stärker ausgeprägten systemischen Inflammation und einem ausgedehnteren Gefäßbefall zu präsentieren (Bolek et al. 2020).
Die Erkrankung besteht aus einer akuten inflammatorischen Phase mit konstitutionellen Symptomen und einer chronischen Phase mit Symptomen aufgrund der Gefäßstenosen. Die chronische Phase kann jederzeit durchbrochen werden von Rezidiven, die aufgrund von inflammatorischen Prozessen oder durch Zunahme von Ischämie-Symptomen entstehen.
Allgemeinsymptome
Allgemeinsymptome wie Fieber, Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust treten insbesondere in der akuten Phase am Erkrankungsbeginn auf. Im Kindesalter wurden sie bei 30–80 % der Patienten beschrieben (Goel et al. 2014; Eleftheriou et al. 2015; Sahin et al. 2019).
Kardiovaskuläre Manifestationen
Die arterielle Hypertonie, die in ca. 60–100 % der Fälle auftritt, ist bei Kindern das häufigste Symptom und oft die Ursache schwerer Komplikationen (Sahin et al. 2019). Im Kindesalter scheint die Hypertonie häufiger aufzutreten als bei Erwachsenen (Aeschlimann et al. 2019). Dies geht einher mit der Beobachtung, dass bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen die Bauch- und Nierenarterien betroffen sind (Aeschlimann et al. 2019). Eine Nierenarterienstenose ist zwar der häufigste, aber nicht der einzige Auslöser für einen Hypertonus bei Kindern, auch eine Koarktation der Aorta, Aorteninsuffizienz, Barorezeptor-Hyposensitivität oder Steroidnebenwirkungen können einen Hypertonus mit begünstigen (Fan et al. 2019b). Weiterhin zeigen sich als Manifestationen der arteriellen Stenosen verminderte oder aufgehobene Pulse der peripheren Arterien, Claudicatio der Extremitäten, Blutdruckdifferenz zwischen Extremitäten und Strömungsgeräusche über den großen Arterien. Die Häufigkeit dieser Symptome liegt in verschiedenen Studien zwischen 30 und 90 % aller Fälle (Sahin et al. 2019). Eine Claudicatio geht oft mit stark beeinträchtigenden Schmerzen einher (Asano et al. 2020).
Eine Carotidynie, also Schmerzen über der Karotisbifurkation, die durch Bewegung, Schlucken, Kauen oder Husten verstärkt werden können, ist ein gelegentliches Zeichen in der frühen Krankheitsphase, tritt aber im Kindesalter selten auf (Maruyama et al. 2013) (Abb. 1).
Abb. 1
a–d Langstreckige Stenose der A. carotis communis bei einem 17-jährigen Mädchen mit Carotidynie. Die Patientin stellte sich erstmals vor mit intermittierendem Fieber, ausgeprägten seitlichen äußeren Halsschmerzen und deutlich erhöhtem CRP. Nachdem die initiale analgetische und antibiotische Therapie ohne Erfolg geblieben war und die Schmerzen persistierten, erfolgte eine Sonografie zur Fokussuche. Dabei zeigte sich eine langstreckige Wandverdickung der A. carotis communis beidseits (s. Markierungen in rot), die sich in Form einer Carotidynie manifestiert hatte. a, b Duplexsonografie (DS) B-Mode-Bild mit homogener langstreckiger iso- bis hyperechogener Gefäßwandverdickung auf >5 mm (normal <1 mm). c, d Farbkodierte DS: Füllung des Gefäßes im Längsschnitt (c) und Querschnitt (d). Man beachte die zirkuläre Wandverdickung in (d), welche sich in einer reduzierten Farbfüllung des verbliebenen Gefäßlumens zeigt. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. med. W. Schmidt, Charité Universitätsmedizin Berlin)
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In einigen Fällen kommt es zu einer Myokardischämie. Gelegentlich ist die erste Präsentation auch im Kindesalter ein akutes Koronarsyndrom, sodass die Abgrenzung zum Kawasaki-Syndrom schwierig sein kann (Kierzkowska et al. 2012; Lachaud et al. 2017) (Kap. „Kawasaki-Erkrankung“). Weitere Komplikationen können eine Aorteninsuffizienz und eine kongestive Herzinsuffizienz sein. Unkontrollierte Hypertonie ist ein Risikofaktor für Mortalität im Kindesalter.
Renale Manifestationen
Nierenarterienstenosen sind im Kindesalter häufig und in 40–70 % beschrieben (Aeschlimann et al. 2019; Fan et al. 2019a; Jales-Neto et al. 2010). In der Regel führt dies über eine Aktivierung des Renin-Aldosteron-Systems zu einer arteriellen Hypertonie, welche gehäuft im Kindesalter auftritt. Seltener führt eine Nierenarterienstenose zu einer ischämischen Nephropathie.
Proteinurie oder auch eine Hämaturie werden im Rahmen von ischämischer Nierenschädigung beobachtet, aber auch bei den selteneren Glomerulonephritiden (GN). Am häufigsten wird eine mesangioproliferative GN gesehen (Li Cavoli et al. 2018; Chen et al. 2018).
Neurologische Manifestationen
Häufige Manifestationen sind Kopfschmerzen, die bei 30–50 % der jungen Patienten auftreten, und Schwindel (Mathew et al. 2016). Darüber hinaus kann es zu Synkopen und Krampfanfällen kommen, seltener zu kognitiver Dysfunktion, Enzephalitis und Meningitis (Russo und Katsicas 2018). Eine gefürchtete Komplikation sind Schlaganfälle, dies ist im Kindesalter bei ca. 5–18 % beschrieben (Fan et al. 2019a; Aeschlimann et al. 2017; Goel et al. 2014; Eleftheriou et al. 2015) (Abb. 2, 3 und 4).
Abb. 2
a–d 12-jähriges Mädchen mit Takayasu-Arteriitis. a–c Digitale Subtraktionsangiografie (DSA). a Übersichtsangiografie vom Aortenbogen mit Darstellung lediglich der linken A. subclavia (roter Pfeil) und der kaliberkräftigen linken A. vertebralis (siehe roter Stern), Verschluss des Truncus brachiocephalicus (schwarzer Pfeil) und der linken A. carotis communis (siehe blauer Pfeil). b, c Selektive Vertebralisangiografie links, c späteres Bild der gleichen DSA-Serie mit retrograder Füllung der rechten A. vertebralis (siehe roter Pfeil) und sekundärer Kontrastierung der A. carotis externa (schwarze Pfeile) und interna beidseits (oranger Pfeil, blau umrandet in Abbildung b) über Kollateralen sowie links auch des distalen Abschnitts der A. carotis communis (waagerechter blauer Pfeil) bei Verschluss/Pseudookklusion der CCA beidseits, die nicht über den Aortenbogen antegrad kontrastiert werden. d Kontrastverstärkte MRA (Gadovist) vom gleichen Tag im Rahmen der Notfalluntersuchung wegen akuter Hemiparese rechts und Zungendeviation nach rechts seit 1–2 h. (Mit freundlicher Genehmigung von Frau Dipl. Med. K. Hinz, Vivantes-Klinikum Neukölln und Dr. med. J.-F. Kleine, Charité Universitätsmedizin Berlin)
Abb. 3
a–d a–c MRT des 12-jährigen Mädchens am Tag der stationären Aufnahme. d MRT (DWI) 3 Tage später bei klinischer Verschlechterung. a Time-of-Flight (TOF)-MRA: Verschluss der linken A. cerebri media (siehe roter Pfeil) und kaliberkräftiger linker A. vertebralis (siehe roter Stern). b Diffusionswichtung transversal (DWI) mit Diffusionsrestriktion in der Basalganglienregion links und umschrieben links frontolateral im Mediastromgebiet. c Apparent Diffusion Coefficient (ADC Map) mit entsprechender Signalminderung als Bestätigung des zytotoxischen Ödems im frischen Infarktareal. d DWI 3 Tage später mit progredientem Infarkt im Versorgungsgebiet der linken A. cerebri media (siehe roter Pfeil) und jetzt auch nachweisbarer Ischämie im Anteriorstromgebiet links (siehe rot umrandeter Stern), zunehmende raumfordernde Wirkung der Infarkte, die im Verlauf eine Dekompressionskraniektomie links erforderte. (Mit freundlicher Genehmigung von Frau Dipl. Med. K. Hinz, Vivantes-Klinikum Neukölln)
Abb. 4
a–d MRT des 12-jährigen Mädchens mit ischämischen Infarkten im Anterior- und Mediastromgebiet links bei Arterienverschlüssen im Rahmen einer Takayasu-Arteriitis. a, b Flair (a) und T2-Wichtung transversal des MRT (b) zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme, geringe Signalanhebungen in der Basalganglienregion links 1–2 h nach Einsetzen der klinischen Symptomatik. c, d T2-Wichtung transversal einer MRT-Verlaufskontrolle 7 Monate nach dem Erst-MRT in der Akutsituation nach zwischenzeitlicher Entlastungskraniektomie und Replantation des Kalottendeckels, ausgedehnte Defektareale mit narbig-gliöser Umwandlung des Hirnparenchyms nach Media-Teilinfarkt und Anteriorinfarkt links, Mitbeteiligung des motorischen Cortex, konsekutive Erweiterung der angrenzenden äußeren Liquorräume und des linken Seitenventrikels aufgrund des postischämischen Substanzdefekts. (Mit freundlicher Genehmigung von Frau Dipl. med. K. Hinz, Vivantes-Klinikum Neukölln)
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Die meisten ischämischen Ereignisse sind auf extrakranielle Gefäßstenosen zurückzuführen; in einer Studie an Erwachsenen bei 274 Patienten mit neurologischen Symptomen wurden ausschließlich extrakranielle Veränderungen der Aa. carotides, subclaviae oder vertebrales gefunden (Yang et al. 2015). Selten kann es aber auch zum Teil klinisch stumme intrakranielle Gefäßveränderungen bei TA-Patienten geben (Bond et al. 2017).
Okuläre Manifestationen
Am Auge kann es zu einem Sehverlust infolge einer hypertensiven Retinopathie, eines Gefäßverschlusses oder einer okulären Ischämie kommen. Am häufigsten ist die hypertensive Retinopathie in bis zu einem Drittel der Fälle. Etwas seltener ist die Takayasu-Retinopathie, die sich mit einer Kapillarerweiterung, Mikroaneurysmata und arteriovenösen Anastomosen präsentiert und ebenfalls bei bis zu 33 % der Patienten auftritt (Neß und Schmidt 2019; Esen et al. 2019). Diese Veränderungen kommen aber in der Regel erst im Erwachsenenalter vor.
Gastrointestinale Manifestationen
Eine gastrointestinale Beteiligung wird in ca. 10 % der Fälle beobachtet. Am häufigsten kommt es zu unspezifischen, nicht von der Nahrungsaufnahme abhängigen Bauchschmerzen. Gelegentlich kommt es auch zu starken ischämischen Schmerzen, die typischerweise im Sinne einer Angina abdominalis postprandial auftreten. Mesenteriale Ischämien können ebenfalls gelegentlich vorkommen (Russo und Katsicas 2018).
Weitere Symptome
Muskuloskelettale Symptome, v. a. Myalgien kommen im Kindesalter durchaus vor, häufiger zu Beginn der Erkrankung im Rahmen der akuten Inflammationsphase. Die Angaben zur Häufigkeit wechseln stark zwischen 7 und 65 % (Clemente et al. 2016; Aeschlimann et al. 2017).
Eine pulmonale Beteiligung ist selten bei Kindern und Erwachsenen. Es kann zu Brustschmerzen und Dyspnoe kommen.
Kutane Symptome sind im Kindesalter eher selten. Häufigste Symptome an der Haut sind Erythema nodosum-ähnliche Knoten. Einige seltenere Symptome durch Gefäßstenosen sind das Raynaud-Phänomen, Gangrän oder einseitige Trommelschlegelfinger (Sunderkötter und Michl 2019; Chasset und Francès 2017).
Diagnose und Differenzialdiagnosen
Die frühzeitige Diagnosestellung der Takayasu-Arteriitis ist aufgrund der initial oft unspezifischen Symptome und fehlenden spezifischen Labormarker eine Herausforderung. Die Diagnosestellung ist oft verzögert und kann zwischen 2 Monaten und 3 Jahren dauern (Sahin et al. 2019). Bei Kindern <10 Jahren wird die Diagnose besonders spät gestellt (Clemente et al. 2014). Das Problem der späten Diagnosestellung liegt darin, dass dann bereits irreversible Schäden eingetreten sind. So wurde berichtet, dass ein Drittel der Kinder mit gravierenden Folgeschäden diagnostiziert werden (Mathew et al. 2016).
Die Diagnose der Takayasu-Arteriitis wird auf Basis des Nachweises einer Arteriitis und nach Ausschluss aller relevanten Differenzialdiagnosen gestellt. Es existieren keine Diagnosekriterien für die Takayasu-Arteriitis, sondern nur Klassifikationskriterien. Die Diagnosestellung kann jedoch in Anlehnung an diese Kriterien erfolgen. Das obligate Klassifikationskriterium ist der Nachweis der für die TA typischen bildgebenden Veränderungen in der Aorta, ihren Hauptästen oder den Pulmonalarterien (Abschn. 4).
Essenziell bei der Diagnosestellung ist die sorgfältige klinische Untersuchung inklusive Palpation der peripheren Pulse und Blutdruckmessung. Ein Hypertonus ist eine der häufigsten Manifestationen im Kindesalter und sollte daher nicht übersehen werden. Insbesondere wenn Stenosen der Armarterien nicht bemerkt werden, kann es zu einer falsch niedrigen Blutdruckmessung kommen und somit auch ein Hypertonus übersehen werden. Eine Blutdruckmessung an allen 4 Extremitäten kann für die Diagnose wegweisend sein, nach Diagnosestellung sollte diese bei jedem Besuch erfolgen (de Graeff et al. 2019).
Die Bedeutung der Labordiagnostik liegt v. a. darin, Komplikationen zu erkennen (z. B. erhöhtes Troponin T bei Myokardischämie) und Differenzialdiagnosen auszuschließen. Sie sollte daher initial breit gefächert sein und die infektiologischen und rheumatologischen Differenzialdiagnosen umfassen. Zusätzlich kann eine Bestimmung von HLA-B 52 erfolgen, dies hat jedoch für die Diagnosestellung im Einzelfall keine entscheidende Bedeutung.
Eine Erhöhung des CRP und/oder der Blutsenkungsgeschwindigkeit tritt insbesondere in der Frühphase der Takayasu-Arteriitis auf und kann daher bei einem konkreten Verdacht die Diagnose erhärten, normale Werte sind selten, schließen die Diagnose jedoch nicht aus. Im Verlauf der Erkrankung können die Entzündungsmarker bei einem Rezidiv wieder ansteigen, aber sie sind insgesamt oft wenig dazu geeignet, einen erneuten Schub zu erkennen (de Graeff et al. 2019).
Verschiedene neue Biomarker wie Pentraxin-3, SerumAmyloid A, Leptin, Ghrelin und Zytokine wie IL-6, IL-8 und endothelspezifische Marker wie lösliches HLA-E sind als vielversprechend zum Erkrankungsmonitoring beschrieben worden. Bisher mangelt es jedoch noch an ausreichenden Studien bzw. Verfügbarkeit (Goel et al. 2019).
Eine ausführliche Organdiagnostik sollte initial zur Diagnosesicherung und zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen erfolgen. Nach Diagnosestellung sollten in regelmäßigen Abständen Echokardiografie (falls nötig Erweiterung durch Herz-MRT), EEG, augenärztliche Untersuchung, Urindiagnostik und Basislabordiagnostik inklusive Entzündungsparametern wiederholt werden. Die bildgebende Diagnostik zum Erkrankungsmonitoring sollte individuell gesteuert werden (de Graeff et al. 2019).
Biopsien haben v. a. aufgrund der oft schlechten Zugänglichkeit der Läsionen bei der Diagnose der TA keinen großen Stellenwert. Falls die Diagnose durch die Bildgebung nicht zweifelsfrei gestellt werden kann und das betroffene Gefäß gut zugänglich ist, können sie hilfreich sein. Wenn operative oder diagnostische Eingriffe erfolgen, sollte in jedem Fall versucht werden, Material für histologische Untersuchungen zu gewinnen.
Differenzialdiagnostisch schwierig ist die Abgrenzung der Takayasu-Arteriitis von nichtinfektiösen Aortitiden und von der fibromuskulären Dysplasie. Die TA und die fibromuskuläre Dysplasie stellen zudem die häufigsten Ursachen für eine renovaskuläre Hypertonie im Kindesalter dar (Tullus 2015). Die Darstellung einer Inflammation in der Gefäßwand ist für die Differenzierung entscheidend.
Bei einer Erstmanifestation in Form eines Schlaganfalls sind weitere Differenzialdiagnosen wie die fokale cerebrale Arteriopathie (FCA), das Moyamoya-Syndrom, die Sichelzellenkrankheit und die Post-Varizellen-Arteriopathie zu bedenken. Hier ist die erweiterte bildgebende Diagnostik mit Darstellung des Aortenbogens und der abgehenden Äste entscheidend zur Diagnosestellung der TA. Bei der Takayasu-Arteriitis zeigt sich in annähernd allen Fällen eine Beteiligung der Aorta und/oder der abgehenden Äste und in den meisten Fällen sind die Schlaganfälle durch extrakranielle Gefäßstenosen ausgelöst (Tab. 3) (Aeschlimann et al. 2019; Feng et al. 2017).
Differenzialdiagnosen (Di Santo et al. 2018; Russo und Katsicas 2018)
Die Bildgebung ist für die Diagnosestellung und für das Monitoring unerlässlich. Das Ziel der Bildgebung ist es nicht nur, die Diagnose zu untermauern, sondern ebenso das Ausmaß und die Lokalisation der Läsionen darzustellen und ggf. kritische Stenosen oder Aneurysmata zu erkennen, bevor es zu akut lebensbedrohlichen Zuständen kommt. Darüber hinaus spielt die Bildgebung für die Planung von Revaskularisierungseingriffen eine wichtige Rolle.
Der Goldstandard war lange die konventionelle Angiografie, die das Gefäßlumen besonders gut darstellt, jedoch aufgrund der hohen Rate an Komplikationen und Nebenwirkungen weitgehend durch die Magnetresonanzangiografie (MRA) und den Ultraschall abgelöst wurde. Die konventionelle Angiografie wird nur noch selten angewandt, meist im Rahmen von Interventionen wie perkutaner transluminaler Angioplastie oder Stenting (de Graeff et al. 2019). Die EULAR (European League Against Rheumatism) hat sich gegen den standardmäßigen Einsatz der konventionellen Angiografie im Rahmen der Diagnostik der TA ausgesprochen (Dejaco et al. 2018).
Magnetresonanzangiografie (MRA) und computertomografische Angiografie (CTA) stellen das Gefäßlumen ähnlich gut dar, jedoch hat die MRA den Vorteil der fehlenden Strahlenexposition und kann die Gefäßwand besser darstellen. So können auf Basis einer MRA Aussagen über die Dicke der Arterienwand gemacht werden sowie über Ödem und Kontrastaufnahme der Gefäßwand (Abb. 5), was Marker für eine aktive Erkrankung sein können (de Graeff et al. 2019). Studien zeigten eine Sensitivität von über 90 % für die MRA im Vergleich zur konventionellen Angiografie, jedoch scheint der Ausprägungsgrad von Stenosen in kleinen Arterien in der MRA gelegentlich überschätzt zu werden (Soliman et al. 2015).
Abb. 5
a, b Magnetresonanztomografie (MRT) einer 17 Jahre alten Patientin. a Axiale T2-fs-Sequenz mit Wandverdickung der A. carotis communis beidseits (siehe Pfeile). b Axiale T1-fs-Sequenz nach Kontrastmittelgabe mit Wandverdickung und Enhancement der A. abdominalis (siehe Pfeil). (Mit freundlicher Genehmigung von Frau Dr. med. B. Spors, Charité Universitätsmedizin Berlin)
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Der Doppler-Ultraschall bietet die höchste Auflösung und ist insbesondere für die Darstellung der A. carotis (Abb. 6), vertebralis, subclavia und axillaris sowie der Beinarterien sehr gut geeignet. In der Regel sind auch der Truncus brachicephalicus, die Aorta ascendens, der Aortenbogen, die Aorta abdominalis und die Aa. iliacae darstellbar, während die thorakale Aorta descendens nicht einsehbar ist. Nierenarterienstenosen lassen sich gut diagnostizieren, eine direkte Darstellung der Arterienwand mit Einengung ist dabei jedoch oft nicht möglich. Es gibt aber einige vielversprechende Daten zum Einsatz von Ultraschall zur Detektion von aktiven Läsionen (Svensson et al. 2020) und die Methode ist oft sehr gut geeignet zum Erkrankungsmonitoring und zur initialen Diagnostik bei einem Verdacht.
Abb. 6
a–d 12 Jahre alte Patientin mit bilateraler Pseudokklusion der beidseits schmächtigen Aa. carotides communes (ACC) mit Auffüllung der Aa. carotides internae (ACI) über retrograden Fluss der Aa. carotides externae (ACE). a, b, c Dopplersonografische Darstellung der rechten ACC (Durchmesser 2,4 mm) mit pseudovenösem Flussprofil (Vmax 12,4 cm/s), (b) mit retrogradem Flusssignal der ACE rechts (Vmax 68,7 cm/s) und (c) Wiederauffüllung der ACI rechts (Vmax 57,7 cm/s). d Poststenotische Profilstörung der A. cerebri media rechts mit vermindertem systolischem Anstieg (transtemporale farbkodierte Dopplersonografie), Vmax 69,4 cm/s. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. med. W. Schmidt, Charité Universitätsmedizin Berlin)
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Die Positronenemissionstomografie-CT (PET-CT) kann möglicherweise auch für die Detektion der Aktivität der Vaskulitis verwendet werden, die Daten diesbezüglich sind aber noch inkonklusiv, zudem verbietet sich eine regelmäßige Anwendung im Kindesalter aufgrund der hohen Strahlenbelastung (de Graeff et al. 2019; Dejaco et al. 2018).
Es gibt vielversprechende Daten zum PET-MRT, welches im Vergleich zur PET-CT mit deutlich weniger Strahlung auskommt, und dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall in der Aktivitätsbeurteilung der TA-Läsionen, aber es gibt insgesamt noch nicht genug Studien, um diese Modalitäten diesbezüglich ausreichend zu beurteilen (Schäfer et al. 2020).
Die EULAR empfiehlt die MRA als erstes bildgebendes Diagnostikum, sofern Verfügbarkeit und Expertise gegeben sind, welches in Einzelfällen durch CTA, PET oder Ultraschall ersetzt oder ergänzt werden kann (Dejaco et al. 2018).
Messung der Krankheitsaktivität und der Krankheitsschäden
Zur Abschätzung sowohl der Krankheitsaktivität als auch der Krankheitsschäden stehen für das Kindesalter je ein Messinstrument zur Verfügung. Der Paediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ist ein quantitatives Messinstrument auf Basis von klinischen Symptomen aus 9 Organsystemen (Dolezalova et al. 2013). Der PVAS ist für die Klein- und Mittelgefäßvaskulitis entwickelt worden, aber Kinder mit Takayasu-Arteriitis sind im Validierungsprozess eingeschlossen worden.
Der Paediatric Vasculitis Damage Index (PVDI) basiert auf dem Äquivalent für Erwachsene, dem VDI. Irreversible Schäden durch die Krankheit, die seit >3 Monaten bestehen, werden eingeschlossen (Dolezalova et al. 2014). Dieser Index ist aber noch nicht validiert.
Im Kindesalter werden auch die fürs Erwachsenenalter validierten Indian Takayasu Clinical Activity Score (ITAS2010), der auf Symptomen aus den vorangegangenen 4 Wochen mit einem Fokus auf kardiovaskulären Manifestationen (33 von 44 Symptomen) basiert, und der Disease Extent Index-Takayasu verwendet (DEI.Tak), der sowohl Krankheitsaktivität als auch Schaden einschließt (Aydin et al. 2010; Misra et al. 2013).
Therapie
Die medikamentöse Therapie der Takayasu-Arteriitis umfasst neben immunsuppressiven Medikamenten supportive Therapeutika wie Antikoagulanzien oder Antihypertensiva. Allgemein liegt das therapeutische Vorgehen in einer Induktionstherapie aus Hochdosis-Glucocorticoiden in Kombination mit einem weiteren Immunsuppressivum, gefolgt von einer Erhaltungstherapie aus Niedrigdosis-Glucocorticoiden und einem DMARD oder in der Einleitung einer Zweitlinientherapie aufgrund von Therapieversagen. Ein Ausschleichen der Erhaltungstherapie sollte frühestens nach 12 Monaten in cortisonfreier Remission und sehr langsam erfolgen.
Glucocorticoide (GC) sind noch immer Mittel der Wahl zur initialen Remissionsinduktion, sollten jedoch zur Remissionserhaltung mit einem weiteren Immunsupressivum kombiniert werden. Als Initiierung sollte laut pädiatrischer SHARE-Leitlinie (europäische Initiative „Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe“) eine intravenöse 3-tägige Methylprednisolonpulstherapie erwogen werden, alternativ könne eine Hochdosis-Therapie mit oralem Prednisolon erfolgen, wie dies in den Erwachsenen-Leitlinien (AWMF und EULAR) favorisiert wird (de Graeff et al. 2019; Hellmich et al. 2020; Schirmer et al. 2020). Anschließend sollte ein individuelles Ausschleichschema festgelegt und ggf. im Verlauf angepasst werden. Während die pädiatrischen SHARE-Leitlinien eine etwas zügigere Reduktion auf eine Zieldosis unterhalb der Cushing-Schwelle innerhalb eines halben Jahres empfehlen, ist in den Erwachsenen-Leitlinien von 1 Jahr die Rede (Schirmer et al. 2020; Hellmich et al. 2020; de Graeff et al. 2019).
Methotrexat (MTX), Azathioprin (AZA), Myophenolat-Mofetil (MMF), Leflunomid (LEF) und Cyclophosphamid (CYC) werden alle mit unterschiedlichen Erfolgen in der Remissionserhaltung bei der TA eingesetzt. Es gibt keine vergleichenden randomisierten kontrollierten Studien. MTX, MMF und AZA sind die von der EULAR und in den SHARE-Leitlinien empfohlenen Erhaltungstherapeutika. In den EULAR-Empfehlungen wird noch Leflunomid erwähnt, dies findet jedoch im Kindesalter weniger Verwendung. Cyclophosphamid sollte aufgrund eines deutlich schlechteren Nebenwirkungsprofils vermieden werden, kann jedoch in Einzelfällen begleitend intravenös zur Remissionsinduktion eingesetzt werden (de Graeff et al. 2019). Insgesamt besteht klarer Konsens in allen drei Leitlinien, dass begleitend zur Glucocorticoidtherapie ein DMARD eingesetzt werden soll. MTX, MMF und AZA sind im Kindesalter die präferierten Optionen.
In der größten aktuellen Fallserie von 70 pädiatrischen TA-Patienten aus Brasilien erhielten 86 % eine Kombinationstherapie. Der größte Anteil erhielt neben GCs MTX (n = 52) und CYC (n = 36), wenige erhielten AZA (n = 7) und MMF (n = 3) oder Infliximab (n = 4). Am Ende der Studie waren 55 % der Patienten in Remission, 28 % wurden als aktiv eingestuft (Clemente et al. 2016).
In einer weiteren Fallserie von 40 pädiatrischen TA-Patienten aus Indien wurde der überwiegende Teil mit einer Kombination aus GCs und MMF (n = 19), AZA (n = 10) oder MTX (n = 5) behandelt. Während einer Beobachtungsphase von 21,5 Monaten erreichten 88 % der Patienten eine Remission, wobei 50 % in der Folge ein erneutes Rezidiv erlitten (Goel et al. 2014).
In einer kanadischen Studie erhielten 4/27 Kindern nur Glucocorticoide und 18/27 eine Kombinationstherapie aus GCs und MTX (n = 10), CYC (n = 5), MTX plus TNF-α-Blocker (n = 3). Während der Beobachtungszeit von 2 Jahren hatten 48 % mindestens einen erneuten Erkrankungsschub, 2 Kinder starben. Die berechnete schubfreie 2-Jahres-Rate betrug 80 % mit Biologika im Vergleich zu 43 % ohne Biologika (Aeschlimann et al. 2017).
Insgesamt zeigen diese Fallsammlungen deutlich, dass die Anzahl der Rezidive auch unter einer Kombinationstherapie mit GCs und cDMARDs noch signifikant ist. Barra et al. berichteten in einer Metaanalyse von einer Rezidivrate von 54 % unter GCs und cDMARDs und 31 % unter GCs und Biologika (Barra et al. 2018).
Die derzeit empfohlene immunsuppressive Therapie besteht aus Glucocorticoiden plus cDMARDs (MTX, AZA oder MMF) sowie – falls nötig – den bDMARDs Tocilizumab, Infliximab, Adalimumab oder Etanercept.
Inzwischen werden regelmäßig Biologika eingesetzt, v. a. kommen TNF-α-Blocker (Infliximab, Adalimumab und Etanercept), Tocilizumab oder Rituximab zum Einsatz. Abatacept, Ustekinumab und Secukinumab sind in Diskussion, ebenso die JAK/STAT-Inhibitoren.
Wegen mangelnder Datenlage werden in der Folge überwiegend Studien an Erwachsenen zitiert; sofern Kinder eingeschlossen wurden, wird dies explizit erwähnt.
Eine Fallserie und Literaturreview beschreibt die TNF-α-Blockade bei 84 Patienten mit therapierefraktärer TA, darunter 4 Kinder. Infliximab wurde in 81 % verwendet, Etanercept in 19 %. 37 % der Patienten erreichten eine vollständige Remission, 54 % eine teilweise Remission und 10 % sprachen nicht an (Comarmond et al. 2012).
Ein Review fasste 13 Studien mit insgesamt 96 TA-Patienten (darunter dieselben 4 Kinder wie oben) zusammen, die TNF-α-Blocker (77 Infliximab, 17 Etanercept, 5 Adalimumab) erhielten. 61 % der Patienten verbesserten sich klinisch. In 39 % konnte die GC-Dosis reduziert und in 40 % konnten GCs beendet werden. Bei 3 Patienten zeigte sich eine Verbesserung der vaskulären Läsionen. Die Zeitdauer bis zum klinischen Ansprechen lag im Mittel bei 3 Monaten. In 29 % kam es zu einem Rückfall während oder nach Beendigung der TNF-α-Antagonisten (Ferfar et al. 2016).
Für Tocilizumab existiert eine randomisierte plazebokontrollierte Studie, in der Tocilizumab und GCs gegen Monotherapie mit GCs verglichen wurde. In der Intention-to-treat Analyse wurde der primäre Endpunkt verfehlt, die Zeit bis zu einem Rückfall war nicht signifikant unterschiedlich. In der Per-Protokoll-Analyse wurde jedoch eine signifikante Überlegenheit der Tocilizumab-Gruppe gesehen. Auch konnte in der Tocilizumab-Gruppe eine GC-Reduktion schneller erreicht werden. Ein entscheidender Nachteil dieser Studie ist das Monitoring des initialen Therapieansprechens nur anhand von klinischen Kriterien und ohne jegliche Bildgebung (Nakaoka et al. 2018).
Daneben existieren viele vielversprechende Fallserien über den Einsatz von Tocilizumab bei TA-Patienten. Neun Artikel beschrieben 24 mit Tocilizumab behandelte TA-Patienten. Bei 88 % zeigte sich eine klinische Verbesserung. In 58 % konnten die GCs reduziert und in 21 % beendet werden. Die Zeitdauer bis zum klinischen Ansprechen lag im Mittel bei 1 Monat. In 79 % zeigte sich eine Verbesserung der Gefäßläsionen. In 17 % wurden Rückfälle beobachtet, es gab keine Todesfälle (Ferfar et al. 2016).
In einem kleinen Review zum Einsatz Rituximab wurden 5 Studien mit 9 Patienten besprochen, wovon 8 von 9 (89 %) gut auf Rituximab ansprachen. Im Gegensatz dazu beschrieben die Autoren bei 7 eigenen Patienten nur ein Therapieansprechen bei 43 % (3 Patienten) (Pazzola et al. 2018).
Für den Einsatz von Abatacept gibt es eine randomisierte plazebokontrollierte Studie. Hier erhielten 34 Patienten bei Einschluss Abatacept und Prednisolon und wurden nach 12 Wochen randomisiert zu Abatacept oder Placebo. Dabei konnte keine Reduktion der Rückfallrate durch das Abatacept gezeigt werden (Langford et al. 2017).
Für Ustekinumab, einen monoklonalen Antikörper, der die p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 bindet, gibt es noch wenige Daten. Eine der wenigen kleinen vielversprechenden Fallserien zeigte eine Stabilisierung der Erkrankung unter Ustekinumab bei 3 Patienten (Terao et al. 2016).
Ebenso könnten Secukinumab, ein monoklonaler IL-17A-Antikörper oder Brodalumab, ein IL-17-Rezeptor-Antagonist, aufgrund ihre Angriffsmechanismus mögliche neue Therapeutika sein.
Neuere Therapieoptionen umfassen die Januskinase-Inhibitoren. Der JAK-STAT-Signalweg ist entscheidend in der Transkription von proinflammatorischen Zytokinen, z. B. IL-6 und IL-17, die bei der TA eine entscheidende Rolle spielen. In-vitro-Experimente und der Einsatz bei einzelnen Patienten zeigte, dass die JAK-Kinase-Inhibitoren Ruxolitinib und Baricitinib erste vielversprechende Erfolge bei TA aufweisen (Régnier et al. 2020).
Der Notch-Signalweg, der in der Th-17 Zell-Differenzierung eine Rolle spielt, könnte möglicherweise in Zukunft ein potenzieller Angriffspunkt für neue Therapien sein (Piggott et al. 2011).
Empfehlungen zum Therapiemanagement
In Anlehnung an die Empfehlungen der SHARE-Initiative (de Graeff et al. 2019) und unter Berücksichtigung der Leitlinien der EULAR sowie der AMWF zum Therapiemanagement bei Erwachsenen (Hellmich et al. 2020; Schirmer et al. 2020) ergeben sich folgende Handlungsempfehlungen:
Zur Therapieinduktion sollte eine Hochdosis-Glucocorticoid-Therapie mit Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin oder in Ausnahmefällen mit Cyclophosphamid kombiniert werden.
Eine Erhaltungstherapie sollte mit GC plus MTX, AZA oder MMF erfolgen.
Es sollte eine langsame Reduktion der Glucocorticoid-Dosis begonnen werden, sobald eine ausreichende Kontrolle der Entzündungsaktivität erreicht ist, mit dem Ziel, die GC innerhalb von 6–12 Monaten unterhalb die Cushing-Schwelle zu senken. Jedes Ausschleichschema sollte unter regelmäßigem Monitoring erfolgen und individuell angepasst werden.
Der Einsatz einer TNF-α-Blockade oder einer Anti-IL-6-Therapie (Tocilizumab) wird in den Leitlinien bei mangelndem Ansprechen oder einem Rezidiv empfohlen. Rituximab wird nur in den pädiatrischen Leitlinien als Alternative empfohlen. Die Datenlage ist schlechter für Rituximab als für TNF-α-Blocker oder Tocilizumab. In den Leitlinien wird keine klare Empfehlung für einen TNF-α-Blocker ausgesprochen, die meisten Daten existieren für Infliximab.
Bei relevanter Krankheitsaktivität im Kindesalter sollte aufgrund der hohen Rezidivrate unter GC- und cDMARD-Therapie und der oft gravierenden Folgen der TA frühzeitig eine Kombinationstherapie mit Biologika erwogen werden (Autorenmeinung).
Ein vollständiges Ausschleichen der Glucocorticoide sollte frühestens nach 1 Jahr in anhaltender Remission angestrebt werden, ein Ausschleichen der DMARDs frühestens nach 1 Jahr in GC-freier Remission.
Die Takayasu-Arteriitis geht einher mit einem erhöhten Risiko für Hyperkoagulabilität und Atherosklerose. Aufgrund mangelnder Evidenz werden Thrombozytenaggregationshemmer (TAH) jedoch nicht routinemäßig empfohlen, sondern die Indikationsstellung sollte auf individueller Basis unter Berücksichtigung eventueller weiterer Risikofaktoren erfolgen. Bei Kindern wurde in einer Fallserie gezeigt, dass durch eine TAH-Therapie Folgeereignisse auf die Hälfte reduziert werden können; dies unterstreicht die Rolle der TAH in der Sekundärprävention (Fan et al. 2019a).
Der häufigste Grund für eine interventionelle oder chirurgische Therapie zur Revaskularisierung im Kindesalter ist eine schwere Nierenarterienstenose. Weiterhin sollte eine Intervention erwogen werden, wenn irreversible Stenosen zu hämodynamischen Problemen (schwere Koarktation der Aorta oder Aorteninsuffizienz) oder beeinträchtigenden Symptomen wie z. B. Claudicatio, TIA oder Angina pectoris führen oder um Komplikationen vorzubeugen (Myokardischämie oder Schlaganfall bzw. Aneurysmaruptur oder -dissektion).
Das Behandlungsspektrum umfasst dabei offene Verfahren wie Bypass-Operationen, Eingriffe an der Aorta, Autotransplantation der Niere und interventionelle Verfahren wie die perkutane transluminale Angioplastie (PTA, Ballondilatation) oder Stenting.
Bei 17–60 % der Eingriffe treten Rezidivstenosen auf, bei Stentverfahren häufiger als bei der PTA (Águeda et al. 2019). Um diese Rate möglichst gering zu halten, ist es von entscheidender Bedeutung, dass Eingriffe in einem möglichst stabilen Stadium der Grunderkrankung durchgeführt werden, da ansonsten sowohl Mortalität als auch Komplikations- und Rezidivrate signifikant erhöht sind (Saadoun et al. 2012; Dai et al. 2020). Außerdem sollte eine perioperative immunsuppressive Therapie durchgeführt werden.
Cave: Ein Revaskularisierungseingriff im akut entzündlichen Stadium ist mit einer deutlich höheren Komplikationsrate vergesellschaftet.
Prognose
Noch immer ist und bleibt die Takayasu-Arteriitis eine schwerwiegende Erkrankung, die aufgrund der signifikanten Morbidität mit einer Einschränkung der Lebensqualität einhergehen kann und die auch im Kindesalter eine erhöhte Mortalität aufweist, möglicherweise sogar höher als bei Erwachsenen.
In den vor 2000 publizierten pädiatrischen Fallserien wurden Mortalitätsraten zwischen 23 % und 35 % angegeben, während diese Rate im letzten Jahrzehnt auf <12 % sank (Sahin et al. 2019).
Insbesondere im ersten Jahr nach Diagnosestellung ist das Risiko des Versterbens im Kindesalter erhöht, ebenso ist die Schubrate in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung höher im Kindes- als im Erwachsenenalter (Fan et al. 2019a).
Die Prognose ist abhängig von dem Ausmaß der Arterienbeteiligung und dem Organschaden bei Präsentation, vom Alter bei Erkrankungsbeginn (Kinder <5 Jahre haben eine schlechtere Prognose) und dem Schweregrad des Hypertonus (Eleftheriou und Brogan 2016; Eleftheriou et al. 2015). Ein erhöhtes CRP ist wiederholt als ein Risikofaktor für einen Schub beschrieben worden (Fan et al. 2019a; Goel et al. 2019).
Zusammenfassend sind insbesondere Kinder, die sich sehr jung und beispielsweise mit einem Schlaganfall, einer Herzinsuffizienz oder einem Koronararterienbefall präsentieren, gefährdet und bedürfen einer aggressiven Therapie.
Wir bedanken uns bei Prof. Dr. med. Wolfgang Schmidt, Immanuel Krankenhaus Berlin, für die kritische Durchsicht des Manuskripts.
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